Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Березикова Екатерина Николаевна

Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения
<
Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Березикова Екатерина Николаевна. Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.01.05 / Березикова Екатерина Николаевна;[Место защиты: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, http://www.cardio-tomsk.ru/obrazovatelnaja-dejatelnost/dissertatsionnyj-sovet.html].- Томск, 2014.- 316 с.

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы 18

1.1. Современное состояние проблемы хронической сердечной недостаточности 18

1.2. Ведущая роль апоптоза в патогенезе ХСН 21

1.3. Роль натрийуретических гормонов в патогенезе ХСН 41

1.4. Вклад генетических факторов в развитие ХСН 45

ГЛАВА 2. Характеристика больных и методы исследования 60

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 60

2.2. Дизайн проспективного наблюдения больных ХСН, включенных в исследование 63

2.3. Функциональные и лабораторные методы исследования 67

2.4. Исследование полиморфизмов генов 68

2.5. Иммуноферментный анализ 74

2.6. Статистический анализ 77

ГЛАВА 3. Прогностическая значимость цитокинов фно , ил-1, ил-6, ил-1pa, ростовых факторов vegf, pdgf-ab и fgf basic в стратификации риска осложнений хсн у больных с ишемической дисфункцией сердца 80

3.1. Клиническое, функциональное и инструментальное обследование больных хронической сердечной недостаточностью 81

3.2. Возможности анализа про- и противовоспалительных цитокинов в стратификации риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца 94

3.3. Прогностическая значимость фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF-AB) и основного фактора роста фибробластов (FGF basic) в развитии ХСН II-IV ФК по NYHA 107

ГЛАВА 4. Оценка ранних маркеров сердечной недостаточности и апоптоза: растворимого fаs-лиганда, эндотелина-1, nt-probnp и гомоцистеина в улучшении стратификации риска пациентов с ХСН 119

4.1. Практическая значимость уровня растворимого Fas-лиганда в крови в ремоделировании миокарда ЛЖ, тяжести течения и исходах ХСН на этапах длительного (12 месяцев) проспективного наблюдения 123

4.2. Патогенетическая значимость и прогностическая роль нового модифицируемого метаболического фактора риска - гипергомоцистеинемии в развитии коронарной и сердечной недостаточности 130

4.3. Роль эндотелина-1, как предиктора высокого риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с манифестной ХСН 136

4.4. Оценка прогностической значимости мозгового BNP в развитии ишемического и постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ, ассоциированного с ХСН 141

ГЛАВА 5. Механизмы влияния полиморфизмов генов bnp, фно-, ил-1, ил-6, mthfr, эндотелина-1 и vegf на инициацию и течение хсн у больных с ишемической или постинфарктной дисфункцией миокарда 157

5.1. Клинико-демографическая характеристика больных ХСН 160

5.2. Полиморфизм гена BNP в оценке риска развития и тяжести течения ХСН 165

5.3. Полиморфизмы генов цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-1Ра) у больных хронической сердечной недостаточностью 167

5.4. Полиморфизм гена MTHFR как предиктор развития и тяжести течения хронической сердечной недостаточности 172

5.5. Полиморфизм гена VEGF как фактор риска развития и тяжести течения ХСН 175

5.6. Влияние полиморфизма гена эндотелина-1 на уровень экспрессии белка 178

5.7. Результаты исследования взаимосвязи полиморфизмов генов BNP, VEGF, ИЛ-6 и MTHFR с показателями структурно-функционального состояния ЛЖ 179

ГЛАВА 6. Клинико-генетические аспекты влияния полиморфизма гена апоптического днк–зависимого протеина р53 и гена каспазы–8 на ишемическое ремоделирование лж, апоптоз миокарда и тяжесть хсн у больных ибс 185

6.1. Полиморфизм гена Arg72Pro экзон 4 белка p53 как маркер риска развития и тяжести течения ХСН у больных ИБС 187

6.2. Полиморфизмы гена каспазы-8 (-652(6N)I/D и D302H как предикторы риска развития и тяжести течения ХСН у больных ИБС 190

Глава 7. Полиморфизмы генов митохондриальной антиоксидантной системы: глутатионпероксидазы (pro198leu), супероксиддисмутазы (val16ala), глутатион-s-трансферазы (a313g) и хинон

Оксиредуктазы (с609т), как предикторов развития ишемической дисфункции миокарда, апоптоза и сердечной недостаточности 197

Глава 8. Прогностическое значение полиморфизма гена матриксной металлопротеиназы-3 (ммп-3), гена тромбоцитарного гликопротеина-1ва (gp-1ba) и рецептора эндотелина-1 типа а у пациентов с ишемической дисфункцией лж на фоне сердечной недостаточности 211

8.1. Оценка роли полиморфизма гена матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) в механизме развития и тяжести течения ХСН 213

8.2. Полиморфизм гена тромбоцитарного гликопротеина-1ВА (GP1BA) у больных ИБС, отягощенной хронической сердечной недостаточностью 217

8.3. Оценка роли гена рецептора эндотелина-1 типа А в патогенезе ХСН 219

Обсуждение 226

Выводы 256

Практические рекомендации 260

Список сокращений 262

Список литературы 265

Введение к работе

Актуальность проблемы. Активные меры, предпринимаемые по устранению или уменьшению влияния факторов риска, способствовали снижению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). Однако у всё большего числа выживших больных ИБС в более позднем периоде развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Несмотря на достижения в диагностике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, синдром ХСН встречается все чаще [Беленков Ю.Н., 2004; Березин А.Е., 2004; Фомин И.В., 2007; Фомин И.В., 2010; Александрова Е.Б., 2013; Rolande D.M. et al., 2012; Liu L. et al., 2014]. Эти данные делают актуальными исследования, направленные на раскрытие патогенетических звеньев формирования и прогрессирования ХСН, для разработки новых подходов своевременной персонализированной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний посредством раннего и достоверного определения возможных рисков патологических изменений миокарда.

Ведущая роль нейрогуморальных систем – симпато-адреналовой (и
ренин-ангиотензин-альдостероновой в механизме развития ХСН на
сегодняшний день не вызывает сомнений. Ремоделирование миокарда с
потерей кардиомиоцитов, развитием интерстициального фиброза,

сопровождающие гипертрофию миокарда и ИБС, приводят, в конечном счёте, к диастолической и систолической дисфункции миокарда левого желудочка [Мареев В.Ю., 1998; Визир В.А. и соавт., 2000, Беленков Ю.Н. и соавт., 2006]. Однако исследования показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать.

С современных позиций понимания патогенеза ХСН предложена
концепция участия системного воспаления и иммунной активации в
инициации и прогрессировании СН, определяющего неблагоприятный
прогноз и высокий кардиоваскулярный риск [Визир В.А. и соавт., 2000;
Тепляков А.Т. и соавт., 2008; Doehner W. et al., 2007; Venkataraman K. . et al.,
2013]. Согласно данному представлению, по мере развития и

прогрессирования ХСН повышается синтез провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли- (ФНО-), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и др., которые, в свою очередь, определяют развитие ремоделирования миокарда ЛЖ [Насонов Е.Л. соавт.,1999; Визир В.А. и соавт., 2000; Downie P.F. et al., 2001; Wrigley B.J. et al., 2011; Del Ry S. et al., 2013].

Предполагают, что провоспалительные цитокины играют важную роль в прогрессировании ХСН, главным образом влияя на дисфункцию ЛЖ, интенсивность процессов ремоделирования миокарда и сосудов посредством регулирования уровня апоптоза кардиомиоцитов, который в свою очередь рассматривается как фундаментальный механизм, определяющий развитие сократительной и, возможно, диастолической дисфункции миокарда

[Терещенко С.Н. и соавт., 2000; Калюжин В.В. и соавт., 2007; Бершова Т.В. и соавт., 2009; Chatterjee S. et al., 2002; Lee Y. et al., 2009; Mughal W. et al., 2012; Takemura G. et al., 2013]. Понимание механизма развития, клинического и прогностической значимости апоптоза кардиомиоцитов определило внимание и повышенный интерес исследователей к данной проблеме на современном этапе, и позволило наметить новое направление по изучению возможностей терапевтического вмешательства в программу жизнедеятельности клетки больных с ХСН [Терещенко С.Н. и соавт., 2000; Garg S. et al., 2005; Aharinejad S. et al., 2008; Yang B. et al., 2013].

Современная концепция патогенеза ХСН аккумулирует в себе все перечисленные выше теории на основе их взаимодополнения, так как не приходится рассчитывать на то, что с помощью одной, казалось бы, вполне логичной концепции патогенеза можно объяснить все нарушения у больного с сердечной недостаточностью и тем более решить все проблемы терапии, оказывая влияние на единственный механизм развития и прогрессирования недостаточности кровообращения [Мареев В.Ю., 2001; Force T.L., 2007].

Известно, что сердечно-сосудистые заболевания являются

многофакторными патологическими состояниями, в основе которых лежит сложный патогенез, определяющий формирование фенотипа, основанного на взаимодействии генетических факторов с модифицируемыми факторами внешней среды. Понимание роли генетических факторов в развитии и прогрессировании ХСН позволяет по новому взглянуть на вопросы этиологии и патогенеза данного заболевания. Наконец, генетические исследования, доступные в настоящее время для кардиологической практики, позволяют объективно оценить перспективы и эффективность лечения, тем самым открывая новые возможности фармакогенетики и фармакогеномики, способных обеспечить улучшение качества жизни и выживаемость больных ХСН [Моисеев В.С., 2000; Баранов В.С. и соавт., 2000; Ly H. et al., 2007; Zheng H. et al., 2007; Zeller T. et al., 2012].

Исходя из понимания патогенеза ХСН на сегодняшний день и
механизмов, которые лежат в основе ее инициации, можно выделить группы
так называемых генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или
косвенно вовлечены в развитие данной патологии. Анализ ассоциации гена с
заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска
имеют важное значение для разработки дифференцированного подхода к
профилактике и лечению данной патологии и ее осложнений в зависимости
от наследственной предрасположенности конкретного пациента. Разработка
стратегии ранней доклинической диагностики на сегодняшний момент
является одним из наиболее актуальных прогрессивных подходов,

определяющим перспективы и возможности прогнозирования и проведения
превентивной терапии патологии с использованием генетических

предикторов [Моисеев В.С., 2000; Терещенко С.Н. и соавт.. 2000; Pilbrow A.P. et al., 2007; Hai-Feng T. et al., 2013; Ye H. et al., 2013].

Однако, молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе
ремоделирования ишемизированного миокарда и развития ХСН, до конца не
ясны, что затрудняет внедрение персонализированных технологий лечения
больных с данной патологией, основанных на воздействии на молекулярные
мишени развития заболевания у конкретного пациента. Кроме того, на
сегодняшний день имеет место ограниченность идентификации

молекулярных маркеров предрасположенности к развитию ХСН, что
затрудняет определение факторов риска прогрессирования патологии и
предотвращение развития неблагоприятных кардиологических событий
путем ранней донозологической диагностики, создающих основу

предиктивной медицины.

Вместе с тем, имеющиеся данные клинико-генетических исследований
о полиморфизмах кандидатных генов, ответственных за развитие такой
мультифакториальной патологии как ИБС, ишемической дисфункции
миокарда, ишемического ремоделирования сердца и развитие коронарной и
сердечной недостаточности, противоречивы. Не изучена прогностическая
ценность установленных полиморфных маркеров генов структурных белков,
а также роль апоптоза у больных ХСН, развившейся на фоне ишемического
и/или постинфарктного ремоделирования миокарда. Эти сложные в

теоретическом и практическом отношении вопросы отражают

перспективность и актуальность исследований в данном направлении.

Решение указанной проблемы возможно при условии интеграции
кардиологических и молекулярно-генетических подходов, благодаря

выбору патогенетически обоснованных молекулярных мишеней развития
ХСН, что в свою очередь опирается на оценку полиморфизма комплекса
генов апоптоза, нейрогуморальной, цитокиновой и антиоксидантной систем,
изучение молекулярно-генетических механизмов ишемического

ремоделирования миокарда, разработку инновационных научно-

обоснованных подходов к ранней диагностике, профилактике и терапии ХСН у больных ИБС, отягощенной ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда.

Следовательно, актуальность рассматриваемой проблемы обусловлена необходимостью дальнейшего изучения причин и тонких механизмов ишемической и/или постинфарктной дисфункции ЛЖ, ЛЖ-СН, а также важностью повышения качества диагностики и лечения больных с ХСН.

Цель исследования. Изучение клинико-генетических и

нейрогормональных механизмов развития ишемического и/или

постинфарктного ремоделирования, апоптоза миокарда и хронической сердечной недостаточности, обусловленных дисбалансом метаболизма цитокинов, ростовых факторов, дисфункции эндотелия, полиморфизмами генов белка р53, каспаз и металлопротеиназ для обоснования инновационной персонифицированной диагностики ИБС, направленной на повышение эффективности профилактики и лечения сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

  1. Изучить роль цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-1Ра) и ростовых факторов (VEGF, PDGF-AB и FGF basic) в стратификации риска, характера течения и тяжести ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда ЛЖ в процессе 12-месячного проспективного наблюдения в зависимости от гендерной принадлежности.

  2. Выявить молекулярно-биохимические механизмы ишемического и/или постинфарктного Fas-лиганд-опосредованного ремоделирования миокарда и апоптоза с особенностями развития ХСН в процессе 12-месячного проспективного наблюдения в зависимости от гендерной принадлежности.

  3. Изучить патогенетическую значимость гипергомоцистеинемии, эндотелиновой системы и мозгового натрийуретического пептида в генезе ремоделирования ЛЖ, развития сердечной недостаточности, а также в оценке характера течения и тяжести ХСН у больных ИБС на фоне базовой терапии.

  4. Оценить влияние генетических полиморфизмов цитокинов, мозгового натрийуретического пептида, гомоцистеина, эндотелина-1 и фактора роста эндотелия сосудов на уровень экспрессии соответствующих белков и на генез развития ишемической или постинфарктной дисфункции ЛЖ и ХСН.

  5. Установить ассоциации полиморфных вариантов генов, вовлеченных в регуляцию апоптоза, антиоксидантной системы, нейрогуморальных систем, эндотелиновой системы, обмена фолатов, ростовых факторов и тромбоцитарного гемостаза с риском развития и тяжестью течения ХСН ишемической этиологии для совершенствования критериев при формировании групп повышенного риска развития и тяжелого течения данной патологии.

  6. На основании анализа клинических особенностей течения коронарной и сердечной недостаточности выделить ключевые генетические детерминанты ишемического ремоделирования и апоптоза миокарда на основе генетических полиморфизмов генов белка p53 и каспазы-8, а также генов антиоксидантной системы, мозгового натрийуретического пептида, фактора роста эндотелия сосудов, интерлейкина-6, метилентетрагидрофолатредуктазы, матриксной металлопротеиназы 3, тромбоцитарного гликопротеина-1ВА и рецептора эндотелина-1 типа А.

  7. На основе новых полученных научных данных обосновать современную стратегию ранней диагностики с целью осуществления оптимальных вариантов лечебной тактики и эффективной вторичной профилактики постинфарктного и/или ишемического ремоделирования сердца и ХСН.

Научная новизна

На основе фундаментальных исследований клинико-генетических и
нейрогормональных механизмов развития ишемического и/или

постинфарктного ремоделирования и апоптоза миокарда ЛЖ,

конвенционных и неконвенционных факторов риска сердечной

недостаточности выработана стратегия ранней персонализированной
диагностики сердечно-сосудистой патологии и прогнозирования риска
развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с целью
определения эффективной тактики первичной и вторичной профилактики
ХСН в когорте больных ИБС. Проведен комплексный анализ роли
гипергомоцистеинемии, провоспалительных цитокинов, эндотелиновой
системы, мозгового натрийуретического пептида и ростовых факторов в
развитии апоптоз-индуцированного ишемического ремоделирования у

больных ХСН. Показана патогенетическая значимость и взаимосвязь указанных систем как в развитии заболевания, так и высоком риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Впервые установлено, что предикторами неблагоприятных сердечнососудистых событий у мужчин являются повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке крови, избыточная экспрессия NT-proBNP и многочисленных медиаторов воспаления, включая: ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-1Ра, VEGF, PDGF-AB и FGF basic, sFas-лиганда и эндотелина-1, у женщин – доминирование гипергомоцистеинемии, избыточная экспрессия NT-proBNP, ИЛ-1, VEGF и эндотелина-1.

Впервые показано, что плазменные уровни гомоцистеина и NT-proBNP являются наиболее информативными показателями прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН в сравнении с сывороточными уровнями цитокинов - ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-1Ра, ростовых факторов (VEGF, PDGF-AB и FGF basic), sFas-лиганда и эндотелина-1. По данным ROC-анализа убедительно продемонстрировано, что в отношении прогноза неблагоприятного течения ХСН указанные маркеры имеют явное преимущество перед «традиционным» показателем – ФВ ЛЖ.

Впервые представлена наиболее информативная модель прогноза вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у мужчин на основе комплексной оценки показателей сывороточных уровней гомоцистеина, PDGF-AB, триглицеридов и размера ЛП по данным ЭхоКГ , у женщин – на основе комплексной оценки показателей концентрации в крови гомоцистеина, ФНО-, креатинина и размера ЛП по данным ЭхоКГ.

Впервые в популяции Западной Сибири проведен комплексный
молекулярно-генетических анализ аллельного полиморфизма генов,

вовлеченных в регуляцию апоптоза, провоспалительных цитокинов, нейрогуморальных систем, антиоксидантной и эндотелиновой систем, обмена фолатов, ростовых факторов и тромбоцитарного гемостаза, в патогенезе ХСН ишемической этиологии, что позволило идентифицировать генетические маркеры, ассоциированные с высоким риском развития и тяжестью течения ХСН у больных ИБС, а также с развитием нарушений инотропной функции сердца, ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда.

Установлены ассоциативные взаимосвязи генетических

полиморфизмов BNP, ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, MTHFR, эндотелина-1 и VEGF с уровнем экспрессии соответствующих белков, играющих важную роль в патогенезе ХСН. Полученные результаты открывают новые перспективы для понимания генетических механизмов развития и прогрессирования сердечнососудистых заболеваний.

Установлено, что с высоким риском развития ХСН у этнических русских ассоциированы полиморфизмы Arg72Pro ех4 гена p53, -652(6N)I/D гена каспазы 8, Pro198Leu гена GPX1, Ala16Val гена MnSOD, T-381C гена BNP, G-634C гена VEGF, C-174G гена ИЛ-6, С677Т гена MTHFR и -1171 5A/6A гена ММП-3.

Впервые идентифицированы генетические полиморфизмы, влияющие на тяжесть ХСН у больных ИБС: с 4 ФК ХСН ассоциировано носительство генотипов Arg/Arg белка p53 (Arg72Pro экзон 4), del/del гена каспазы 8 (-652(6N)I/D), Т/Т гена NQO1 (С609T), Т/Т гена BNP (T-381C), G/G гена VEGF (G-634C), Т/Т гена MTHFR (С677Т), 5А/5А гена ММП-3 (-1171 5A/6A), Т/Т гена А-рецептора эндотелина-1 (С1363Т) и аллеля Т гена GPX1 (Pro198Leu).

Продемонстрировано, что с постинфарктным и/или ишемическим ремоделированием миокарда ЛЖ и апоптозом ассоциированы аллельные варианты генов белка апоптоза р53 (Arg72Pro экзон 4), каспазы 8 (-652(6N)I/D), GPX1 (Pro198Leu), BNP (T-381C), MTHFR (С677Т) и А-рецептора эндотелина-1 (С1363Т).

Практическая значимость

На основе многофакторного анализа с учетом неизученных ранее конвенционных факторов риска развития ишемического и постинфарктного ремоделирования получены новые данные, открывающие широкие перспективы для разработки инновационных подходов к доклинической диагностике и профилактике ХСН.

Показано, что высокая активность гомоцистеина и NT-proBNP в сыворотке крови позволяет выделять особые группы пациентов с повышенным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при развитии ХСН для осуществления оптимальных вариантов лечебной тактики и эффективной вторичной профилактики постинфарктного и/или ишемического ремоделирования сердца и СН.

Использование прогностической модели с одновременной оценкой у мужчин сывороточных уровней гомоцистеина, PDGF-AB, триглицеридов и размера ЛП по данным ЭхоКГ, у женщин – сывороточных уровней гомоцистеина, ФНО-, креатинина и размера ЛП по данным ЭхоКГ дает возможность прогнозировать высокий риск неблагоприятного течения ХСН у больных ИБС, выделять группы высокого риска для осуществления эффективных индивидуализированных профилактических мероприятий,

направленных на предотвращение прогрессирования заболевания и

снижение смертности.

Выявленные закономерности нарушения регуляции и реализации апоптоза, обмена фолатов, активности провоспалительных цитокинов, ростовых факторов, нейрогуморальных и эндотелиновой систем могут быть положены в основу разработки новых подходов к длительной профилактической патогенетической таргетной терапии ХСН.

В связи с высокой, часто непредсказуемой вариабельностью
клинического течения и низкой выживаемостью больных ХСН (в год до 25%
и более), досимптомная диагностика генетической предрасположенности к
развитию заболевания является одним из наиболее оптимальных подходов к
ранней диагностике особых групп повышенного риска развития

неблагоприятных сердечно-сосудистых событий ХСН и прогнозированию
возможного характера течения таковых. Основываясь на анализе
генетических факторов, возможен прогноз вероятности развития ХСН,
особенностей клинического течения ишемической дисфункции сердца, что
даст возможность проводить необходимые научно-обоснованные

профилактические мероприятия и максимально отдалить сроки

манифестации болезни или развития тяжелых осложнений у

соответствующих больных.

Исследование полиморфных локусов генов, регулирующих апоптоз, нейрогуморальные системы, эндотелиновую систему, обмен фолатов и ростовые факторы позволяет использовать генетические маркеры в качестве объективных критериев оценки индивидуального прогноза риска развития и тяжести течения ХСН у больных ИБС. В качестве диагностических маркеров целесообразно использовать полиморфизмы Arg72Pro ех4 гена p53, -652(6N)I/D гена каспазы 8, Pro198Leu гена GPX1, Ala16Val гена MnSOD, T-381C гена BNP, G-634C гена VEGF, C-174G гена ИЛ-6, С677Т гена MTHFR и -1171 5A/6A гена ММП-3.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Апоптоз ишемизированного миокарда, гипергомоцистеинемия, провоспалительные цитокины, эндотелиновая система, мозговой натрийуретический пептид и ростовые факторы играют значимую патогенетическую роль в инициации и прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.

  2. Предикторами неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у мужчин с ИБС являются повышенные сывороточные уровни гомоцистеина, повышенная экспрессия NT-proBNP, ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-1Ра, VEGF, PDGF-AB и FGF basic, sFas-лиганда и эндотелина-1, у женщин с ИБС – гипергомоцистеинемия с повышенной экспрессией NT-proBNP, ИЛ-1, VEGF и эндотелина-1. Наиболее информативными показателями прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН являются концентрации в крови гомоцистеина и NT-proBNP.

  1. Генетические полиморфизмы BNP, ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, MTHFR, эндотелина-1 и VEGF ассоциированы с уровнем экспрессии соответствующих белков, играющих важную роль в патогенезе ХСН.

  2. Полиморфизмы генов, вовлеченных в регуляцию апоптоза, провоспалительных цитокинов, нейрогуморальных систем, антиоксидантной и эндотелиновой систем, обмена фолатов и ростовых факторов предопределяют высокий риск развития и тяжесть клинических проявлений ХСН у больных ИБС.

  3. Полиморфизм генов белка апоптоза р53 (Arg72Pro экзон 4), каспазы 8 (-652(6N)I/D), GPX1 (Pro198Leu), BNP (T-381C), гена MTHFR (С677Т) и гена А-рецептора эндотелина-1 (С1363Т) ассоциированы с нарушениями внутрисердечной гемодинамики и постинфарктным и/или ишемическим ремоделированием миокарда ЛЖ.

6. Молекулярно-генетический анализ полиморфизмов Arg72Pro ех4 гена
p53, -652(6N)I/D гена каспазы 8, Pro198Leu гена GPX1, Ala16Val гена
MnSOD, T-381C гена BNP, G-634C гена VEGF, C-174G гена ИЛ-6, С677Т
гена MTHFR и -1171 5A/6A гена ММП-3 целесообразно шире использовать в
кардиологии для персонализированной досимптоматической диагностики
высокого риска развития ХСН и смертности.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска, на кафедрах патологической физиологии и клинической патофизиологии и поликлинической терапии ГБОУ ВПО «Новосибирского государственного медицинского университета» Минздрава России.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 126 работ, в том числе 27 в центральных рецензируемых ВАК РФ журналах, 99 - тезисы в материалах международных и национальных Российских съездов и симпозиумов и региональных конференций. Получен 1 патент на изобретение РФ.

Основные положения диссертации доложены на Российском
национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября, 2008 г.);
Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с

международным участием (Томск, 28-30 мая, 2009 г.); I Всероссийской
научно-практической конференции с международным участием «Вопросы
патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 13-14 апреля,
2009 г.); III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 30
сентября - 3 октября, 2009 г.); IV Всероссийской научно-практической
конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты

компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 27-29

октября, 2009 г.); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 18-19 марта, 2010 г.); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 24-25

июня, 2010 г.); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке
наук» (Тюмень, 19-21 мая, 2010 г.); V Конгрессе Общества специалистов по
сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2010» (Москва, 7-8
декабря, 2010 г.); III Всероссийской научно-практической конференции с
международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических
процессов» (Новосибирск, 24-25 марта, 2011 г.); V научно-практической
конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты
компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 12-14 апреля,
2011 г.); II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук»
(Тюмень, 18-20 мая, 2011 г.); Российском национальном конгрессе
кардиологов (Москва, 11-13 октября, 2011 г.); VI Конгрессе Общества
специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность,
2011» (Москва, 8-9 декабря, 2011 г.); Отчетной научной сессии (Томск, 13-14
марта, 2012 г.); IV Всероссийской научно-практической конференции с
международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических
процессов» (Новосибирск, 5-6 апреля, 2012 г.); V Всероссийской научно-
практической конференции с международным участием «Вопросы
патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 4-5 апреля,
2013 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от
науки - к практике» (г. Санкт-Петербург, 24-27 сентября, 2013 г.);

междисциплинарном семинаре «Информационные и вычислительные технологии в медицине» (Новосибирск, 24 октября, 2013 г.); XIII Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2013» (Москва, 5-6 декабря, 2013 г.).

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 315 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 118 отечественных и 374 зарубежных источников. Диссертация содержит 73 таблицы и 36 рисунков.

Роль натрийуретических гормонов в патогенезе ХСН

Одним из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечнососудистой системы является ишемическая болезнь сердца, в значительной степени определяющая уровень летальности в популяции, составляющий более 800 случаев на 100 тыс. населения у мужчин и около 550 - у женщин, из которых на долю хронической сердечной недостаточности приходится более 90% [50]. В условиях гипоксии в сердце запускается каскад патологических реакций и процессов, обусловливающих ремоделирование миокарда, кульминационным клиническим проявлением которого является ХСН. Современной кардиологией феномен ишемического ремоделирования миокарда рассматривается как сложный многоступенчатый процесс изменения структурно-геометрических характеристик левого желудочка, проявляющийся в виде гипертрофии и дилатации камер сердца, приводящий к развитию систолической и диастолической дисфункции и ухудшающий качество жизни и выживаемость пациентов [25]. Ремоделирование миокарда предшествует клинической манифестации хронической сердечной недостаточности и сопровождает ее. В основе процесса ишемического ремоделирования миокарда лежат три ключевых механизма: фиброз, гипертрофия и гибель кардиомиоцитов [433, 437]. В свете существующих представлений гибель кардиомиоцитов может осуществляться двумя путями - некроз и апоптоз (программированная клеточная гибель) [118, 352, 307].

Апоптоз рассматривают как физиологическую противоположность клеточному делению, вносящую значимый вклад в гибель кардиомиоцитов при ишемии-реперфузии и сердечной недостаточности [95, 40, 104]. Апоптотическая гибель кардиомиоцитов была констатирована у онкологических больных, леченных кардиотоксичными цитостатиками. В культуре неонатальных кардиомиоцитов крыс апоптоз развивался под влиянием гипоксии. Причем программированная клеточная смерть в этих условиях сочеталась с гиперэкспрессией Fas-рецептора. Установлено, что поздняя постинфарктная гибель кардиомиоцитов имеет, прежде всего, не некротическую, а апоптотическую природу [439, 476].

Длительное время считалось, что апоптоз не характерен для высокодифференцированных тканей. Для клеток, имеющих терминальную дифференцировку, к каковым относятся кардиомиоциты, программированная гибель клеток не является характерной. Однако при кардиомиопатиях, гипертрофии миокарда и, особенно, ХСН различной этиологии происходит прогрессивное снижение сократительной способности левого желудочка. При этом часто этот процесс может протекать в отсутствии каких-либо признаков ишемии миокарда. Поэтому в качестве рабочей гипотезы, объясняющей механизм развития хронической сердечной недостаточности, был предложен апоптоз кардиомиоцитов [152, 188, 312, 437].

В запуске апоптоза кардиомиоцитов при ацидозе может быть задействовано несколько ключевых механизмов: активация проапоптотических представителей суперсемейства bcl-2 (bnip3 и bax), перегрузка кардиомиоцитов ионами Ca2+, обусловленная сочетанной активностью Na+/H+- и Na+/Ca2+-обменников, приводящая в итоге к активации Ca2+-зависимых ферментных систем эффекторной стадии апоптоза, а также активация протеинкиназных систем сигнальной трансдукции (JNK, p38, протеинкиназа С) [246]. При хронической ишемии миокарда апоптоз кардиомиоцитов также может запускаться по внешнему (рецепторному) пути. Основанием для этого может являться как повышение содержания проапоптотических лигандов (Fas-L, ФНО-) в плазме крови, так и повышение количества рецепторов к соответствующим факторам на мембране кардиомиоцитов (Fas-R, ФНО-R1) [233].

Гибель клеток механизмом апоптоза происходит при уменьшении кровоснабжения органа, например, при ИБС, развитие которой зависит от многих факторов, включая нарушение обмена липидов, гомеостаз кальция и продукцию и инактивацию активных форм кислорода (АФК) [92, 459]. Эти факторы способны вызвать появление "сигнала смерти", приводящего к апоптотической гибели кардиомиоцитов и, как следствие, к сердечной недостаточности [400]. Нарушение баланса регуляторных белков и активация эффекторных апоптотических механизмов в миокарде пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы приводят к потере сократительных (рабочих) кардиомиоцитов, их дислокации и «соскальзыванию» друг относительно друга, что сопровождается непосредственным формированием прогностически неблагоприятного эксцентрического варианта гипертрофии миокарда либо переходом от адаптивного концентрического типа ремоделирования к дизадаптивному. Активность апоптоза во многом определяет вариант ремоделирования миокарда и, в конечном итоге, скорость прогрессирования ХСН [225].

Исследование полиморфизмов генов

Индикаторная реакция (детекция) запускается добавлением субстрата о-фенилдиамина/Н2О2 (O.P.D./Н2О2), который расщепляется пероксидазой фиксированного на внутренней стенке комплекса антитело-антиген-антитело, с выделением хромогена (красящего вещества), определяемого фотометрически (на иммуноферментном фотометре, с длиной волны 492 нм). Используемый материал: плазма крови. Приготовление образцов: перед исследованием 1 часть плазмы разводится в 30-50 раз трис-буфером в зависимости от вида тест-системы и инструкции производителя набора. Ход определения: 1) подготовка микротитрационных стрипов; 2) добавить разведенный буфером материал в лунку микротитрационного стрипа и инкубировать в течение 1 часа при комнатной температуре; 3) промывание; 4) добавить в лунку микротитрационного стрипа иммуноконъюгаты и инкубировать в течение 1 часа при комнатной температуре; 5) промывание; 6) добавить раствор субстрата о-фенилдиамина/Н2О2; 7) ровно через 3 минуты добавить соляной кислоты (1 моль/л); 8) чтение результатов на ИФА-анализаторе через 10-120 минут.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета статистических программ STATISTICA v. 7.0. Для первичного анализа качественных переменных была проведена оценка распределения по уровням каждой переменной представленной в настоящем исследовании отдельно в группах мужчин и женщин. Для количественных переменных кроме описания структуры данных, которая оценивалась при помощи квантильных (процентильных или просентильных) статистических оценок (10% - десятая процентиль или первая дециль, 25% - двадцать пятая процентиль или нижняя квартиль, Me – медиана 50-ая процентиль , 75% - верхняя квартиль, 90% -девятая дециль) была проведена проверка соответствия выборочных распределений теоретическому нормальному распределению (Гаусса-Лапласа) с использованием сравнения мер центральной тенденции (М – средней арифметической величины, Ме - медианы, М -, Мо - моды), наличия множественной моды, а так же, основного критерия проверки нормальности – критерия Колмогорова-Смирнова.

Определяли среднее значение и стандартную ошибку среднего значения исследуемых количественных переменных (M±m). Для сравнительного анализа этих значений показателей был использован H критерий Краскела-Уоллеса с последующим post-hoc (множественным) сравнением между отдельными группами. Для сравнения мужчин и женщин был применен U-критерий Манна-Уитни. Для анализа качественных признаков использовался критерий хи-квадрат (2), а post-hoc (множественное) сравнение проводилось двусторонним вариантом точного критерия Фишера (Fisher exact, twoailed) с поправкой Бонферрони (Bonferroni-Korrektur). Для проведения корреляционного анализа был использован коэффициент ранговой корреляции Ч. Спирмена (Spearman R). Для выявления вероятных предикторов (факторов влияющих на формирование) неблагоприятного течения ХСН было проведено сравнительное изучение, отдельно для мужчин и женщин, значений показателей всех исследованных переменных в группах: 1) с благоприятным течением и 2) с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями в течение периода наблюдения (1 год). Для отбора возможных предикторов или проверки влияния различных показателей использовалась оценка OR (odds ratio – отношение шансов) при указанном значении исследованной переменной в сравнении с отсутствием этого значения, с границами доверительных интервалов (-95%CL; +95%CL) и ошибкой первого рода (p) по критерию 2 Вальда (Wald s Chi-square). Для проведения этого анализа все переменные были преобразованы в альтернативные. Для этого номинативные переменные преобразовывались либо в несколько дихотомических, либо, если это не противоречило смысловому наполнению показателя, несколько близких по смыслу градаций объединялись в одну. Преобразование количественных показателей осуществлялось делением на два интервала, по значению медианы.

Для оценки прогностического влияния факторов выполнили анализ соответствующих ROC (receiver operating characteristic)-кривых. На ROC-кривой определяли точку, соответствующую оптимальному соотношению чувствительности и специфичности.

В зависимости значения медианы количественных показателей стоились кривые времени наступления неблагоприятных сердечнососудистых событий (Каплана-Майера) с анализом достоверности различий при помощи теста log-rank.

Описание качественных данных проводилось путем построения таблиц сопряженности с указанием абсолютных и относительных частот встречаемости признаков. Оценку значимости межгрупповых различий и соответствие частот встречаемости генотипов в наблюдаемой выборке закону Харди-Вайнберга проводили при помощи критерия 2. В случае неприменимости данного критерия (наличие в ячейках таблицы сопряженности ожидаемых частот, меньших 5) использовали двусторонний точный тест Фишера. Попарное сравнение частот встречаемости признаков в группах проводили при помощи критерия Стьюдента для сравнения частот с поправкой Йейтса на непрерывность. Силу ассоциаций генотипических характеристик изученных генов с риском развития неблагоприятного исхода оценивали по значениям показателя отношения шансов и его 95% доверительного интервала.

Возможности анализа про- и противовоспалительных цитокинов в стратификации риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца

Анализ данных, касающихся оценки взаимосвязи уровня экспрессии мозгового натрийуретического пептида с развитием ишемической дисфункции ЛЖ, выявил интересный факт, важный в практическом отношении, согласно которому у больных ХСН выработка NT-proBNP существенно преобладала над таковой в контрольной группе. При этом уровень NT-proBNP в сыворотке крови у пациентов с ишемической дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН умеренно возрастал пропорционально тяжести ФК и прогрессированию заболевания.

Установлены важные прогностические маркеры течения заболевания: у больных ХСН с неблагоприятным течением заболевания экспрессия мозгового натрийуретического пептида была значительно выше по сравнению с пациентами, у которых отмечался благоприятный характер течения ХСН.

Определение натрийуретических пептидов облегчает диагностику СН на ранних стадиях, что особенно актуально, поскольку одышка, отеки, утомляемость часто являются неспецифическими симптомами, 147 сопутствующих другим заболеваниям. В ходе исследования удалось установить важную роль NТ-proBNP в качестве независимого прогностического маркера развития сердечной недостаточности у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ на фоне проводимой профилактической терапии в соответствии с Рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр, 2010).

Установлено, что повышенная экспрессия NТ-proBNP у больных с ишемической дисфункцией ЛЖ и ХСН является независимым предиктором неблагоприятного течения ХСН. Так, повышение в динамике концентрации NТ-proBNP в плазме крови даже на фоне клинических признаков улучшения на фоне патогенетической терапии хронической сердечной недостаточности является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении развития декомпенсации сердечной недостаточности. В такой ситуации повторное динамическое определение уровня NТ-proBNP в плазме крови позволяет выделить пациентов повышенного риска для более интенсивного наблюдения и оптимизации патогенетической терапии.

Определены важные патофизиологические параллели между уровнями новых независимых неконвенционных модифицируемых факторов риска – цитокинов, ростовых факторов sFas-L, гомоцистеина, эндотелина-1 и NT-proBNP, играющих важную роль в патогенезе ХСН и способных существенно влиять на прогноз ХСН (табл. 32-33).

У мужчин и женщин с ХСН показана выраженная (от умеренной до сильной) корреляционная взаимосвязь уровней sFas-L и NT-proBNP с другими патогенетическими факторами развития и прогрессирования заболевания. В контрольной группе корреляционная зависимость концентраций изученных маркеров отсутствовала, что указывает на взаимную роль цитокинов, ростовых факторов sFas-L, гомоцистеина, эндотелина-1 и NT-proBNP именно в патогенезе ХСН.

Таким образом, выявленные различия и взаимосвязи свидетельствуют о вовлеченности Fas-системы в патогенез хронической сердечной недостаточности. Прямое пропорциональное увеличение концентрации sFas-L с повышением тяжести ХСН отражает важную роль Fas-зависимого апоптоза кардиомиоцитов у таких больных, который может быть индуцирован усилением выработки провоспалительных цитокинов, в частности ФНО- и ИЛ-1, обнаруженными у больных с ХСН.

Выявленные закономерности являются исключительно важными для клинической кардиологии, поскольку намечают новые перспективные пути эффективной профилактики, используя в качестве мишеней лекарственных воздействий новые, сравнительно мало изученные неконвенционные модифицируемые факторы риска (sFas-L, гипергомоцистеинемию, эндотелин-1).

Оценка с новых теоретических позиций прогностической значимости нейрогормонального маркера ишемической и/или постинфарктной дисфункции, постинфарктного ремоделирования миокарда, ассоциированного с развитием сердечной недостаточности, NТ-proBNP представляется важной для кардиологии. Роль BNP, как предиктора степени риска осложнений у пациентов с манифестной ХСН, еще до конца не исследована. Исследования, касающиеся этой проблемы, еще не завершены.

Следует обратить внимание, что в зарубежных исследованиях в Европе и США идет интенсивное накопление новых теоретических и практических данных по клинике, диагностике и лечению ХСН. Корифеи отечественной медицины Е.А.Чазов, Л.А.Бокерия указывают, что отечественная кардиология, безусловно, ориентируется на эти концептуальные парадигмы и догмы. Вместе с тем, неотложной задачей российской кардиологии является тщательный анализ и адаптация новых теоретических и практических положений по СН, преломление новых знаний на отечественную популяцию пациентов. Эти представления подтверждаются активной дискуссией и пересмотром отечественных Рекомендаций по диагностике и лечению ХСН. Анализ Рекомендаций Американской коллегии кардиологов, Европейского общества кардиологов, ОССН показывает единство в концептуальном представлении, согласно которого субъективные клинические проявления ХСН, возможности объективной верификации СН существенно запаздывают по отношению к метаболическим и гемодинамическим изменениям. В этой связи отечественные и зарубежные исследователи стремятся развить направление донозологической диагностики ХСН, предусматривающих поиск ранних маркеров СН.

Метод логистической регрессии (множественная регрессия с логит -преобразованием) достаточно часто используется в эпидемиологических и клинических исследованиях. Для моделирования в нашем исследовании использовался модуль «Нелинейное оценивание» (Nonlinear Estimation) с функцией Quick logit regression пакета статистических программ STATISTICA v. 7.0. В результате применения данного метода моделирования были получены логистические модели оценки вероятности наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 12-месячного периода наблюдения.

Процедура моделирования включала первоначально выбор наиболее значимого предиктора из всех исследованных. Для мужчин им оказался гомоцистеин, мкмоль/л (2=32,222; p 0,0000001). Затем методом пошагового включения (forward stepwise) был выбран второй предиктор – PDGF-AB, пг/мл. Модель (mod-1), включающая в себя эти две переменные, обладала более высокой статистической значимостью по сравнению с монопараметрической (2=35,376; p 0,0000001). Перебор остальных независимых переменных позволил включить еще ЛП (мм) (mod-2; 2=38,527; p 0,0000001) и триглицериды.

Патогенетическая значимость и прогностическая роль нового модифицируемого метаболического фактора риска - гипергомоцистеинемии в развитии коронарной и сердечной недостаточности

Исследовательский интерес к генетическим детерминантам развития ремоделирования миокарда объясняется тем фактом, что как выраженность, так и скорость развития структурных изменений сердечной мышцы при ХСН лишь частично можно объяснить механизмом гемодинамической нагрузки. В свете этого исследования, направленные на изучение полиморфизма генов, отвечающих за инициацию и прогрессирование ремоделирования миокарда при ХСН, являются крайне актуальными. По мнению Е.В.Шляхто и соавт. (2002), разработка «молекулярного профиля» патологии позволит персонализировать терапию с позиции высокой эффективности при отсутствии выраженных побочных или токсических эффектов на другие органы и системы [113].

На сегодняшний день проведен целый ряд исследований, направленных на изучение генетической предрасположенности к ремоделированию сердца у больных с артериальной гипертонией. Среди генетических полиморфизмов, ассоциированных с развитием и прогрессированием гипертрофии ЛЖ, лидирующие позиции занимают полиморфные варианты генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ростовых факторов, ответственных за передачу гипертрофических стимулов [113, 114, 167, 383]. В тоже время накопленные результаты данных исследований по изучению ассоциации генетических полиморфизмов с ремоделированием миокарда ЛЖ достаточно противоречивы, на сегодняшний день четкие генетические предикторы развития ремоделирования не определены.

В связи с этим, задачей данного раздела являлось выявление ассоциации генетических факторов (генов BNP, цитокинов, фактора роста эндотелия сосудов, MTHFR и эндотелина-1) с инициацией, развитием и тяжестью ХСН на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования ЛЖ.

Клинико-демографическая характеристика больных ХСН В исследование оценки влияния полиморфизмов генов на риск развития и тяжесть течения ХСН включены пациенты с ИБС, осложненной ХСН II-IV ФК по NYHA. Группу больных составили 277 человек (182 мужчины и 95 женщин) в возрасте от 42 до 69 лет (средний возраст 59,2±7,7 лет).

Определение тяжести ХСН проводилось с вычислением баллов по шкале оценки клинического состояния (ШОКС в модификации Мареева В.Ю., 2001 г.).

Все пациенты, включенные в исследование, по функциональному классу ХСН были разделены на 3 группы. Разделение пациентов на ФК проводилось по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), с использованием теста с 6-минутной ходьбой. Таким образом, в 1-ю группу вошли 112 пациентов с ФК II, во 2-ю группу – 101 пациент с ФК III, в 3-ю группу - 64 пациента с ФК IV. Больные ХСН получали базисную терапию.

Из исследования исключались больные при наличии: 1) значимых поражений клапанного аппарата сердца: митральной регургитации более II степени; трикуспидальной регургитации более II степени; аортальном стенозе с трансаортальным градиентом давления более 25 мм рт. ст.; аортальной недостаточности более I степени; 2) кардиомиопатий (гипертрофической, дилатационной, рестриктивной); 3) менее 6 месяцев после острых коронарных событий, эпизодов тромбоэмболии легочной артерии, острого нарушения мозгового кровообращения; 4) острых воспалительных и хронических заболеваний в фазе обострения и неполной ремиссии; 5) онкологических заболеваний и болезней крови; 6) сахарного диабета 1-го и 2-го типа в стадии декомпенсации; 7) заболеваний щитовидной железы; 8) тяжелой печеночной и почечной недостаточности; 9) данных на плохую переносимость используемых лекарственных препаратов; 10) клинически выраженных нарушений функции дыхания; 11) хронического алкоголизма, психических расстройств.

Группу контроля составили 136 здоровых доноров западно-сибирской популяции (средний возраст 53,6±4,8 лет) без сердечно-сосудистой патологии и тяжелых хронических заболеваний. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных представлена в табл. 38.

Основной причиной развития ХСН во всех трех исследуемых группах была ИБС в сочетании с АГ. По наличию таких факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний как пол, средний возраст, избыточная масса тела, наследственная отягощенность по сердечно-сосудистым заболеваниям, курение исследуемые в зависимости от ФК ХСН группы были сопоставимы. Однако в 3-й группе с IV ФК ХСН преобладали больные с наличием нарушений ритма сердца, по сравнению с пациентами II и III ФК ХСН (67,2% против 28,6% и 34,7% соответственно, р 0,01). Также в 3-й и 2-й группах чаще регистрировался ПИКС по сравнению с пациентами 1-й группы (92,2% и 88,1% против 74,1% соответственно, р 0,01). Согласно ШОКС количество баллов в группе больных с ФК II составило 4,8±0,7 баллов, клиническое состояние пациентов 2-ой группы было оценено в 7,7±0,9 баллов, тогда как в самой тяжелой группе больных с ФК IV среднее значение ШОКС составило 11,3±0,7 баллов.

Похожие диссертации на Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения