Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Метаболические основы вторичной иммунной недостаточности при травматической болезни Вологжанин Дмитрий Александрович

Метаболические основы вторичной иммунной недостаточности при травматической болезни
<
Метаболические основы вторичной иммунной недостаточности при травматической болезни Метаболические основы вторичной иммунной недостаточности при травматической болезни Метаболические основы вторичной иммунной недостаточности при травматической болезни Метаболические основы вторичной иммунной недостаточности при травматической болезни Метаболические основы вторичной иммунной недостаточности при травматической болезни
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Вологжанин Дмитрий Александрович. Метаболические основы вторичной иммунной недостаточности при травматической болезни : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.00.05 / Вологжанин Дмитрий Александрович; [Место защиты: ГОУВПО "Военно-медицинская академия"].- Санкт-Петербург, 2005.- 318 с.: ил.

Содержание к диссертации

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ 8

ВВЕДЕНИЕ 11

Глава 1. ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ ПИТАНИЯ НА СОСТОЯНИЕ

ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ (обзор 20 литературы)

  1. Травма и нутритивный статус 20

  2. Травма и иммунитет 29

  3. Питание и иммунитет 43

  4. Аминокислоты и иммунитет 47

  5. Липидный обмен и иммунитет 52

  6. Углеводный обмен и иммунитет 62

  7. Минеральный обмен и иммунитет 64

  8. «Иммунное» питание в медицине критических состояний 66 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 70

  9. Общая характеристика обследованных 70

  10. Общая организация и объем исследований 70

  11. Характеристика обследованных групп 71

    1. Методы оценки нутритивного статуса 74

      1. Антропометрические методы исследования нутритивного ^ статуса

      2. Лабораторные методы исследования нутритивного статуса 77

        1. Лабораторные методы оценки белкового обмена 77

        2. Лабораторные методы оценки липидного обмена 78

        3. Лабораторные методы оценки углеводного обмена 79

        2.2.2.4 Лабораторные методы оценки минерального обмена 79

                1. Методы исследования иммунного статуса 80

                  1. Взятие крови и её подготовка для исследования 80

                  2. Выделение мононуклеаров периферической крови 80

                  3. Приготовление проб для иммунофенотипирования 81

                  4. Иммунофенотипирование 81

                  5. Индукция синтеза цитокинов. 81

                  6. Определение цитокинов методом иммуноферментного

                  анализа

                            1. Индукция пролиферации мононуклеаров 82

                            2. ДНК-цитометрия 83

                            3. Адгезия нейтрофилов к пластику 83

                            4. Определение ЦИК 84

                            5. Фагоцитоз 84

                            6. Определение миелопероксидазы и щелочной ^ фосфатазы в нейтрофильных гранулоцитах

                            Статистическая обработка материалов исследования 85 Глава 3. НУТРИТИВНЫЙ СТАТУС ПОСТРАДАВШИХ ПРИ

                            ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

                            3.1 Характеристика нутритивного статуса пострадавших при

                            неосложнённом системным воспалительным ответом (СВО) течении травматической болезни

                            1. Исходный нутритивный статус пострадавших при неосложнённом СВО течении травматической болезни

                            2. Динамика антропометрических параметров нутритивного статуса при неосложнённом СВО течении
                              травматической болезни

                            1.1.3. Динамика лабораторных параметров нутритивного

                            статуса при неосложнённом СВО течении травматической 93 болезни

                            1. Показатели белкового обмена при неосложнённом СВО течении травматической болезни

                            2. Показатели липидного обмена при неосложнённом СВО течении травматической болезни

                            3. Показатели углеводного обмена при неосложнённом СВО течении травматической болезни

                            4. Показатели минерального обмена при неосложнённом СВО течении травматической болезни

                            3.2 Характеристика нутритивного статуса пострадавших при осложнённом СВО течении травматической болезни

                            1. Исходный нутритивный статус пострадавших при осложнённом СВО течении травматической болезни

                            2. Динамика антропометрических параметров нутритивного статуса при осложнённом СВО течении травматической j Q3 болезни

                            3. Динамика лабораторных параметров нутритивного статуса при осложнённом СВО течении травматической болезни

                            Показатели белкового обмена при осложнённом СВО течении травматической болезни

                            Показатели липидного обмена при осложнённом СВО течении травматической болезни

                            Показатели углеводного обмена при осложнённом СВО течении травматической болезни

                            Показатели минерального обмена при осложнённом СВО течении травматической болезни

                            3.3 Сравнительный анализ нутритивного статуса при различном

                            течении травматической болезни Глава 4. ИММУННЫЙ СТАТУС ПОСТРАДАВШИХ ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

                            Иммунный статус пострадавших при неосложнённом СВО

                            течении травматической болезни

                            1. Изменения лейкоцитарной формулы при неосложнённом СВО течении травматической болезни

                            2. Субпопуляционный состав лимфоцитов пострадавших при неосложнённом СВО течении травматической болезни

                            3. Пролиферативная активность лимфоцитов при неосложнённом СВО течении травматической болезни

                            4. Иммуноглобулины и циркулирующие иммунные

                            комплексы сыворотки крови при неосложнённом СВО 142

                            течении травматической болезни

                            1. Система нейтрофильных гранулоцитов при неосложнённом СВО течении травматической болезни

                            2. Параметры цитокинового звена иммунитета при неосложнённом СВО течении травматической болезни

                              • Иммунный статус пострадавших при осложнённом СВО течении

                            травматической болезни

                            4.2.1 Изменения лейкоцитарной формулы при осложнённом

                            СВО течении травматической болезни 4.2.2 Субпопуляционный состав лимфоцитов пострадавших при осложнённом СВО течении травматической болезни

                            Пролиферативная активность лимфоцитов при неосложнённом СВО течении травматической болезни

                            Иммуноглобулины и циркулирующие иммунные комплексы сыворотки крови при осложнённом СВО
                            течении травматической болезни

                            Система нейтрофильных гранулоцитов при осложнённом СВО течении травматической болезни

                            Параметры цитокинового звена иммунитета при осложнённом СВО течении травматической болезни

                            4.3 Сравнительный анализ иммунного статуса при различном течении

                            \

                            травматической болезни Глава 5. ВЛИЯНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ ОСНОВНЫХ ВИДОВ ОБМЕНА

                            ВЕЩЕСТВ НА СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ j 8 ± ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

                            1. Белковый обмен и иммунный статус пострадавших при травматической болезни

                            2. Липидный обмен и иммунный статус пострадавших при травматической болезни

                            3. Углеводный обмен и иммунный статус пострадавших при травматической болезни

                            4. Минеральный обмен и иммунный статус пострадавших при травматической болезни

                            Глава 6. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ФОРМИРОВАНИЯ

                            ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ 206 БОЛЕЗНИ

                            Глава 7. ТРАВМА: ПИТАНИЕ И ИММУНИТЕТ (обсуждение

                            . 230

                            полученных результатов)

                            ВЫВОДЫ 247

                            ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 250

                            СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЯ

                            Приложение А. Сравнительный анализ показателей нутритивного статуса при неосложнённом и осложнённом СВО течении

                            травматической болезни

                            Приложение Б. Сравнительный анализ динамики

                            иммунологических показателей при неосложнённом и 300

                            осложнённом СВО течении

                            Приложение В. Характеристика корреляционных связей между показателями белкового обмена и параметрами иммунной системы Приложение Г. Характеристика корреляционных связей между показателями липидного обмена и параметрами иммунной системы Приложение Д. Характеристика корреляционных связей между показателями углеводного обмена и параметрами иммунной 321

                            системы

                            Приложение Е. Характеристика корреляционных связей между показателями минерального обмена и параметрами иммунной 325

                            системы

                            СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

                            аргинин Arg

                            цистеин Cys

                            глутамин Gin

                            интерферон IFN

                            интерлейкин IL

                            изолейцин Ile

                            индекс тяжести травмы ISS

                            лейцин Leu

                            метионин Met

                            фенилаланин Phe

                            митоген лаконоса (pokeweed mitogen) PWM

                            таурин Tau

                            треонин Пи-

                            фактор некроза опухоли TNF

                            триптофан Тгр

                            валин Val

                            вторичная иммунная недостаточность ВИН

                            гиперчувствительность замедленного типа ГЗТ

                            гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Г-КСФ

                            жирные кислоты ЖК индекс массы тела ИМТ

                            кожно-жировая складка КЖС

                            кожно-жировая складка трицепса КЖСТ

                            лейкоцитарный индекс интоксикации ЛИИ

                            лимфоциты лф

                            масса тела МТ

                            нейтрофилы нф

                            окружность бедра ОБедр

                            окружность живота ОЖ

                            окружность запястья ОЗ

                            окружность мышц плеча ОМП

                            окружность шеи ОШ

                            простагландин ПГ

                            площадь мышц плеча ПМП

                            полиненасыщенные жирные кислоты ПНЖК

                            площадь поверхности жировой ткани ППЖТ

                            процентное содержание жира в организме ПСЖО

                            палочкоядерные нейтрофилы пян

                            реакция бласттрансформации лимфоцитов РБТЛ

                            рекомендуемая масса тела РМТ

                            системный воспалительный ответ СВО

                            синдром системного воспалительного ответа ССВО средний цитохимический коэффициент СЦК

                            сегментоядерные нейтрофилы сян

                            триглицериды ТГ

                            тощая масса тела ТМТ

                            общий объём тела TOB

                            фитогемагглютинин ФГА

                            холестерин ХС

                            циркулирующие иммунные комплексы ЦИК

                            Введение к работе

                            Актуальность проблемы

                            Частота выявления вторичной иммунной недостаточности в последнее время неуклонно возрастает, что связано не только с совершенствованием лабораторных возможностей, но и с усилением антигенного влияния на организм человека. Ухудшение экологической обстановки, появление новых штаммов микроорганизмов, отличающихся более высокой патогенностью, синтез новых антигенных субстанций приводят к увеличению нагрузки на иммунную систему[4 8; 103].

                            В настоящее время становится очевидным, что совершенствование медицинских технологий, создание новых антибактериальных препаратов и иммуномодуляторов не привело к решению проблемы. Несмотря на прогресс в лечении тяжёлых сочетанных травм, в 16 — 25% случаев наблюдается развитие осложнений [15]. При ранениях инфекционные осложнения развиваются у 33,4% [16], а по некоторым данным - у 36 - 48% пострадавших [11]. Частота развития генерализованных воспалительных реакций в хирургических стационарах составляет около 7 — 10%, а в отделениях, работающих преимущественно по скорой помощи, эти цифры ещё выше [112]. Вместе с тем доказано, что при септических состояниях из всех средств иммунокоррекции только использование внутривенного введения иммуноглобулинов приводит к снижению летальности [67; 119].

                            Становится очевидной необходимость поиска новых подходов к восстановлению и поддержанию функциональной состоятельности иммунной системы. В связи с этим в последние годы отмечается увеличение интереса к способности ряда нутриентов оказывать влияние на состояние иммунитета, поскольку эмпирический опыт показывает прямую взаимосвязь между состоянием питания и защитными возможностями организма [297].

                            По данным экспертов ВОЗ, недостаточность питания является самой распространённой причиной иммунной недостаточности [31], что приобретает особую актуальность и для России, питание населения которой отличается рядом серьёзных нарушений, характеризующихся недостаточным поступлением полноценных белков, большинства витаминов и целого ряда макро- и микроэлементов, дефицитом полиненасыщенных жирных кислот на фоне избыточного поступления животных жиров [98; 99].

                            Проблема недостаточного или неадекватного питания становится особенно актуальной при критических состояниях, характеризующихся сочетанием гиперметаболизма и гиперкатаболизма. Классическим примером метаболической дисфункции такого рода является травматическая болезнь, протекающая со значительным повышением интенсивности основного обмена, усилением протеолиза и образования жирных кислот и нейтральных триглицеридов, активацией всех эндокринных функций организма [95; 96; 178; 179; 241]. Практически одновременно с изменениями обмена веществ возникают изменения иммунного статуса, приводящие в ряде случаев к развитию серьёзных осложнений [38; 44; 204].

                            Сведения о том, какую роль в развитии иммунной недостаточности при травматической болезни играют нарушения нутритивного статуса, сравнительно немногочисленны и носят, как правило, общий характер. До последнего времени нарушения со стороны иммунной системы связывали, в основном, с развитием белково-энергетической недостаточности [137; 157].

                            Принципиальное изменение во взглядах на проблему произошло в 1992 году после опубликования Daly J.M. с соавторами результатов использования у хирургических больных специальных диет, обогащённых аргинином, РНК и омега-3 ПНЖК [182]. Дальнейшие исследования показали, что отдельные нутриенты способны оказывать существенное влияние на состояние иммунной системы, однако до настоящего времени остаётся до конца неясным, на какие конкретно параметры иммунитета они воздействуют, и насколько велика эта взаимосвязь. Спустя почти двадцать лет с момента появления понятия "иммунного питания" нет точных ответов на вопросы относительно оптимальной комбинации в нём иммунонутриентов, а также о том, когда следует начинать и как долго его использовать [167; 234; 263; 283].

                            В то же время, изучение этих вопросов не только имеет большое значение для понимания механизмов, лежащих в основе формирования иммунной недостаточности при травматической болезни, но и открывает новые перспективы в понимании особенностей функционирования иммунокомпетентных клеток. Знание метаболических закономерностей иммунного ответа при травматической болезни позволит учитывать особенности влияния отдельных нутриентов при назначении пострадавшим нутриционной поддержки и таким образом даст в будущем возможность использовать факторы питания в качестве наиболее физиологичного и естественного иммуномодулятора.

                            Цель работы: на основании определения метаболических основ формирования иммунной недостаточности при травматической болезни сформулировать принципиальные подходы к нутриционной иммунокоррекции выявленных нарушений.

                            Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие основные задачи исследования:

                            Изучить изменения белкового, липидного, углеводного и минерального видов обмена веществ при неосложнённом и осложнённом развитием системного воспалительного ответа течении травматической болезни и провести сравнительный анализ нутритивного статуса пострадавших этих групп в динамике.

                            Дать характеристику изменений иммунной системы при неосложнённом и осложнённом развитием системного воспалительного ответа течении травматической болезни в различные её периоды.

                            Изучить взаимосвязи между иммунологическими параметрами и показателями белкового, липидного, углеводного и минерального видов обмена веществ и определить нутриенты, оказывающие наибольшее влияние на состояние иммунной системы у пострадавших с травматической болезнью в различные сроки после травмы.

                            На основании анализа закономерностей динамики метаболических взаимосвязей иммунитета определить принципиальные подходы к проведению нутриционной иммунокоррекции в посттравматическом периоде.

                            Основные положения, выносимые на защиту:

                            Состояние иммунологической реактивности пострадавших с тяжёлой сочетанной травмой, характеризующееся развитием или отсутствием в посттравматическом периоде синдрома системного воспалительного ответа, в значительной мере определяется особенностями белкового, липидного, углеводного и минерального видов обмена веществ.

                            Метаболические основы функционирования различных звеньев иммунитета характеризуются различным составом нутриентов, способных оказывать на них преимущественное влияние, и изменением потребности в данных субстратах в различные сроки после травмы.

                            Формирование иммунной недостаточности при травматической болезни, происходит на фоне изменений нутритивного статуса, характеризующихся достоверным снижением содержания в сыворотке крови глутамина, аргинина, ряда незаменимых аминокислот (цистеина, лизина, триптофана, фенилаланина, изолейцина и метионина), нарушением процессов эстерификации эссенциальных жирных кислот, а также более выраженной инсулинорезистентностью.

                            Проведение метаболической иммунокоррекции должно осуществляться с учётом особенностей влияния отдельных нутриентов на состояние иммунной системы, закономерностей течения иммунного ответа и его потребности в субстратной поддержке в различные периоды травматической болезни. Обогащение питания веществами, оказывающими стимулирующее влияние на иммунитет, целесообразно начинать после завершения первичных реакций на травму.

                            Научная новизна

                            Впервые проведено комплексное динамическое изучение показателей нутритивного статуса и иммунитета у пострадавших с наличием или отсутствием синдрома системного воспалительного ответа в посттравматическом периоде, позволившее выявить взаимосвязи между параметрами обмена веществ и иммунной системы.

                            Получены новые факты, свидетельствующие о преимущественном влиянии ряда нутриентов на состояние иммунной системы. Установлено, что при снижении содержания белков и свободных глюкогенных аминокислот в сыворотке крови, прежде всего, возникают нарушения, касающиеся энергозависимых механизмов иммунного ответа: способности лимфоцитов к активации, пролиферативной активности лимфоцитов и антителообразования. Выявлена тесная связь параметров клеточного звена иммунитета и содержания в сыворотке крови свободных аминокислот. Установлено преимущественное влияние липидного обмена на состояние гуморального звена иммунитета.

                            Показано, что состояние иммунитета в существенной степени взаимосвязано с изменениями углеводного обмена, который, являясь основой энергетических процессов в организме, определяет уровень метаболической активности иммунокомпетентных клеток.

                            В результате сравнительной оценки влияния нутритивного статуса на состояние иммунитета в различные периоды травматической болезни получены данные, указывающие на изменение потребности в иммунонутриентах в разные сроки от момента травмы. В частности, показано, что потребность в иммунонутриентах возрастает, начиная со второй недели посттравматического периода.

                            У пострадавших с различным течением травматической болезни в период первых 30 суток после травмы изучены изменения нутритивного статуса, включающие в себя как традиционные антропометрические и лабораторные методы исследования, так и определение содержания важнейших нутриентов основных видов обмена веществ.

                            Уточнена динамика иммунного статуса пострадавших в период первых 30 суток травматической болезни в зависимости от характера течения травматической болезни. Установлено, что различия в характере иммунологической реактивности у пациентов с различным течением травматической болезни наблюдаются уже в раннем посттравматическом периоде. При неосложнённом СВО течении иммунный ответ на травму протекает по Thl типу с последующим переходом на Th2 вариант, является эффективным и соответствуют закономерностям развития иммунного ответа в рамках воспалительной реакции высокой интенсивности. У пострадавших, посттравматический период которых характеризуется развитием ССВО, иммунный ответ реализуется по Th2 типу, отличается низкой динамичностью иммунологических показателей, свидетельствующей о развитии иммунной недостаточности, и реализуется в итоге развитием инфекционных осложнений.

                            На основании анализа закономерностей динамики метаболических взаимосвязей иммунитета определены перспективные подходы к нутриционной иммунокоррекции при травматической болезни, заключающиеся в дифференцированном использовании отдельных нутриентов в различные сроки после травмы.

                            Практическая значимость

                            Полученные в ходе исследования данные позволяют значительно повысить эффективность профилактики развития вторичной иммунной недостаточности и улучшить качество медицинской помощи больным с травматической болезнью.

                            Показана важность оценки нутритивного статуса как фактора, в значительной мере определяющего прогноз течения травматической болезни. Вместе с тем отмечено, что для оценки состояния питания пострадавших при травме не могут быть использованы в полном объёме существующие методические приёмы, поскольку динамичность развития нарушений требует применения критериев, отличающихся большей чувствительностью и достаточно быстро и точно отражающих изменения обмена веществ. Комплекс таких показателей установлен в ходе исследования и представляет собой содержание в сыворотке крови ряда нутриентов, относящихся к основным видам обмена веществ. Наряду с этим традиционно применяемые антропометрические показатели могут использоваться для долговременного мониторинга нутритивного статуса пострадавших при травматической болезни.

                            Установлены метаболические взаимозависимости параметров различных звеньев иммунитета при травматической болезни, определён состав нутриентов, оказывающих на них преимущественное влияние, проведена сравнительная оценка степени этого влияния.

                            Выявлена динамика влияния основных факторов питания на состояние иммунной системы, что позволяет разработать принципиальные подходы к проведению нутриционной иммунокоррекции. В частности, показано, что оптимальным временем начала применения «иммунного» питания является завершение первичных реакций организма на травму.

                            Учитывая изменения метаболизма, сопровождающие развитие иммунного ответа при неосложнённом СВО течении травматической болезни, определены принципы нутриционной поддержки, направленной на профилактику развития иммунной недостаточности.

                            Полученные данные являются основой для разработки методологии метаболической иммунокоррекции, которая может быть использована в комплексном лечении пострадавших, и для совершенствования имеющихся специализированных формул и модулей энтерального питания.

                            Апробация и практическая реализация

                            По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ, в том числе раздел в монографии, 3 обзора литературы и 6 статей в центральных научных журналах.

                            Результаты исследования были представлены и обсуждены Всероссийских научных конференциях "От materia medica к современным медицинским технологиям" (1998), «Экология, здоровье, человек» (1998), «Питание населения и военнослужащих на рубеже тысячелетия» (2001), научно-практических конференциях «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (2001, 2003), «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (2001), Всеармейских научно-практических конференциях «Актуальные вопросы военно-полевой терапии» (1997), «Актуальные вопросы питания личного состава ВС РФ» (1997), «Особенности оказания медицинской помощи и лечения раненых и больных с боевой хирургической и терапевтической травмой в локальных войнах и вооружённых конфликтах» (2000), «Современные средства иммунодиагностики, иммуно- и экстренной профилактики актуальных инфекций» (2004), 4-ой Всеармейской международной конференции «Интенсивная терапия и профилактика хирургических инфекций» (2004), «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2003, 2004), Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (2004), доложены на заседании отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И. Мечникова Санкт-Петербурга и Ленинградской области, VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (2005), 36th World Congress on Military Medicine (2005).

                            Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой научно- исследовательских работ Военно-медицинской академии (тема НИР 2.96.059. п4).

                            Рекомендации, разработанные на основании полученных в ходе диссертационного исследования результатов, используются в научной работе, учебном процессе и лечебно-диагностической практике на кафедрах военно- полевой терапии и военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии.

                            Результаты диссертационного исследования использовались при подготовке учебного пособия «Внутренние болезни. Военно-полевая терапия», изданного в 2004 году.

                            На основе материалов работы созданы методические рекомендации "Оценка трофологического статуса и его коррекция при помощи искусственного энтерального питания" (1999).

                            В процессе выполнения диссертационного исследования подано и принято к использованию в Военно-медицинской академии 2 рационализаторских предложения.

                            Объём и структура диссертации

                            Диссертация изложена на 328 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. В диссертации приведены 70 таблиц и 56 рисунков. Список литературы содержит 391 библиографический источник, в том числе 115 отечественных и 276 иностранных публикации.

                            Похожие диссертации на Метаболические основы вторичной иммунной недостаточности при травматической болезни