Введение к работе
Актуальность проблемы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособности и уменьшения продолжительности жизни населения развитых стран (Беленков Ю.Н. соавт., 2009). ХСН является наиболее актуальной проблемой кардиологии, что обусловлено неуклонным ростом числа новых случаев ХСН, сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью при этой патологии, значительной стоимостью лечения декомпенсированных больных (Оганов Р.Г. и соавт., 2001). Результаты Фремингемского исследования показали, что в США ХСН страдают более 5 млн. человек, причем 1,5 млн. имеют высокий (III-IV) функциональный класс СН по классификации NYHA. В Рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению сердечной недостаточности указывается, что распространенность симптоматической ХСН в европейской популяции колеблется от 0,4 до 2,0% (Агеев Ф.Т. с соавт., 2004). По данным исследований, проведенных с 70-х. годов, распространенность ХСН в США и Западной Европе составляет в среднем от 3 до 20 человек на 1000 населения и данный показатель в течение 30 лет неуклонно растет (Sherwood A. et al., 2007). Концепция надвигающейся эпидемии ХСН была «просчитана» на симуляционной модели развития заболевания к 2010 году на примере Нидерландов (Bonneux L. et al, 1994). В абсолютных цифрах предсказывается увеличение распространенности ХСН на 70%. Этот рост будет отчетливо усиливаться по мере старения населения, улучшения ранней диагностики и совершенствования терапевтических и хирургических методов лечения ИБС (Беленков Ю.Н. и соавт., 2008).
Развитие и прогрессирование ХСН связаны с разнообразными патофизиологическими механизмами, среди которых в последние годы особое вни-
4 мание уделяется факторам иммунорегуляции (Lange L.G. et al., 2004). К ведущим иммунорегулирующим субстанциям относят «про- и противовоспалительные» цитокины, которые в норме находятся в состоянии динамического баланса, а в случае его нарушения при патологии принимают участие в регуляции апоптоза, развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и не инфекционной природы (Zhang М. et al., 2007). В целом «провоспалительные» цитокины проявляют многочисленные системные и локальные эффекты, многие из которых играют важную роль в развитии патологии миокарда (Насонов Е.Л. с соавт., 2000).
В экспериментальных исследованиях доказано, что провоспалительные цитокины оказывают кардиодепрессивное действие, проявляющееся нарушением сократительной способности миокарда, и способны индуцировать ре-моделирование сердца (Goldhaber J.L. et al.„ 2006; Gulick Т. et al., 2007). Имеются экспериментальные данные, что локальная гиперэкспрессия про-воспалительных цитокинов в миокарде не является обязательным условием его дисфункции и ремоделирования (Yokoyama Т. et al., 2003). Таким образом, цитокиновая активация может участвовать в патогенезе ХСН и невоспалительного, ишемического генеза, хотя клинические исследования, касающиеся участия про- и противовоспалительных цитокинов в развитии и прогрессировании ХСН ишемического генеза единичны. Активное продолжение подобных исследований может иметь важное практическое значение для разработки новых подходов к лечению ХСН и уточнения механизмов действия уже применяемых фармакологических препаратов.
Одним из патогенетических механизмов, лежащих в основе цитокин-индуцируемой патологии миокарда, может быть влияние цитокинов на экспрессию индуцируемой формы синтетазы оксида азота в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках, наряду со системным снижением оксида азота в крови при ХСН (Oddis C.V. et al., 2008). В связи с этим, применение лекарст-
5 венных форм донаторов оксида азота предположительно способно противостоять повреждающему действию цитокинов на миокард.
Как известно, небиволол является суперселективным бетаї-адреноблокатором III поколения, модулирующим синтез оксида азота в эндотелии сосудов (Agabiti Rosei Е. et al., 2007). Рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования неопровержимо доказали, что применение липофильных Р-адреноблокаторов способно защищать кардио-миоциты от повреждающего действия норадреналина, тормозить прогресси-рование ХСН, а также снижать уровень провоспалительных цитокинов и общую смертность. В исследовании SENIORS эффективность небиволола была доказана в группе пациентов с ХСН старше 70 лет, однако, его эффективность у пациентов моложе 70 лет изучена недостаточно. Неуточненным является и влияние терапии небивололом на цитокиновый статус больных ХСН.
В связи с вышеизложенным, оценка эффективности комплексной терапии ХСН ишемического генеза с включением р-адреноблокатора небиволола, ее влияние на содружественное изменение внутрисердечной гемодинамики, течения ХСН и цитокинового статуса представляется своевременной и актуальной.
Цель работы
Целью работы являлось определение роли про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе ХСН ишемического генеза с нормальной и сниженной фракцией выброса и оценка эффективности включения бетаблокато-ра небиволола в комплексе её лечения.
Задачи исследования
I. Выявить характер изменений цитокинового профиля крови у больных ИБС и ХСН в зависимости от состояния фракции выброса, а также ФК ХСН.
Установить патогенетическую взаимосвязь между изменениями цито-кинового профиля крови и параметрами структурно-функционально ремоделирования ЛЖ при ХСН ишемического генеза с нормальной ФВ.
Установить патогенетическую взаимосвязь между изменениями цито-кинового профиля крови и параметрами структурно-функционального ремоделирования ЛЖ при ХСН ишемического генеза со сниженной ФВ.
Оценить клиническую эффективность комплексной терапии с включением небиволола у больных с ХСН и ИБС с нормальной и сниженной фракцией выброса в возрастной группе моложе 70 лет.
Изучить влияние комплексной терапии с включением небиволола на активность цитокинов крови и структурно-функциональное ремоделирование ЛЖ при ХСН ишемического генеза с нормальной и сниженной ФВ.
Научная новизна работы
Впервые проведена сравнительная оценка уровня про- и противовоспалительных цитокинов при ХСН с нормальной и сниженной ФВ и доказано, что активность провоспалительных цитокинов повышается при снижении ФВ и прогрессирует параллельно увеличению ФК тяжести ХСН.
Впервые установлено, что активность провоспалительных цитокинов у больных со сниженной ФВ, в отличие от больных с нормальной ФВ, характеризуется более высоким уровнем ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-ір и ИЛ-8.
Впервые проведен анализ корреляционных связей между параметрами структурно-функционального ремоделирования ЛЖ и состоянием цитокино-вого статуса у больных с ХСН и ИБС с нормальной и сниженной ФВ. Выявлено, что у больных с ХСН со сниженной ФВ на формирование систолической дисфункции и дезадаптивного геометрического ремоделирования ЛЖ наиболее выраженное влияние оказывает повышение концентрации ФНО-а, ИЛ-6, а также снижение концентрации интерферона-у и рецепторного антагониста к ИЛ-1(3. У больных с ХСН с нормальной ФВ взаимосвязи между содержанием цитокинов и структурно-функциональными показателями ЛЖ
7 малочисленны, при этом наибольшее значение для формирования ДДЛЖ имееет влияние роста ИЛ-1[3 и снижения раИЛ-1(3 на основной показатель ДДЛЖ I типа - соотношение Е/А.
Эффективность терапии небивололом при ХСН ишемического генеза у больных младше 70 лет зависит от состояния систолической функции ЛЖ и уровня активации цитокинов крови: при снижении ФВ и высоком уровне ин-терферона-у, ФНО-а, ИЛ-б применение длительной терапии, основанной на небивололе, сопровождается более выраженным регрессом клинической симптоматики и показателей структурно-функционального ремоделирования ЛЖ.
Практическая значимость работы
Доказана эффективность включения в комплекс терапии больных ХСН ишемического генеза моложе 70 лет бетаблокатора небиволола, который способствует как снижению ФК стенокардии, так и тяжести ХСН и обеспечивает регресс структурно-функционального ремоделирования ЛЖ.
Показано значение определения исходной активности цитокинов крови для прогнозирования эффективности терапии ХСН небивололом: при снижении ФВ критерием положительного результата лечения является повышение концентрации ФНО-а, интерферона-у и ИЛ-6, при нормальной ФВ прогностическое определение паттерна сдвигов иммунорегуляции в крови малоинформативно.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При ХСН ишемического генеза выявлена активация цитокинов крови, которая зависит не столько от факта снижения, сколько от степени снижения ФВ и тяжести ФК СН. У больных со сниженной ФВ по мере увеличения ФК ХСН, наряду с уменьшением активности противовоспалительных цитокинов, в большей степени, чем у больных с нормальной ФВ нарастает
8 активность провоспалительных цитокинов, прежде всего ИЛ-б, ФНО-а, ИЛ-1(ЗиИЛ-8.
У больных с ХСН со сниженной ФВ на формирование систолической дисфункции и дезадаптивного геометрического ремоделирования ЛЖ наиболее выраженное влияние оказывает повышение концентрации ФНО-а, ИЛ-6, а также снижение концентрации интерферона-у и рецепторного антагониста к ИЛ-1р\ У больных с ХСН с нормальной ФВ взаимосвязи между содержанием цитокинов и структурно-функциональными показателями ЛЖ малочисленны, при этом наибольшее значение для формирования ДДЛЖ имеет влияние роста ИЛ-ір и снижения раИЛ-ір на основной показатель ДДЛЖ I типа - соотношение Е/А.
У больных ХСН ишемического генеза младше 70 лет терапия, основанная на небивололе и ориентированная на снижение провоспалительных цитокинов крови, эффективна: при нормальной ФВ лечение улучшает клиническое состояние и способствует восстановлению ДФЛЖ, а при сниженной ФВ, кроме улучшения клинического состояния, способствует увеличению сократительной способности миокарда, нормализации геометрии и снижению величины миокардиального стресса в систолу и диастолу ЛЖ.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую деятельность врачей отделений кардиоревматологического и кардиохирурги-ческого клиники РостГМУ г.Ростова-на-Дону. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре внутренних болезней №2 РостГМУ г.Ростова-на-Дону.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на VIII съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009).
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры внутренних болезней №2 с кафедрой гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС, кафедрой эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС, кафедрой кардиоревматологии и функциональной диагностики с курсом детской кардиоревматологии ФПК и ППС Ро-стГМУ.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 5 в периодических научных изданиях, рекомендованных ВАК к публикации основных положений диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 51 таблицами и 30 рисунками. Библиографический список литературы содержит 345 источников, из них 160 отечественных и 185 зарубежных.
