Введение к работе
Актуальность проблемы. Частота идиопатических (с неустановленной причиной) форм аритмий колеблется в широких пределах: от 3-17% до 20-45% для мерцательной аритмии (МА) [.,2012; ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines], от 5% до 10-30% для желудочковых нарушений ритма [.,2000; Ардашев А.В.,2007]. Отсутствие очевидной причины аритмии не означает благоприятного течения и прогноза: у больных до 50 лет с постоянной формой МА возрастает риск эмболических осложнений и смерти [Scardi S.,1999]; частая и полиморфная желудочковая экстрасистолия и тахикардия (ЖЭ/ЖТ) повышают риск внезапной смерти [.,1998]. Нераспознанная причина аритмии приводит к снижению эффективности радиочастотной аблации (РЧА) [Грохотова В.В.,2011].
Попытки установления этиологии «идиопатических» аритмий, особенно с применением биопсии миокарда, немногочисленны, результаты их противоречивы: в единичных работах при МА миокардит выявляли в 66% биоптатов предсердий [Frustaci A.,1997], при ЖЭ/ЖТ частота обнаружения признаков миокардита, кардиомиопатии (КМП) и нормы колебалась в диапазоне 0-80% [Егоров Д.Ф., 2006; Drago F.,1999; Thongtang V.,1993 и др.]. Попытки говорить о воспалительной этиологии «идиопатических» аритмий только на основании повышения уровня СРБ и цитокинов в крови не обоснованы. Другой причиной «идиопатических» аритмий являются генетические заболевания (каналопатии и пр.), диагностика которых сложна.
Тот же спектр трудно распознаваемых причин лежит в основе синдрома дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), в который объединяются все случаи расширения камер сердца со снижением их сократимости неустановленной этиологии. Его распространенность в России составляет 0,25-31,7% среди больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [Терещенко С.Н.,2012], он является главной причиной, ведущей к пересадке сердца (65%, [Попцов В.Н.,2010]). Частота ошибочных диагнозов при ДКМП достигает 30% [Luk А.,2009]. Многочисленные противоречия в изучении проблемы ДКМП и нередко лежащего в ее основе миокардита касаются их места в классификации [Палеев Н.Р.,2008; Моисеев В.С.,2009], этиологических и морфологических аспектов, подходов к лечению. В России продолжают широко использоваться классификации некоронарогенных заболеваний миокарда и миокардитов Н.Р.Палеева и соавт. (1982, 2002 гг.).
При биопсии частота обнаружения миокардита у больных с ДКМП колеблется от 0 до 67%, частота выявления вирусного генома от 11,8 до 67,4%, в т.ч. в группах контроля от 0 до 85% [Khl U.,2005; Dec G.,1985; .,2000; Caforio A., 2007; .,2009]. Значению антикардиальных антител (АТ) в дифференциальной диагностике посвящены работы отечественных авторов [Данилова Т.А., 2004; Моисеев В.С.,1990; Дерюгин М.В. и Бойцов С.А.,2005; Палеев Ф.Н.,2004]. Наряду с данными о диагностической значимости МРТ, при сопоставлении с данными биопсии показана высокая чувствительность и специфичность сцинтиграфии миокарда с аутолейкоцитами, меченными 99Тс–ГМПАО [Дерюгин М.В., 2005]. Однако общепринятых алгоритмов диагностики и рекомендаций по лечению миокардитов, в т.ч. при ДКМП и аритмиях, не существует.
На небольшом количестве больных проведены рандомизированные исследования, показавшие эффективность агрессивной иммуносупрессивной терапии (ИСТ) только при вирус-негативном лимфоцитарном миокардите [Frustaci A.,2003,2009]; делается вывод о нецелесообразности такого лечения у вирус-позитивных больных. Однако в данных исследованиях практически отсутствовали пациенты с вирусно-иммунным вариантом миокардита. При положительном опыте использования аминохинолинов, малых и средних доз кортикостероидов [Максимов В.А.,1979; Палеев Н.Р.,1982; Дерюгин М.В.,2005] показания к их применению в сравнении с большими дозами не разработаны, тем более у пациентов с аритмическим вариантом миокардита.
Цель исследования: разработать комплексный клинико-морфологический подход к нозологической диагностике и лечению «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП.
Задачи исследования:
-
Изучить частоту вирусного и вирус-негативного миокардита, а также невоспалительных причин «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП по данным биопсии миокарда (морфологического и вирусологического исследования).
-
Изучить частоту инфекционно-иммунного миокардита, генетических и иных причин «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП по данным комплексного клинико-лабораторно-инструментального обследования (включая определение серологических маркеров кардиотропной вирусной инфекции и спектра антикардиальных антител).
-
Сопоставить результаты комплексного клинико-лабораторно-инструментального обследования и биопсии миокарда у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП и выделить неинвазивные маркеры, наиболее значимые в диагностике инфекционно-иммунного миокардита, в том числе при первично хроническом его течении.
-
Сравнить результаты биопсии миокарда, частоту обнаружения вирусного генома в крови и миокарде и спектр антикардиальных антител у больных основной («идиопатические» аритмии, синдром ДКМП) и контрольной (невоспалительные заболевания сердца с нормальным левым желудочком, подлежащие оперативному лечению) групп.
-
Разработать алгоритм комплексной дифференциальной диагностики иммунно-воспалительных и первичных (генетических) причин «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП и уточнить показания к проведению биопсии миокарда у этих больных.
-
Сравнить особенности течения, лабораторно-инструментальные и морфологические проявления миокардита (включая частоту обнаружения вирусного генома в крови и миокарде и спектр антикардиальных антител) у больных с «идиопатическими» аритмиями и больных с синдромом ДКМП.
-
Оценить частоту, особенности диагностики и проявлений миокардита в сочетании с первичными (генетическими) заболеваниями сердца, выделить клинические варианты синдрома некомпактного миокарда и аритмогенной дисплазии правого желудочка (АДПЖ, правожелудочковой кардиомиопатии) в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего миокардита.
-
Оценить результаты различных режимов базисной терапии инфекционно-иммунного миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП в сравнении с больными миокардитом, не получающими базисного лечения, а также частоту и спектр побочных эффектов иммуносупрессивных препаратов у данной категории больных.
-
Разработать показания и подходы к длительному лечению миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП (в том числе при сочетании вирусной инфекции и высокой иммунной активности), принципы мониторирования больных в процессе лечения, выявить причины недостаточной эффективности терапии и обострений заболевания.
-
Оценить частоту и предикторы неблагоприятных исходов при «идиопатических» аритмиях и синдроме ДКМП (эффективность медикаментозной терапии, частота госпитализаций, потребность в хирургическом лечении, трансплантация сердца, летальность).
Научная новизна.
1. Впервые с применением морфологического исследования миокарда показано единство нозологической структуры т.н. идиопатических аритмий и синдрома ДКМП (соотношение иммунно-воспалительных и генетических форм составляет примерно 7/3), причем среди миокардитов преобладают иммунный и вирусно-иммунный варианты, среди генетических форм - АДПЖ и синдром некомпактного миокарда.
2. Впервые доказано, что уровень антикардиальных АТ, включая специфический антинуклеарный фактор (АНФ) с антигеном сердца быка, является диагностическим маркером не только «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП в целом (он достоверно выше в этих группах, чем в контрольной), но и собственно воспалительной этиологии этих синдромов, т.е. миокардита: отмечена прямая корреляция с данными биопсии миокарда.
3. Впервые установлено, что при сходной частоте виремии и морфологических признаков миокардита пациентов с синдромом ДКМП отличают от больных с «идиопатическими» аритмиями достоверно более высокие титры АТ к антигенам кардиомиоцитов (КМЦ) и частота обнаружения вирусного генома в миокарде (что ассоциируется с более выраженной дистрофией и гипертрофией КМЦ). Высокая иммунная активность коррелирует с большей клинической тяжестью «идиопатических» аритмий, но с меньшей выраженностью ХСН у больных с синдромом ДКМП.
4. Впервые доказана роль кардиотропных вирусов у больных с «идиопатическими» аритмиями и ДКМП в индукции иммунного воспаления: их наличие ассоциируется не только с морфологическими признаками миокардита у подавляющего большинства больных (чего не было в контрольной группе), но и с большей иммунной активностью (с большей частотой обнаружения и более высокими титрами специфического АНФ).
5. Впервые у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП показана высокая частота сочетания различных генетических КМП и миокардита, в том числе вирусного, который приводит к выраженной и «необъяснимой» декомпенсации стабильной до того генетической КМП.
6. Впервые проведено сопоставление непосредственной и общей клинической эффективности, а также безопасности различных режимов базисной терапии у больных с воспалительной этиологией «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП, которое показало оправданность применения мягкой, средней и агрессивной ИСТ у больных с разной степенью иммунной активности, клинической тяжестью и различным ответом на стандартное кардиотропное лечение.
7. Впервые доказана эффективность различных режимов ИСТ у больных с воспалительной этиологией «идиопатических» аритмий, которая привела, в частности, к улучшению антиаритмического эффекта комплексного лечения и у части больных позволила полностью отказаться от антиаритмической терапии в связи с успешным подавлением активности миокардита (чего ни разу не удалось добиться при иной этиологии аритмий).
8. У больных с синдромом ДКМП доказаны непосредственная эффективность ИСТ (уменьшение симптомов, достоверное улучшение структурно-функциональных показателей работы сердца) и ее влияние на прогноз, а также впервые показана целесообразность этого лечения не только у вирус-негативных, но и у вирус-позитивных больных с высокой иммунной активностью, несмотря на достоверное негативное влияние наличия вирусного генома в крови и/или миокарде на прогноз.
9. У больных с синдромом ДКМП впервые установлена совокупность клинических и лабораторно-инструментальных факторов, сопровождавшихся повышенной смертностью, среди которых, наряду с известными, есть и ранее неизвестные (возраст менее 40 лет, связь дебюта заболевания с инфекцией, геном вируса герпеса 6 типа в миокарде, отсутствие специфического АНФ, кластер антикардиальных АТ менее 6, -глобулины крови менее 14,0%, недостаточное нарастание амплитуды зубца R в грудных отведениях и синдром гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) на ЭКГ, субэпикардильное/ трансмуральное контрастирование по данным МСКТ).
Практическая значимость работы.
1. На основании сопоставления данных биопсии миокарда и комплексного клинико-лабораторно-инструментального обследования разработаны алгоритмы нозологической диагностики при «идиопатических» аритмиях и синдроме ДКМП, которые позволяют с различной степенью вероятности установить природу данных синдромов (в том числе смешанную) у абсолютного большинства больных.
2. Установлено, что отсутствие связи дебюта аритмии или ДКМП с перенесенной инфекцией, острого миокардита в анамнезе, острофазовых показателей в крови, изменений конечного комплекса на ЭКГ, изменений по данным ЭхоКГ, МСКТ, МРТ и сцинтиграфии миокарда, а также наличие гемодинамически значимого коронарного атеросклероза, артериальной гипертонии и пр. не исключают возможности миокардита, в т.ч. первично хронического течения.
3. Показана высокая диагностическая информативность эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП, уточнены показания к ее проведению у этих категорий больных, установлено влияние отдельных морфологических признаков на результаты лечения и клинические исходы.
4. В сопоставлении с данными биопсии установлена чувствительность и специфичность отдельных методик в дифференциальной диагностике миокардита и невоспалительных (генетических) причин «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП, в том числе высокая предсказательная ценность уровня антикардиальных АТ (включая специфический АНФ) и МСКТ сердца с в/в контрастированием; для удобства оценки спектра антикардиальных АТ введено их разделение на кластеры.
5. Выделены различные клинические варианты миокардита, а также АДПЖ (разработана ее классификация) и синдрома некомпактного миокарда (НКМ), которые отличаются по клинической картине, течению и прогнозу, имеют существенные особенности диагностики и требуют дифференцированного подхода в выборе лечения.
6. Разработаны показания к различным видам и режимам базисной терапии миокардита у больных с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП (противовирусной, иммуносупрессивной с применением аминохинолинов, кортикостероидов, азатиоприна) в зависимости от степени клинической и лабораторной активности, а также ответа на стандартное лечение и риска осложнений, в том числе у вирус-позитивных больных.
7. Показана необходимость длительной и непрерывной ИСТ у большинства пациентов с воспалительной этиологией «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП, разработаны принципы ее мониторирования, уточнены показания и принципы подготовки больных к хирургическому этапу лечения.
Положения, выносимые на защиту:
1. Нозологическая природа «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП может быть установлена в большинстве случаев, она сходна как между двумя этими группами, так и внутри них (при использовании только морфологического либо комплексного клинико-лабораторно-инструментального обследования): в 62-79% случаев причиной «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП является миокардит, в 8-21% изолированная генетическая КМП, в 10-17% сочетание этих причин; аритмии и ДКМП рассматриваются как идиопатические лишь у 5-10% больных.
2. Уровень антикардиальных АТ у больных с «идиопатическими» аритмиями достоверно выше, чем в контрольной группе, и тесно коррелирует с морфологическими признаками миокардита; при этом у больных с синдромом ДКМП достоверно выше, чем у пациентов с «идиопатическими» аритмиями, уровень АТ к антигенам КМЦ. Антитела к 1-адренорецепторам коррелируют с отдельными видами аритмий (МА, ЖЭ), но не с их этиологией.
3. Вирусный геном в миокарде достоверно чаще выявляется при синдроме ДКМП, чем при «идиопатических» аритмиях, в большинстве случаев сочетается с морфологическими признаками миокардита; в контрольной группе при сходной с ДКМП частотой обнаружения вирусов достоверно реже встречаются признаки миокардита; наличие вирусов в крови и/или миокарде, как правило, сочетается с высокой иммунной активностью болезни (изолированный вирусный миокардит встречается лишь в 11-17%).
4. Наиболее частыми генетическими КМП у пациентов с «идиопатическими» аритмиями и синдромом ДКМП являются АДПЖ и синдром НКМ; примерно в половине случаев генетические КМП сочетаются с миокардитом (в том числе вирусным), что является основной причиной изменения их стабильного течения.
5. ИСТ, назначенная больным с воспалительной природой «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП в соответствии с клинической и лабораторной активностью болезни, достоверно снижает титры антикардиальных АТ, повышает эффективность комплексной антиаритмической терапии (вплоть до возможности полной отмены антиаритмиков), приводит к достоверному уменьшению объемов ЛЖ и повышению его ФВ, а также улучшает прогноз.
Апробация работы.
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на:
IV-VII Национальных конгрессах терапевтов России (Москва, 2009-2012);
Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010);
Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2010);
III, IV и V Съездах аритмологов России (Москва, 2009, 2011, 2013);
III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 2010);
Конференции «Некоронарогенные заболевания миокарда» (Санкт-Петербург, 2011);
XIV Конгрессе всемирного общества аритмий (Афины, 2011);
X конгрессе «Кардиостим-2012» (Санкт-Петербург, 2012; премия за лучший доклад на конгрессе);
I-IV Захарьинских чтениях (Москва, 2010-2013);
Конгрессе Европейского общества кардиологов (Амстердам, 2013).
Результаты работы доложены и обсуждены на заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова 19 марта 2013 г. (Протокол №9 от 2013 г.).
Внедрение результатов работы в практику.
Программа и алгоритмы нозологической диагностики, а также разработанные принципы лечения «идиопатических» аритмий и синдрома ДКМП внедрены в практику работы Факультетской терапевтической клиники им. В.Н.Виноградова, Научно-образовательного клинического центра аритмологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, отделения хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной недостаточности РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН. Результаты работы используются в обучении студентов, ординаторов и интернов ПМГМУ им. И.М.Сеченова.
Личный вклад автора.
Автором осуществлены все этапы исследования: от выбора проблемы и определения темы, постановки цели и задач, их клинической реализации до создания базы данных на бумажных и электронных носителях, статистической обработки и анализа материала, формулировки выводов и практических рекомендаций. По личной инициативе автора в рамках исследования начато проведение ЭМБ; обеспечены контакты со всеми учреждениями, выполняющими запланированный спектр лабораторно-инструментальных исследований, с отделением кардиохирургии. Лично автором проводились первичные консультации больных, определение объема (включая показания к биопсии) и интерпретация результатов обследования в тесном взаимодействии со специалистами по диагностике, постановка диагноза, стационарное лечение с определением режима терапии и показаний к хирургическим вмешательствам, последующее регулярное амбулаторное наблюдение за пациентами (до 5 лет и более); созданы и применены алгоритмы нозологической диагностики, разработаны одобренные этическим комитетом информированные согласия на проведение ЭМБ и различных вариантов иммуносупрессивной терапии. Результаты исследования отражены в написанных лично автором статьях, тезисах, главах монографий.
Публикации по теме диссертации.
По теме диссертации опубликовано 44 печатные работы, в том числе 10 в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий», рекомендованных ВАК для докторских диссертаций, 4 в материалах зарубежных конференций, а также главы в 2 монографиях.
Объём и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, 4 глав, в которых представлены обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования и обсуждение результатов исследования, а также выводов, практических рекомендаций, библиографии и приложения. Диссертация написана в объеме 470 страниц, иллюстрирована 119 таблицами, 86 рисунками и 28 клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 600 источников (63 отечественных и 537 зарубежных).
