Введение к работе
Актуальность исследования
Проблема антифосфолипидного синдрома (АФС) привлекает внимание врачей различных специальностей и активно изучается с 80-х гг. XX века. Открытие аптифосфолипидных антител (АФА) заставило по-новому взглянуть на проблему тромбофилических состояний, как идиопатических тромбозов, так и тромботических осложнений на фоне другой патологии.
Результаты многочисленных клинических и морфологических исследований на сегодняшний день свидетельствуют о том, что основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, связанная с тромботическим и/или окклюзивным поражением кровеносных сосудов, причем патологический процесс может затрагивать сосуды любой локализации и любого калибра. Это определяет полиморфность клинических проявлений АФС, что привлекает к себе внимание представителей разных медицинских специальностей -терапевтов, ревматологов, кардиологов, сосудистых хирургов, акушеров-гинекологов (Решетняк Т.М. и соавт., 1999, Насонов ЕЛ., 2004, Макацария А.Д. и соавт., 2007).
На практике клиницистам приходится встречаться с ситуациями, когда имеется неполный набор критериев АФС. В связи с этим было введено понятие сомнительной формы АФС (Krnis-Barrie S., 1997, Макацария А.Д., 2007). Тактика при сомнительной форме АФС до сих пор не отработана, недостаточно изучен спектр клинических проявлений в зависимости от типа и различного уровня АФА.
Одним из важнейших и социально значимых проявлений АФС является акушерская патология: привычное невынашивание беременности, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, внутриутробная гибель плода, гестоз. Согласно данным литературы, частота АФС среди пациенток с привычной потерей беременности составляет 27 - 42%, причем без проведения лечения гибель эмбриона (плода) наблюдается у 90 -95% женщин, имеющих АФА. В то же время на фоне коррекции нарушений гемостаза более чем в 70 % случаев беременность заканчивается родами живым плодом (Lima F. et al., 1996, Grandger, K.A., 1997, Агаджанова A.A., 1999, Bachos M. et al., 1999, Сидельникова B.M., 2002, Levine J:, 2002).
Оценка тромботического риска при различных сочетаниях лабораторных и клинических критериев АФС, решение задач дифференциального диагноза, выработка оптимальной тактики ведения пациенток вовремя беременности с целью профилактики тромботических осложнений во время родов и в послеродовом периоде является не только акушерской, но и важнейшей терапевтической проблемой.
Цель работы
На основании комплексного изучения факторов тромбогенного риска, клинических (экстрагенитальных и акушерских) проявлений и состояния
гемостаза в динамике оптимизировать тактику ведения беременных в зависимости от наличия и уровня антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта.
Задачи исследования
1. Изучить спектр тромботических проявлений (экстрагенитальных и
акушерских) у женщин в анамнезе, в течение беременности и послеродовом
периоде в зависимости от титра и длительности циркуляции антител к
кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта.
2. Проанализировать частоту, структуру и комбинации АФС-
ассоциированных клинических проявлений у беременных с различным уровнем
циркуляции антител к кардиолипинам класса G и волчаночного
антикоагулянта.
3. Проанализировать частоту и структуру факторов тромбогснного риска,
структуру сопутствующей патологии у беременных с различным уровнем
циркуляции антител к кардиолипинам класса G и волчаночного
антикоагулянта.
4. Изучить в динамике по триместрам беременности состояние гемостаза
у женщин с различным уровнем циркуляции антител к кардиолипинам класса G
и волчаночного антикоагулянта.
5. Оценить независимое значение изучаемых клинических и
лабораторных факторов для исходов беременности в исследуемых группах.
Научная новизна исследования
Расширено представление о роли циркуляции антител к кардиолипинам класса G, волчаночного антикоагулянта и факторов тромбогенного риска у беременных в возникновении осложнений гестационного и послеродового периодов. Показано, что стойкая циркуляция антител к кардиолипинам класса G даже в титрах менее 40 GPL/мл ассоциируются с высокой частотой репродуктивных потерь.
Впервые описан спектр и выявлены особенности АФС-ассоциированных экстрагенитальных проявлений у беременных с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом при различных титрах антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта. Установлено, что у женщин с антифосфолипидными антителами чаще встречается комбинация АФС-ассоциированных экстрагенитальных проявлений в различных сочетаниях в сравнении с женщинами без выявления антифосфолипидных антител.
Впервые проведено динамическое наблюдение за развитием тромботических событий во время беременности и в послеродовом периоде у женщин с различными титрами антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта и наличием факторов тромбогенного риска.
Впервые изучены изменения показателей гемостаза в разные триместры беременности в зависимости от наличия указанных антифосфолипидных
антител и факторов тромбогенного риска. Установлено, что у женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, начиная с 1-го триместра, независимо от наличия и уровня циркулирующих антифосфолипидных антител выявлена высокая частота тромбогенных сдвигов в различных звеньях гемостаза.
Впервые установлен высокий риск репродуктивных потерь у женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом при наличии в анамнезе одного и более случаев потери плода, циркуляции антифосфолипидных антител вне зависимости от титра и длительности, и особенно при выявлении волчаночного антикоагулянта.
Обоснована необходимость гемостазиологического контроля в динамике с интервалом 4-6 недель и оптимизации антитромботической коррекции у беременных с факторами тромбогенного риска, независимо от наличия, уровня и длительности циркуляции антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта.
Практическая значимость исследования
Продемонстрирована необходимость учета комбинации АФС-ассоциированных клинических проявлений для определения риска тромботических осложнений. Это может служить дополнительным показанием для обследования на АФС даже в отсутствии отягощенного тромботического анамнеза.
Определен независимый количественный вклад наличия волчаночного антикоагулянта (в том числе и при однократном определении) и антител к кардиолипинам класса G в реализации неблагоприятных исходов беременности, что может использоваться при создании интегральной шкалы риска.
Определены наиболее критические сроки осложнений беременности при циркуляции антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта: 11 - 22 недели в отличие от женщин без АФА.
Обоснована важность контроля состояния гемостаза по триместрам и применения антитромботической коррекции у женщин с отягощенным тромботическим анамнезом вне зависимости от наличия, титра и длительности циркуляции антифосфолипидных антител, расширенного диагностического поиска других причин тромбофилии в случае отсутствия критериев определенного АФС.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У женщин с отягощенным тромботическим анамнезом выявляется высокая частота репродуктивных потерь, особенно при стойкой циркуляции волчаночного антикоагулянта и/или антител к кардиолипинам класса G в титре >20 GPL/мл. При наличии указанных АФА критическими являются сроки 11-22 недель в отличие от женщин без указанных АФА.
Комбинация АФС-ассоциированных клинических проявлений в различных сочетаниях чаще встречается у женщин при выявлении волчаночного антикоагулянта и/или АКЛ G, независимо от титра и длительности циркуляции в отличие от беременных без выявления АФА.
Беременные с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом имеют высокую частоту (70%) дополнительных клинических факторов тромбогенного риска. У женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом имеются поликомпонентные сдвиги в зону тромбогенного риска независимо от титра и длительности циркуляции антифосфолипидных антител, начиная с 1 триместра беременности.
4. Репродуктивные потери в анамнезе и наличие антифосфолипидных
антител (антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта)
независимо повышают риск неблагоприятного исхода беременности и родов.
Внедрение результатов исследования
Отработанная тактика гемостазиологической коррекции у пациенток с различным уровнем антифосфолипидных антител в предгравидарный период, во время беременности и послеродовый период используется в практике городского отдела патологии гемостаза. Результаты исследования внедрены в работу женских консультаций МУЗ ГКБ №8, МУЗ ГКБ №11, отделения патологии беременности МУЗ ГКБ №8 г. Челябинска. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и эндокринологии, кафедре акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава».
Апробация диссертации
Основные положения диссертационной работы были представлены на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (г. Москва, 2008), на IV Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (г. Москва, 2009), Челябинском областном научном обществе терапевтов (2008).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 - в издании, рекомендованном высшей аттестационной комиссией.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 151 странице печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и
библиографического указателя, включающего 225 источников литературы, в том числе 72 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 23 рисунками.
