Введение к работе
Актуальность проблемы
Нефроіенкьге днелипопротеидемии (ДЛИ}, представлеш/ые наиболее ярко apt! нефрс-тичесуоч синдроме (НС) и у больных с хронической почечной гедоста точностью (ХПН), издавна кншмангг внимание исследователей и их изучение составляет отдельное направление в нефрологии, 13 приоритетных работах отечественных авторов было показано, что нарушения липидного обмена у больных хроническим гломерулонефриточ (ХГН) выявляются не только при НС и при ХИН, но птже определяются при изолированном мочевом синдроме (ИМС) а при вторичной артериальной гииергеизии (ВГ) [Алексеев Г.И.. Стороженко А.А., 1974; Бугрий Т.В., 1982; Неверов Н.И. и др., I9S9.; Митрофанова О.В.. Куликов* А.И., 1996; Пі-іркг Л.Л и др., 1981]. Тем не менее, до сих пор отсутствуют комплексные исследования, в которых был бы дан анализ факторам, определяющим уровень показателей липидного обмена при различных клинических вариантах течения ХГН. Данное направление научных исследований представляется весьма актуальным, в связи с тем, что в последние годы гаперлипопротеидемию (ГЛП) стали рассматривать в качестве одного из неиммункых механизмов прогрессирования гломерулонефрити iTviahr 5., 1990; Meyer T.W. е! al., 1996; Wee P.M.. Quaker A., 1992; Wheeler D.C. І9у5]. К настоящему моменту а литераторе накопился достаточно обширный экспериментальный материал об ускорении формирования гломерудосклероза (ГСК) под влиянием ГЛП у крыс с НС. вызванным введением аминогдикознда пурпмицина или адриамишша poles J.A. et al., 1993; Van Gooz H. et зі,, 1992]. Однако менее изученным является вопрос об участии нефрогенной ДЛП в прогрессировакшг гяомерудонефритд у человек;-*. В последние годы получены данные о наличии отложеьтш апопротеина-В, апо-A-I и апо-С-Ш в мезангауме хлубочка и в клетках эпителия проксимальных канальцев у больных ХГН с НС [Неверор Н.И. и др., 1991, 199Л; Safe К. el al., 5988: Wanmable Y. et al., 1989]. Вместе с тем, если принять точку зрения об универсальном значении ДЛП при гломерулонефрите, то, очевидно, ее роль в развитии склеротических изменений в почечной паренхиме следует рассматривать не только при НС, но и при других клинических вариантах течения заболевания, а также при разных морфологических формах нефрита. В данном ракурсе вопрос о роли нарушений липидного обмена при ХГН никогда не рассматривался. 8 практическом отношении представляется чрезвычайно важным оценить прогностическую значимость отдельных показателей липидного обмена для оценки выраженности морфологических
4 признаков, характеризующих развитие необратимых, склеротических изменений в почечной паренхиме, и, следовательно, определяющих скорость формирования необратимой ХПН у больных гломерулонефритом. Очевидно, что результаты данного направления научных исследований могут быть использованы в целях проведения патогенетически обоснованной гиполипидемической терапии у больных ХГН, направленной на замедление прогрессирования заболевания и формирования необратимой ХПН.
Успехи клинической нефрологии за последние 25 лет закономерно связываются с широким применением гемодиализа (ГД) для лечения ХПН. Значительное увеличение продолжительности жизіш ранее обреченных больных с уремией выдвинуло на первый план проблему изучения и коррекции метаболических расстройств, выраженность которых в конечном итоге определяет прогноз заболевания в целом. Практически все исследователи считают, что уремическая ДЛП способствует ускоренному развитию атеросклероза [Attman P.O., 1993; Lazarus J.M. et al., 1996; Lindner A. et al., 1974], который лежит в основе возникновения летальных сердечно-сосудистых осложнений у больных на ГД [Lazarus J.M. et al., 1996; Man N.K. et al., 1995]. Однако конкретные механизмы, посредством которых ДЛП учасгвует в процессах ускоренного атерогеяеза у больных на ГД, остаются до конца неизученными. Наиболее ранние представления о преимущественной роли уремической гипертршлицеридсмии (ГТГ) в формировании атеросклероза [Bagdade J.D., 1970; Chan М.К. et al., 1981] в настоящее время пересматриваются [Horkko S. el al., 1994; Kaysen G.A., 1994; Yang W.S. et al., 1995]. ГТГ и повышенная концентрация ЛОНП, свойственные больным с ХПН в начале лечения гемодиализом., через несколько лет терапии приходят к норме или даже снижаются [Avram М.М. et al., 1992; Paragh G. et al., 1993], тогда как клишгческие проявления атеросклероза продолжают прогрессировать [Man N.K. et al., 1995; Tsakiris D. et al., 1996]. Некоторые исследователи находят объяснение этому факту в том, что при ХПН нарушается нормальная структура нтокопдотных липопротеидов, что делает их более атерогенными и приводит к формированию атеросклероза у больных с нормо- и пшолгаюпротеидемией [Cheung А.К. et al., 1993; Horkko S. et al., 1994; O'Neal D. et al., 1996]. В связи с этим, изучение патофизиологических особенностей уремической ДЛП является актуальной клинической задачек, так как позволяет подойти к обоснованной терапии нарушении липидного обмена не только у больных с повышенной концентрацией лішидов и шшопротеццов, но и при нормо- и гатолипопротеидемии [Wanner С. et al., 1991].
5 Таким образом, изучение патофизиологических механизмов формирования ДЛП у больных гломерулонефритом с достаточной функцией почек и при ХПН, позволяег решить две, принципиально значимых в клиническом отношении, проблемы. Во-первых, оценить удельный вес метаболического липидного фактора в общей схеме неиммунных механизмов прогрессировашю гломерулонефрита и, во-вторых, выяснить закономерности участия уремической ДЛП в процессах атерогенеза у больных на Г Д. Решение этих двух вопросов открывает перспективы иг..' патогенетически обоснованно!! терагпш нефрогенных нарушений лшгадного обмена.
Цель исследо&аіїня
Цель настоящей работы заключалась в изучении клинических факторов, определяющих патофизиологические особенности нефрогенных дислипопротеидемий, а также в уточнении роли нарушений лштидного обмена в прогрессировании гломерулонефрита и в атерогенезе у больных с ХПН, получающих лечение гемодиализом.
Задачи исследования
Для достижения поставленной цели решались следующие конкретные задачи:
1) оценка клинических и биохимических факторов, определяющих
уровень показателен липидного обмена у больных ХГН с
достаточной функцией почек и при ХПН;
2) изучение профиля флотации плазменных лилопротеидов с
помощью аналитического уяьтрацетрифугнрования у больших ХГН
с достаточной функцией почек и при ХПН;
-
поиск взаимоотношении между морфологическими признаками склероза и сосудистых изменений в почечной ткани и показателями липидного обмена у больных ХГН;
-
оценка урояня пероксидапии ano-S содержащих лилопротеидов у больных, с ХПН, получающих лечение гемодиализом;
-
изучение холестерин-акцепторной способности лилопротеидов высокой плотности у больных с ХПН на гемодиализе;
-
оценка частоты отдельных клинических проявлений атеросклероза у больных на гемодиализе;
-
оценка эффективности некоторых методов коррекции .дислипопротеидемий у больных с ХПН на гемодиализе.
Научная новизна
В результате комплексного анализа нефрогенных даслинопротеидемий, впервые были установлены наиболее значимые
клинические и биохимические факторы, определяющие выраженность нарушений липидного обмена у больных с различивши клиническими вариантами течения ХГН, а также при ХПН.
С помощью метода аналитического ультрацентрифугирования плазмы крови впервые было показано, что дефект в системе периферической утилизации низкоплотных липопротеидов выявляется не только при НС и ХПН, но определяется и у больных ХГНсИМСисоВГ.
В результате детального анализа взаимосвязей между морфологическими признаками, характеризующими развитие склеротических и сосудистых изменений в почечной паренхиме, и показателями липидного обмена впервые дана клиническая оценка роли нефрогеннои дислипопротеидемии в прогрессировании гломеруяонефрита у человека.
У пациентов с ХПН, получающих лечение гемодиализом впервые была доказана роль пероксидации апо-В содержащих липопротеидов в возникновении аутоантигенности частиц этого класса, а также впервые установлено нарушение холестерин-акцепторной способности липопротеидов высокой плотности. Обнаруженные особенности уремической дислшіопротеидемии, позволили уточнить ее роль в атерогеиезе у больных на гемодиализе, особенно в случаях с нормо- и гиполипопротеидемией.
Практическая значимость работы
Результаты исследований, показавших наличие тесных
взаимосвязей между морфологическими признаками,
характеризующими развитие склеротических и сосудистых изменений в почечной паренхиме, и показателями липидного обмена, позволили создать концепцию об участии нефрогеннои ДЛП в прогрессировании ХГН при всех его клинических вариантах течения.
На основе современных методов статистического анализа выбран относительно узкий, в практическом отношении, спектр показателей липидного обмена у больных с различными клиническими вариантами течешія ХГН, позволяющий прогнозировать развитие склеротических и сосудистых изменений в почечной паренхиме при гломерулонефрите.
С учетом полученных данных о роли перекисной модификации апо-В содержащих липопротеидов в возникновении ауто-актшенности частиц этого класса и данных об изменении функциональных свойств липопротеидов высокой плотности по акцепции и встраиваниго дополнительных количеств холестерина в частицу, раскрываются механизмы атерогенеза у больных с ХПН на гемодиализе, имеющих нормо- и гиполиполротеидемию. С учетом
7 указанных теохэетических результатов работы, а также оценки эффективности некоторых методов коррекции уремической дислітопротеидемии, даются рекомендации по оптимальному выбору терапии нарушений липидного обмена у больных с ХПН на гемодиализе.
Положения, выносимые на защиту
У всех больных ХГН, даже при самых благоприятных клинических (метаболических) вариантах его течения формируется дефект в системе периферической утилизации липопротеидов очень низкой плотности.
Нефрогенная ДЛП, способствуя развитию склеротических и сосудистых изменений в почечной ткани, участвует тем самым в процессах прогрессирования ХГН и формировании необратимой ХПН.
Высокий уровень пероксидации апо-В содержащих липопротеидов у больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, может служить причиной модификации липопротеидов, а, следовательно, их аут оантигенности.
У больных с ХПН, получающих лечение гемодиализом, отмечается не только снижение общего числа частий ЛВП, но наблюдается и изменение их функциональных свойств по акцепции и встраиванию дополнительных количеств холестерина в частицу.
Реализация результатов исследования
Результаты диссертационной работы внедрены в практику обследования больных в НИИ нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербургском городском нефрологическом центре, в отделении гемодиализа городской больницы № 26.
По материалам диссертации опубликовано 28 печатных работ.
Апробация работы
Материалы диссертационной работы докладывались на IV конференции нефрологов Северо-Запада России с участием ведущтгх специалистов из западно-европейских стран (Иматра, Финляндия, 1995 г.), рабочем совещании главных нефрологов и заведующих отделениями хронического гемодиализа России (Санкт-Петербург, 1995 г.), V конференции нефрологов Северо-Запада России (Санкт-Петербург, 1997).
Структура и объем диссертации _ _
