Оценка влияния [А]#31#1-, [В]#31#1-, [В]#32#1-адреноблокады и иммунологической коррекции на структурно-функциональные изменения миокарда, эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной не Караман Наталья Владимировна

Содержание к диссертации

Введение

CLASS Глава 1. Обзор литературы 1 CLASS 7

1.1. Распространенность сердечной недостаточности в популяции. Показатели смертности. Основные этиологические факторы 17

1.2. Ведущие механизмы патогенеза хронической сердечной недостаточности 20

1.3. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности 31

1.4. Современные аспекты клинико-иммунологических нарушений у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью 36

1.5. Возможности коррекции и вторичной профилактики мягкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности с использованием Р-адреноблокатора третьего поколения карведилола 40

1.6. Влияние Р-адреноблокаторов на факторы риска ишемической болезни сердца, качество жизни и иммунный статус 50

1.7. Клинико-иммунологические аспекты применения рекомбинантного

иммунокорректора ронколейкина в комплексном лечении больных

хронической сердечной недостаточностью 60

CLASS Глава 2. Материалы и методы исследования 6 CLASS 3

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 63

2.2. Методы исследования 68

2.3. Статистическая обработка материала 72

Глава 3. Роль активации провоспалительных цитокинов и повышенной экпрессии аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных спостинфарктной дисфункцией сердца, возможность их коррекции а,., р,., р2- адреноблокатором карведилолом и иммунокорректором ронколейкином 75

3.1. Значение показателей гуморального иммунитета в качестве маркеров неблагоприятного течения хронической сердечной недостаточности и возможность их медикаментозной коррекции 75

3.2. Оценка влияния активации провоспалитсльных цитокинов и продукции аутоиммунных комплексов на патогенез сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца 77

3.3. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца 82

3.4. Влияние иммуномодулятора ронколейкина на показатели гуморального иммунитета у больных с постинфарктной дисфункцией сердца 89

Глава 4. Влияние карведилола в комбинации с ренитеком на регресс постинфарктного ремоделирования левого желудочка, эндотелиальной дисфункции и хронической сердечной недостаточности при 6-, 12- месячном проспективном наблюдении 104

4.1. Оценка влияния 6-, 12- месячной курсовой терапии карведилолом на изменение внутрисердечной гемодинамики и постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью 104

4.2. Антиишемическая, гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ ренитеком у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК 112

4.3. Оценка влияния б- месячной курсовой монотерапии Р-адреноблокатором карведилолом и его комбинации с иАПФ ренитеком на эндотелиальную дисфункцию у больных с мягкой, умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью 119

Глава 5. Влияние комбинированной терапии с использованием иммуномодулятора ронколейкина на регресс симптомов хронической сердечной недостаточности, ремоделирования левого желудока и дисфункцию эндотелия по результатам 12- месячного проспективного наблюдения у больных, перенесших инфаркт миокарда 129

5.1. Оценка влияния на клиническую симптоматику сердечной недостаточности и иммунологические показатели крови б-, 12- месячной терапии карведилолом в комбинации с иммуномодулятором ронколейкином у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью 129

5.2. Оценка влияния на эндотелиальную дисфункцию 6-, 12- месячной терапии карведилолом в комбинации с иммуномодулятором ронколейкином у больных

ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью 139

Заключение 148

Выводы 157

Практические рекомендации 159

Список литературы 160

• Распространенность сердечной недостаточности в популяции. Показатели смертности. Основные этиологические факторы
• Клиническая характеристика обследованных больных
• Значение показателей гуморального иммунитета в качестве маркеров неблагоприятного течения хронической сердечной недостаточности и возможность их медикаментозной коррекции
• Оценка влияния 6-, 12- месячной курсовой терапии карведилолом на изменение внутрисердечной гемодинамики и постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью

Введение к работе

Актуальность проблемы. Эпидемиологические исследования по данным ВОЗ свидетельствуют о том, что патология сердечно-сосудистой системы (ССС) по-прежнему доминирует по своей распространенности, уровню смертности и инвалидизации взрослого населения в экономически развитых странах и в России [14].

Инфаркт миокарда (ИМ) является самой частой причиной внезапной смерти. Наиболее частые причины неблагоприятного прогноза - нарушение функции левого желудочка (ЛЖ) и развитие застойной сердечной недостаточности (ЗСН). При этом лица с ишемической болезнью (ИБС), перенесшие ИМ, составляют одну из наиболее многочисленных групп высокого риска развития желудочковых аритмий, фибрилляции предсердий (ФП), ЗСН [11, 12, 9, 10, 142, 167, 224, 223, 225].

Сердечная недостаточность (СН) характеризуется неуклонно возрастающей распространенностью, неблагоприятным течением и высокой смертностью, значительными затратами, связанными с госпитализацией и лечением больных.

По данным J. G. F. Cleland [192, 191] именно хроническая сердечная недостаточность (ХСН) станет ведущей проблемой кардиологии в ближайшие 50 лет. Это ставит перед кардиологами и терапевтами задачу современной и правильной научно обоснованной диагностики ХСН. Серьезность ситуации усугубляется прогнозом: смертность от ХСН остается очень высокой, относительно постоянной, независимо от причины и функционального класса (ФК) [82].

Не меньшее значение при своевременной диагностике ХСН имеет раннее и правильное начало эффективного лечения этого синдрома.

По данным исследования IMPROVEMENT HF представления участковых терапевтов о принципах лечения ХСН весьма далеки от современных рекомендаций Европейского общества кардиологов (ЕОК). В списке наиболее показанных препаратов ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) занимают второе место, хотя являются несомненными лидерами в лечении

8 декомпенсации и рекомендованы всем больным с ХСН. Ситуация с блокаторами Р-адренорецепторов (БАБ) выглядит намного хуже. В клинической практике России БАБ, несмотря на доказанную эффективность, применяются недостаточно. Лишь 16,3 сельских и 18,4% городских терапевтов относят эти препараты к числу основных средств лечения ХСН. Это никак не соответствует прямым рекомендациям ЕОК и мирового медицинского сообщества. При этом мало изученным остается вопрос об эффективности и безопасности современных кардиоселективных БАБ при вторичной профилактике ИБС, особенно при длительном их назначении. По-прежнему не решен вопрос об эффективности и безопасности комбинированной терапии БАБ с иАПФ. Считается, что помимо широкого круга противопоказаний БАБ вызывают большое число серьезных осложнений, что ограничивает возможность их широкого клинического применения и снижает приверженность больных к лечению. Но БАБ - группа препаратов не однородная, к тому же появились новые селективные препараты, что требует дальнейшего изучения отдельных представителей БАБ [3, 5, 15, 16, 131].

Профилактика СН у больных ИБС с высоким риском развития ее осложнений является важнейшей проблемой. Вместе с тем остается открытым вопрос о необходимости лечения бессимптомной и малосимптомной ишемической дисфункции ЛЖ, когда фракция выброса (ФВ) превышает 40%, а такие больные как минимум в 5 раз превышают число зарегистрированных случаев СН [191, 192].

Это, возможно, позволит предотвратить развитие СН у этой большой популяции пациентов с ИБС. Наряду с этим представляется актуальным и практически важным изучение проблемы эффективного восстановительного лечения больных ИМ, ассоциированным с СН на основе современных достижений кардиологии, клинической патофизиологии и фармакологии.

Патоморфологической основой СН является ремоделирование миокарда. У больных ИМ левожелудочковая недостаточность обусловлена постинфарктной дисфункцией ЛЖ, а впоследствии - постинфарктным кардиосклерозом [63, 31].

Процессы структурно-функциональной перестройки сердца в патогенезе ХСН тесно связаны с участием ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой систем (САС) [84, 135, 137,136].

Работами последних лет установлена важная активная роль в развитии СН

9 клеток иммунной системы. При развитии СН повышенному уровню в крови норадреналина и тканевого ангиотензина II (AT II) сопутствует избыточная активация факторов роста и синтез провоспалительных цитокинов [107, 213], которые, являясь хемоаттрактантами для клеток "белой крови", привлекают последние в ткани сердца и активируют их [69].

Активированные лейкоциты, в свою очередь, продуцируют цитокины и активные формы кислорода, участвующие в ремоделировании миокарда. Установлено, что фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ) типов 1 а и 6 (IL-la и IL-6) обладают кардиодепрессивным действием [193, 180].

Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО-a связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, а IL-1{3- NO продукции эндотелиоцитами, а также с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода [187, 188].

Активные формы кислорода, генерируемые лейкоцитами, "запускают" оксидативный стресс, которому отводят ключевое значение в индукции апоптоза гладко-мышечных клеток и ремоделировании миокарда [211, 243].

Процесс апоптоза кардиомиоцитов (КМЦ) при СН активирован в 3-4 раза. Индуктором апоптоза КМЦ может служить также повышенный уровень свободного кальция. Его увеличение в КМЦ при СН может быть связано с изменениями транспорта через клеточную мембрану: нарушением

і і/у

функционирования ферментов трансмембранного транспорта ионов, Na - Са обменного механизма, отклонениями в состоянии G - протеина и L - типа кальциевых каналов. Повышенный уровень свободного кальция ведет к нарушению состояния компонентов цитоскелета клеток (десмина, губулина, винкулина), к изменению структуры миофибрилл, депрессии их контрактильной функции, нарушению диастолического расслабления левого желудочка (ЛЖ) и его сократительной способности. Вопрос о точных детальных механизмах гибели кардиомиоцитов при СН остается открытым. Причины, вызывающие программированную гибель клеток, также не вполне ясны. Процесс апоптоза является физиологическим механизмом гибели клеток, но он не характерен для высоко дифференцированных КМЦ.

На сегодня остаются неизвестными причины вовлечения иммунной системы

в патогенез СН. Реакции иммунной системы при СН неспецифичны и являются адаптационно- приспособительным ответом на любое стрессовое воздействие (ишемию, гемодинамическую перегрузку, инфарцирование жизненно важных органов, интоксикацию). Имеются 3 гипотезы повышенной активации провоспалительных цитокинов при хронической СН: миокардиальная, экстрамиокардиальная гипотеза продукции цитокинов и повышение цитокинов в результате увеличения уровня бактериальных эндотоксинов. Наличие патогенетической взаимосвязи СН и провоспалительных цитокинов продемонстрировано в исследовании SOLVD: увеличенный уровень в крови ФНО-а у пациентов с СН коррелировал с повышенным риском смерти, а уровень растворимой формы рецептора к ФНО-а обладал большим уровнем прогностической значимости, чем ФК СН [248].

Вместе с тем, механизмы вовлечения иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными. Одним из самых дискутабельных аспектов "цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно- следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ. "Воспалительная концепция" СН только начинает развиваться и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока остаются неизученными. Применение современных клинико-иммунологических, биохимических методов позволяют осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, помогают глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных ХСН и определить факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов.

Клинико-иммунологические исследования также позволяют оценить и обосновать возможность применения иммунотропных препаратов у больных ХСН с целью стабилизации аутоиммунного процесса.

При своевременной диагностике ХСН имеет значение и правильное начало эффективного лечения этого синдрома. С внедрением в широкую клиническую практику принципов доказательной медицины, цели медикаментозной терапии существенно трансформировались [20, 44, 93, 99, 123].

В центре внимания оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на качество жизни и выживаемость больных. Между тем, при лечении

11 пациентов с СН остается много нерешенных вопросов. Результаты многочисленных контролируемых клинических исследований выдвинули на первый план в лечении ХСН нейрогормональную «разгрузку» с применением в первую очередь иАПФ, и во вторую - БАБ. Именно комбинированное назначение препаратов этих двух групп выглядит, с точки зрения мирового сообщества и, в частности, ЕОК, наиболее оптимальным способом терапии больных с ХСН, поскольку это сопряжено с реальным увеличением продолжительности жизни больных ХСН. Ингибиторы АПФ снижают риск смерти в среднем на 20%, иАПФ в сочетании с р-блокаторами - на 32%. К настоящему времени имеются результаты более чем 20 рандомизированных клинически контролируемых исследований с применением различных р-блокаторов. Однако многие аспекты применения БАБ остаются нерешенными: предпочтительность селективных либо неселективных Р-блокаторов, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с Р-блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата.

Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и ФП при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обусловливают социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется Р-блокатор нового поколения карведилол, обладающий комбинированным антиишемическим, антиаритмическим и антиоксидантным свойством, что позволяет предотвращать летальность и фатальные аритмии до 30-35%.

В настоящее время существует точка зрения о том, что гиперактивация цитокинов в результате прогрессирования ХСН, приносит вред организму за счет общей токсичности, и уровень цитокинов должен быть снижен путем использования различных методов антицитокиновой терапии [42, 70, 127, 133].

Иммуномодулирующая терапия ронколейкином восстанавливает потенциал иммунной системы, за счет коррекции Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, это может иметь решающее значение в предотвращении дальнейшей активации Т-клеток, ослаблении цитокиновой агрессии, а также способствовать возрастанию

устойчивости клеток к программированной клеточной гибели - апоптозу [76, 78,104].

Вместе с тем, систематизированные данные об эффективности использования ронколейкина у больных с ХСН, фактически отсутствуют.

Исходя из вышеназванных причин, в нашем исследовании был использован новый препарат с хорошими иммуномодулирующими эффектами - ронколейкин.

В последние годы все большее внимание привлекают препараты разных групп, влияющие на функцию эндотелия. Доказано, что дисфункция эндотелия (ЭД) является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно -сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ИБС, ХСН [21, 139, 158,200].

Если в отношении иАПФ доказана их способность благоприятно влиять на функцию эндотелия за счет общего для всей группы свойства предотвращать разрушение брадикинина, стимулирующего синтез N0 - эидотелиального релаксирующего фактора [140, 169], то о БАБ такого нельзя было сказать до последнего времени. Только с появлением неселективного препарата карведилола, являющегося также первым прямым стимулятором эндогенного синтеза NO, стало возможным утверждать о коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью БАБ [87, 93, 97, 129].

Нет данных о влиянии иммуиомодулирующей терапии ронколейкином на ЭД. Гиперпродукция цитокинов в ответ на патологическое воздействие усугубляет течение заболеваний человека. Иммунотерапия ронколейкином восстанавливает потенциал иммунной системы, и за счет опосредованного влияния уменьшает степень нарушений функции эндотелия.

Цель исследования. Оценка влияния щ-, (З_г, (3₂- адреноблокады и иммунологической коррекции на структурно - функциональные изменения миокарда, эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Задачи исследования:

1. Изучить антиишемическую эффективность, а также влияние на

внутрисердечную гемодинамику и физическую телерантность а.\~,

Установлены новые оригинальные данные, свидетельствующие о важной роли активации цитокинов (прежде всего ФНО-а, IL-la, IL-2, IL-6) с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца; высокая активация цитокинов и повышенный уровень аутоиммунных комплексов ассоциируются с умеренной, либо тяжелой (III-IV ФК по NYHA) СН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (со снижением ФВ 38-23%), низкой физической толерантностыо и выраженным ремоделированием сердца.

Продемонстрировано, что исследование тонких патогенетических механизмов активации иммунной системы имеет важное диагностическое значение для правильного понимания факторов инициации и прогрессирования СН, а также для прогнозирования течения и исходов ХСН.

Показана эффективность комплексного использования неселективного БАБ с антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола с учетом иммуномодулирующего воздействия в терапии больных, перенесших ИМ, ассоциируемый с манифестирующей ХСН.

Установлен регресс повышенной экспрессии IL-la, IL-2, IL-6, IL-8, ФНО-a на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом, который может быть прогностическим показателем исходов у больных ИБС.

В условиях кардиологической клиники впервые проведено исследование влияния иммунокорректора ронколейкина на активность системных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ. Показано влияние терапии карведилолом в комбинации с ронколейкином на регресс дисфункции эндотелия у больных с ХСН, перенесших крупноочаговый ИМ.

Практическая значимость

Полученные результаты свидетельствуют о высокой антиишемической, кардиопротективной эффективности карведилола в суточной дозе от 6,25 мг/сут до 62,5 мг/сут (в среднем- 25 мг/сут), у больных с ХСН, что подтверждается как клиническими данными, так и результатами инструментальных методов исследования.

Расширено представление по оценке диагностической и прогностической значимости активации цитокинов (IL-1 a, IL-2, IL-6, IL-8, ФНО-а).

Показана роль активации цитокинов с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца.

Длительная (6-, 12- месяцев) вторичная профилактика ХСН с использованием oii-j Рг, р2- блокатора карведилола в дозе от 6,25 мг/сут до 62,5 мг/сут, в среднем-25 мг/сут, в комбинации с иммуномодулятором ронколейкином в дозе 500 тыс МЕ/мл ежедневно в/в капельно в течение 5 дней, 4 курса в год, обеспечивает явное иммуномодулирующее действие и улучшение качества жизни, не сопровождаясь побочными эффектами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ с ХСН II-IV noNYHA диагностируются выраженные нарушения иммунного статуса, проявляющиеся достоверным увеличением содержания сывороточных иммуноглобулинов (ИГ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и ауто-антител (Ауто-АТ) к кардиолипину (КЛ), цитокинов сыворотки крови (ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-а, ФНО-а), степень прироста которых пропорциональна тяжести ХСН.

2. Высокая антиишемическая, кардиопротективная эффективность а_г, Р-блокатора карведилола, его позитивное влияние на регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца обусловливает целесообразность назначения неселективного щ-, Р-блокатора карведилола в суточной дозе 25 мг/сут в качестве монотерапии при прогрессировании коронарной и миокардиальной недостаточности.

3. Длительное (6-, 12- месячное) назначение неселективного сц-, р~ блокатора карведилола в дозе 25 мг/сут для вторичной профилактики ишемической дисфункции ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных, перенесших ИМ, эффективно и безопасно обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, статистически значимое (р<0,05) увеличение физической толерантности на 39%, что позволяет рекомендовать его для использования у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с умеренно выраженной (II ФК по NYHA) СН.

16 4. У больных ХСН диагностируются нарушения функции эндотелия, степень тяжести которых нарастала пропорционально низкой физической толерантности, ФК ХСН, снижению ФВ ЛЖ, а также избыточной активации цитокинов и повышенной экспрессии аутоиммунных комплексов. 5. Иммуномодулятор ронколейкин оказывает положительное влияние на динамику цитокинового звена иммунитета. У больных со II, III ФК СН по NYHA в равной степени отмечено снижение цитокиновой активации после курсовой иммунокоррекции. Это сопровождалось стабилизацией фракций ИГ и Ауто-АТ к КЛ сыворотки, а также уменьшением ЭД.

Внедрение в практику Полученные результаты используются в работе отделения сердечной недостаточности клиники НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, в кардиологическом отделении, отделении неотложной кардиологии, реанимационном отделении МУ «Городская больница №3» г. Нижневартовска.

Апробация работы Основные положения диссертации были доложены на:

- X (юбилейной) Научно-практической конференции с международным
участием, Тюменский кардиологический центр, Тюмень - 2003г.

- XI Ежегодной научно-практической конференции с международным
участием, Тюменский кардиологический центр, Тюмень - 2004г.

- Российском национальном конгрессе кардиологов, ГУ НИИ кардиологии
СО РАМН, Томск- 2004г.

- V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной
недостаточности, Москва - 2004г.

В материалах окружной конференции кардиологов, Ханты-Мансийск, 2007г.

Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного Совета НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН 17 апреля 2008г (протокол № 249 от 17 апреля 2008 г).

Публикации: По теме диссертации опубликовано: печатных работ 10, из них 2 в центральной печати.

Распространенность сердечной недостаточности в популяции. Показатели смертности. Основные этиологические факторы

Проблема СН - приоритетное направление современной кардиологии. Во всем мире проводятся многочисленные эпидемиологические, многоцентровые клинические исследования, направленные на улучшение ранней диагностики и поиск оптимальной стратегии лечения больных с СН. Связано это с широкой и неуклонно возрастающей распространенностью заболевания, неблагоприятным течением и высокой смертностью пациентов, большими экономическими затратами, связанными с госпитализацией и лечением больных. Так, распространенность клинически выраженной ХСН составляет 1,8 - 2% в популяции населения до 60 лет, и увеличивается до 6 - 10% среди пациентов старше 65 лет [154,218].

В странах Западной Европы клинические симптомы СН выявляются более чем у 20 миллионов человек [197]. По данным Ю.Н. Беленкова и соавт. [32], в России общее число пациентов с дисфункцией ЛЖ, включая пациентов с начальными стадиями СН, приближается к 12 миллионам человек.

Обществом специалистов по сердечной недостаточности предпринято большое исследование, которое получило название «Эпоха ХСН»- национальное эпидемиологическое проспективное исследование. Этот протокол проводился в Европейской части России, где официально проживает 105 миллионов человек. В тех регионах, которые участвовали в исследовании, проживает 19 миллионов, что составляет 18% населения. Исследование проводилось в восьми регионах России, это Воронежская область, Республика Татарстан, Кировская область, Нижегородская область, Оренбургская область, Рязанская область, Ставропольский край и Республика Чувашия. Среди обследованного населения 88,3% не имели СН, а среди остальных 11,7% у 6,2% выявлена малосимптомная начальная СН, у 3,2%-СН II ФК, у 2,2%- тяжелая СН III-IV ФК. Больных с клинически выраженной СН (III-IV ФК) оказалось больше, чем всех больных, даже с бессимптомной СН, в западноевропейских странах. На лечение в России в год тратится от 55 до 295 миллиардов рублей или от 1,75 до примерно 8 миллиардов долларов. Лечение СН -самое дорогое [91].

Несмотря на достигнутые успехи в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность СН не только не уменьшается, но и неуклонно растет. По данным директора института легких и крови США С. Lenfant (1999) смертность от СН с 1970 г. возросла более чем в 4 раза. Рост смертности от СН связывают как с увеличением продолжительности жизни населения, так и с улучшением качества медицинской помощи, прежде всего, пациентам, перенесшим ИМ, больным с гипертонической болезнью, клапанными пороками сердца. Концепция надвигающейся эпидемии ХСН была просчитана на примере Нидерландов. Расчеты предсказывают, что к 2010 году произойдет снижение распространенности СН в популяции населения в возрасте до 60 лет, однако предполагается существенный рост этого показателя в более старших возрастных группах. Модель предсказывает рост распространенности хронической СН на 70%; ожидают, что с учетом увеличения средней продолжительности жизни населения прирост распространенности заболевания составит около 20%.

Прогноз при ХСН остается крайне неблагоприятным. Так, годовая летальность среди больных с легкой СН составляет 10%, а при тяжелой степени увеличивается до 50-60%, причем у 35-70%) пациентов смерть наступает внезапно [32, 44].

По данным Фремингемского исследования (1993), пятилетняя выживаемость мужчин с хронической СН составляет 65%, женщин - 47%; среди больных с тяжелыми стадиями хронической СН смертность колеблется от 35-50% для одного года, от 50-70% для двух лет, а трехлетняя превышает 70%. У пациентов старше 65 лет смертность от хронической СН выходит на первое место, обгоняя смертность от онкологических заболеваний, инфарктов, инсультов. Неуклонно растут финансовые затраты, связанные с лечением больных с хронической СН. От 2/3 до 3/4 от числа всех затрат составляют расходы, обусловленные госпитальным лечением. Ежегодно госпитализируется около 20-30% больных с хронической СИ, причем около трети из них в течение года нуждаются в повторной госпитализации. За последние 10 лет количество госпитализаций по поводу хронической СН утроилось. СН является не менее частой причиной госпитализаций, чем острые коронарные синдромы. Так, к настоящему времени количество госпитализаций по поводу СН превышает число госпитализаций, связанных с ИМ и стенокардией вместе взятых. В этой связи снижение потребности в госпитализации - одна из важнейших задач лечения больных с ХСН [41, 123].

Важная проблема вторичной профилактики СН - своевременная диагностика и лечение начальных стадий заболевания - бессимптомных форм дисфункции ЛЖ. По данным J.G.F. Cleland (1999) [191], диагностированные случаи ХСН и бессимптомной дисфункции ЛЖ превышают число зарегистрированных случаев заболевания, как минимум, в пять раз. При этом патофизиологические механизмы формирования бессимптомной дисфункции ЛЖ остаются мало изученными, отсутствуют адекватные методы выявления и лечения таких больных [12,23, 36].

Проблема осложняется ростом распространенности ДД ЛЖ [43], вопросы диагностики и лечения которой также мало разработаны. Вышеизложенное послужило основанием для предположения о том, что именно ХСН станет ведущей проблемой кардиологии в ближайшие 50 лет [191].

В связи с тем, что во всех странах мира продолжается рост распространенности СН, а показатели смертности остаются высокими, рабочей группой по СН ЕОК разработана программа исследования "Improvement - HF"-программа по улучшению диагностики и лечения ХСН. В настоящее время исследование проводится в 14 Европейских странах, в том числе и в России.

ХСН является финалом многих сердечно-сосудистых заболеваний. До появления эффективных гипотензивных препаратов, СН была самым распространенным осложнением артериальной гипертензии [7].

Клиническая характеристика обследованных больных

Материалом для настоящей работы послужили результаты длительного проспективного наблюдения (6-, 12- месяцев) больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН. В протокол исследования включено 137 больных ИБС мужского пола в возрасте от 43 до 64 лет (54±4,2 года), перенесших давностью 6 месяцев и более трасмуральный, Q-образующий ИМ ЛЖ, из них группы вмешательств составили 108 человек. Обязательным условием включения пациента в исследование явилось наличие признаков ХСН II-IV ФК. ХСН диагностировалась согласно рекомендациям экспертного комитета Европейского общества кардиологов и национальным рекомендациям ВОССН. Оценка ФК проводилась по NYHA. Группу контроля составили 29 больных в возрасте от 40 до 54 лет (48±4,1 года), имевших ФК I - II ХСН по NYHA, перенесших не ранее, чем за 6 месяцев до начала исследования Q-образующий ИМ.

Настоящее исследование являлось результатом 12-месячного проспективного клинически контролируемого, сравнительного наблюдения больных ИБС, перенесших Q-образующий ИМ, ассоциированный с развитием ХСН.

В исследование включали больных, поступавших в отделение кардиологии стационара Муниципального Учреждения «Городская больница №3» города Нижневартовска, с признаками ХСН II- IV ФК по NYHA.

Критериями включения больных ХСН в исследование были: наличие в анамнезе документированного клинически, биохимически (Т-тропонин, КФК-креатинфосфокиназа, КФК-МВ- миокардиальная фракция креатинфосфокиназы , ЛДГ- лактатдегидрогеназа) и ЭКГ признаков Q-ИМ ЛЖ не ранее, чем за шесть месяцев до начала исследования. Клинические проявления ХСН II-IV ФК по NYHA. Хорошая переносимость БАБ, иАПФ, иммунотропных препаратов. Информированное согласие пациентов учавствовать в протоколе исследования.

Клиническая характеристика больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН, включенных в исследуемую группу, представлена в табл. 1.

Критериями исключения из исследования были: острый и подострый ИМ, острый коронарный синдром, злокачественное течение артериальной гипертензии, нарушение мозгового кровообращения, имевшее место последние полгода, инсулинзависимый сахарный диабет, сахарный диабет П-типа в стадии декомпенсации, острая и хроническая почечная недостаточность, больные с признаками острой и хронической печеночно-клеточной недостаточностью, клапанные пороки сердца, выраженные брадиаритмии с ЧСС менее 60 ударов в минуту, атриовентрикулярная блокада П-Ш степени, инфекционно-воспалительные заболевания миокарда, острые и хронические инфекционные заболевания в стадии обострения, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, опухолевые заболевания внутренних органов, противопоказания к назначению иАПФ, (3-адреноблокаторов, ХСН в терминальной стадии, аллергические реакции на любой из назначаемых препаратов, системные аутоиммунные заболевания, психические и психоневрологические заболевания.

При поступлении в клинику всем пациентам проводили следующие исследования: ЭКГ в 12 стандартных отведениях на аппарате «MAC 1200» фирмы Marquette (США) и через 3-, 6-, 12-месяцев или чаще в зависимости от показаний. ЭхоКГ исследование на аппарате «ViViD FiVe» (США), также исходно, через 6-, 12- месяцев от начала исследования. Дуплексное сканирование плечевой артерии для изучения функции эндотелия. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру на аппарате «DEL MAR» (США) - по показаниям.

Велоэргометрические пробы на велоэргометре «ERGOMETR-840» фирмы SIMENS для оценки толерантности к физической нагрузки у больных ХСН II-III-IV ФК по NYHA по методике, принятой в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН;

Тест 6-минутной ходьбой (тест Биттиера) исходно и через 6-, 12 месяцев от начала исследования.

Оценка КЖ с помощью специфической методики для оценки качества жизни больных с ХСН - Минессотский опросник.

Оценка иммунного статуса (определение гуморального, фагоцитарного, комплементарного, цитокинового статуса, с определением Ауто-АТ к КЛ) оценивали по стандартным методикам на базе иммунологической лаборатории Муниципального Учреждения «Городская больница № 3», (заведующая лабораторией Обухова Н. С).

Дополнительно по показаниям проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, осмотр глазного дна.

Забор крови для исследования активности системных, клеточных и гуморальных реакций воспаления, уровень активности показателей кардиального некроза проводили при поступлении больных, до начала активной медикаментозной терапии и через 6, 12 месяцев от начала медикаментозной терапии. Дополнительно исследование маркеров миокардиального некроза проводилось для дифференциальной диагностики острого коронарного синдрома и прогрессировании ХСН.

На основании клинической симптоматики и результатов обследования диагностировали наличие и степень выраженности ХСН. Степень тяжести ХСН определяли согласно классификации New York Heart Association (NYHA) и Стражеско - Василенко. Оценка качества жизни проводилась согласно Миннесотскому опроснику качества жизни у больных ХСН (MLHFQ).

Обследованные были рандомизированы в три основные группы (рис. 1, 2) в зависимости от тяжести ФК ХСН и в зависимости от величины ФВ ЛЖ: группа А (п=38) - пациенты с ФВ ЛЖ до 40%; группа В (п=45) - пациенты со сниженной ФВ ЛЖ от 30% до 40%; группа С (п=25) - пациенты с ФВ ЛЖ - менее 30%. В свою очередь больные каждой группы были рандомизированы в подгруппы методом конвертов, в зависимости от добавленного к базовой терапии иммуномодулятора ронколейкина или без него: группа А на подгруппы Al, А2; группа В на подгруппы В1, В2, ВЗ; группа С на подгруппы СІ, С2. Обследованные пациенты получали лечение включавшее:

- карведилол (дилатренд) - таблетки 12,5 мг, фирмы "Roche" (Германия), в виде монотерапии получали больные подгрупп А1 (п=21) и пациенты подгруппы ВЗ (п=16), в дозе 44±12,5 мг/сут в течение года. Суточную дозу карведилол а эти больные получали в два приема. Карведилол в составе комбинированной терапии с иАПФ (ренитеком) получали 29 пациентов (подгруппы В1 и В2) в дозе 31,25±3,25 мг/сут, в два приема в сутки в течение года. Лечение (3-блокатором на фоне иАПФ (ренитека), диуретиков, нитратов, сердечных гликозидов проводили 25 (подгруппы С1 и С2) больным в дозе 15,6±3,2 мг/сут, в два приема в сутки в течение года;

Значение показателей гуморального иммунитета в качестве маркеров неблагоприятного течения хронической сердечной недостаточности и возможность их медикаментозной коррекции

Достижения области иммунологии и молекулярной биологии свидетельствуют о важной роли иммунной активации и системного воспаления в новой теории патогенеза ХСН [66, 179, 107, 113].

В настоящее время патогенез ХСН целесообразно рассматривать в свете современных представлений в области кардиологии, эндокринологии, иммунологии и молекулярной медицины. Одним из последних достижений современной кардиологии является установление роли активации системы цитокинов в патогенезе ХСН [107, 113].

У больных с ХСН І-ІІ ФК прослеживается увеличение в крови содержания провоспалительных цитокинов. Полагают, что избыточная их экспрессия стимулирует процессы гиперкоагуляции крови, развитие острых коронарных синдромов, формирование эндотелиальной и миокардиальной дисфункции, прогрессирование мышечной дистрофии. У больных с тяжелой СН значительно возрастает титр ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, хорошо коррелируя с содержанием в плазме крови повышенного уровня предсердного натрийуретического пептида и инсулиноподобного фактора роста [88, 180, 249, 206].

Повышение уровня в крови провоспалительных цитокинов, ассоциируемых с дисфункцией ЛЖ, с прогрессирующей ЗСН, многими исследователями рассматривается как фактор эндотелиального повреждения и выраженной иммунной супрессии с высоким риском вторичного иммунодефицита [180, 249, 206,88, 185].

Особенности патогенеза ХСН, рассматриваемые на основе новых теоретических представлений, с учетом важной роли активации цитокинов в инициации и прогрессировании дисфункции сердца, ЛЖ СН, диктуют необходимость разработки новых методов фармакологической коррекции с применением модуляторов активности нейрогормональной и цитокиновой систем. Поскольку ключевая роль противовоспалительной активации цитокинов в патогенезе ишемической ДФ ЛЖ, ЛЖ СН отводится метаболическим нейрогормональным нарушениям, в частности гиперактивации САС, можно предположить, что наиболее эффективными фармакологическими средствами могут быть БАБ [27, 93, 190, 215].

Средством выбора среди БАБ нового поколения является карведилол -препарат с выраженными антиишемическими кардио- и эндотелийпротективными свойствами за счет неселективного 3-, а- адреноблокирующего и дополнительного антиоксидантного действия [233].

Этот препарат ингибирует pV и pV адренорецепторы, не проявляя собственной симпатомиметической активности. В течение последних 10 лет опубликованы результаты нескольких хорошо рандомизированных, клинически контролируемых работ [233, 183, 220, 134], убедительно показавших высокоэффективное и безопасное длительное (6-12 месяцев) использование карведилола при лечении больных с ХСН.

При аутоиммунных состояниях, сопровождающихся активацией иммунной системы, поддерживается хроническое воспаление. При этом провоспалительные цитокины играют важную роль в иммуногенезе заболевания, коррелируя с выраженностью клинических проявлений. В такой ситуации блокирование эндогенных провоспалительных цитокинов не только оправдано, но и может служить средством выбора эффективной патогенетической терапии [141].

Рекомбинантный аналог ИЛ-2 человека, как и другие препараты эндогенных цитокинов, выполняет функции естественного аналога во всей совокупности сигнальных и эффекторных взаимодействий компонентов иммунной системы и при необходимости восполняет дефицит эндогенного цитокина при вторичной иммунной недостаточности.

Как средство иммуноориентированной терапии ронколейкин обладает как замещающим, так и регуляторным эффектом, а способность ИЛ-2 клонально активировать Т- и В-лимфоциты позволяет констатировать у данного препарата свойства характерные обычно для средств аісгивной иммунотерапии. В организме человека ронколейкин компенсирует дефицит эндогенных молекул, является средством как замещающего, так и индукторного типа действия.

Оценка влияния 6-, 12- месячной курсовой терапии карведилолом на изменение внутрисердечной гемодинамики и постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью

Задачей исследования, представленного в этой главе, являлось изучение особенности влияния карведилола ББ с дополнительными антипролиферативным и антиоксидантним эффектами - на клиническое течение ИБС, внутрисердечную гемодинамику при лечении больных с умеренной (П-Ш ФК) и тяжелой (IV ФК) ХСН.

Обследовано 50 мужчин с постинфарктной ДФ ЛЖ. Пациенты были разделены на 3 подгруппы в зависимости от тяжести ФК ХСН (по NYHA) и величины сниженной ФВ ЛЖ.

Карведилол в монотерапии применяли у больных с умеренной ХСН вне ее прогрессирования. При тяжелой ХСН карведилол назначали после стабилизации клинического состояния больного в комбинации с иАПФ ренитеком. Большинство обследованных больных до включения в протокол исследования получали базовую терапию, включавшую диуретики, нитраты, иАПФ, БАБ, антагонисты медленных кальциевых каналов. Результаты терапии до начала исследования представлены в табл. 15. Дозы карведилола подбирали индивидуально, путем титрования, начиная с 6,25 мг/сут в 2 приема с последующим увеличением дозировки до максимально переносимой. Минимальный период титрования дозы занял 2 недели, максимальный - до 2-х месяцев у больных с тяжелой СН. Дозы препарата колебались в зависимости от тяжести клинических проявлений от 6,25 мг/сут до 62,5 мг/сут, в среднем составив 25 мг/сут.

После начала монотерапии карведилолом или в комбинации с иАПФ ренитеком больные в индивидуальных дневниках записывали все субъективные ощущения и объективные данные, которые, возможно были связанны с приемом карведилола или ренитека. В них регистрировали ежедневную частоту приступов стенокардии, количество потребляемых таблеток нитроглицерина, параметры ЧСС и АД методом самоконтроля. Перед началом исследования больные обучались навыкам измерения АД, ЧСС, поведению при возникновении признаков стенокардии, а также до и после приема НТГ. В последствии зарегистрированные данные оценивали при контрольных явках пациента. Эхо-КГ контроль осуществляли в начале исследования и после 6, и 12 месяцев терапии карведилолом или его комбинации с иАПФ ренитеком. Проводили 6-минутный тест ходьбы, анализировали показатели гемодинамики, оценивали КЖ. Побочные фармакологические эффекты, связанные с приемом карведилола или ренитека отсутствовали.

Монотерапия карведилолом была назначена 37 пациентам с ХСЫ II-III ФК; из них 21 больной (подгруппа А1) в среднем возрасте 52,7±3,1 года, имел II ФК СН с ФВ 40% и стабильные показатели гемодинамики; 16 пациентов (подгруппа ВЗ) -III ФК СН и ФВ 40%, в средний возраст составил 53,7±3,3 года. У 13 больных имелся IV ФК СН и ФВ 30% (подгруппа СІ) - в среднем возрасте от 46 до 62 лет (57±4,2). В данной подгруппе карведилол в индивидуально подобранной дозе назначался в дополнение к иАПФ ренитеку, сердечным гликозидам и диуретикам. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 15. Ранее перенесенный Q-образующий ИМ ЛЖ имел место у всех обследуемых. Стенокардия напряжения II ФК диагностирована в 18 (86%) случаях из подгруппы А1. У трех (14%) больных из подгруппы А1 и у 12 (75%) - из подгруппы ВЗ регистрировалась стенокардия напряжения III ФК. Стенокардия напряжения IV ФК имела место у троих (13%) больных из подгруппы ВЗ и у всех 13 (100%) больных из подгруппы С1. АГ сопутствовала 8 (38%), 5 (31%), 5 (39%) больным в А1, ВЗ, С1 подгруппах соответственно. Нарушения ритма сердца в виде желудочковых эктопий 2-4 градации по Lown имелись у 31 (61%) больного. В 12 (24%) случаях при ХМ ЭКГ регистрировались пробежки ЖТ. В 12 других случаях больные перенесли аортокоронарное шунтирование (АКШ), троим пациентам ранее проведена ангиопластика коронарных артерий. В пяти (24%) случаях АКШ имело место в подгруппе А1, в двух (13%) -в подгруппе ВЗ и в 5 (39%)- в подгруппе С1.

Двум (15%) пациентам подгруппы С1 более чем за год до начала исследования проведено оперативное лечение постинфарктной аневризмы ЛЖ. Двум (10%) пациентам подгруппы А1 и одному (8%) больному подгруппы С1 ранее была выполнена баллонная ангиопластика стентированных коронарных артерий, в 50 % случаев больные курили. У 7 (14%) больных диагностировали СД типа 2 легкой степени. Кроме того, у 6 человек в анамнезе была язвенная болезнь ДПК. Избыточный вес в виде ожирения 2-3 степени имели 14 (28%) больных. Сравнительные данные исходных показателей гемодинамики в обследуемых подгруппах представлены в табл.16.

У пациентов подгруппы А1 с ХСН II ФК ФВ ЛЖ составила 50±5,5%, в подгруппе ВЗ - 30±2,7%, а также отмечено выраженное снижение ТФН по результатам теста 6- минутной ходьбы и данным ВЭМ. Показатели ТФН по результатам ВЭМ - пробы составили 68,5±3,4 Вт; 25,6±2,3 Вт; 7,1±0,3 Вт со II, III, IV ФК ХСН соответственно.

В подгруппе СІ, с наиболее тяжелой клинической симптоматикой ХСН IV ФК - ФВ ЛЖ оказалась самой низкой (19±3,1%). Этому сопутствовали низкие показатели теста 6- минутной ходьбы, не превышавшие 130±9,5 м. У всех пациентов по подгруппам исходное КЖ было явно снижено, по средним значениям составив 39,2±2,2; 53±3,3; 76±7,1 балла в А1, ВЗ, С1 подгруппах соответственно.

Потребность в НТГ в среднем по подгруппам составила 5,6±0,6 табл. в сутки в подгруппе с ХСН II ФК; 4,2±1,2 табл. в сутки и 3,8±1,4 табл. в сутки - у больных с III и IV ФК СН соответственно. Меньшая суточная потребность в НТГ и меньшее количество приступов стенокардии в сутки у пациентов с более тяжелым ФК ХСН, вероятно, объясняется сниженной физической активностью, а также более выраженными нарушениями рецепторного аппарата сердца. Как видно из табл. 16, по мере снижения ФВ ЛЖ и нарастания тяжести ХСН отмечалось достоверное увеличение КДР и КСР левого и правого желудочков, отражавших прогредиентное прогрессирование ремоделирования сердца. Так, в подгруппе С1 с ФВ 30% КДР ЛЖ превышал (р 0,05) на 20,7% его значение у больных подгруппы А1 и на 17,1% - в сравнении с подгруппой ВЗ, в которой ФВ ЛЖ составляла 40%. Показатели насосной функции ЛЖ в подгруппе С1 были на 44% меньше, чем у больных подгруппы А1 и на 31,4% ниже в сравнении с подгруппой ВЗ. У пациентов с ХСН IV ФК - ЧСС превышала на 26,3% таковую у пациентов подгруппы А1 и на 15% подгруппы ВЗ, что косвенно указывало па более выраженную активацию симпатоадреналовой системы у этих больных. Низкое КЖ отражало максимальное количество- 86 баллов в подгруппе больных с IV ФК. Количество баллов КЖ по подгруппам распределилось следующим образом: 39,2±2,2 балла в подгруппе больных со II ФК, 53±3,3 балла у больных с III ФК ХСН и 86±7,1 балла в подгруппе больных с IV ФК ХСН. При этом следует отметить, что наиболее вариабельными являлись такие параметры опросника, как чувство обузы для родных, чувство нехватки воздуха, необходимость лежать в больнице, нарушения ночного сна, трудности подъема по лестнице, отеки голеней и стоп, чувство слабости и вялости.

Похожие диссертации на Оценка влияния [А]#31#1-, [В]#31#1-, [В]#32#1-адреноблокады и иммунологической коррекции на структурно-функциональные изменения миокарда, эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной не

Влияние блокады \Na#31#1- и \Nb#31#1, \Nb#32#1-адренорецепторов на развитие постинфарктной дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточностиГаврилова Наталия Викторовна

Влияние длительных контролируемых велотренировок с \Na#31#1-, \Nb#31#1-, \Nb#32#1-адреноблокадой и ингибицией АПФ на регресс сердечной недостаточности и эндотелиальной дисфункции у больных инфарктом мГзогян Маргарита Николаевна

Эффективность и безопасность \Nb#31#1-, \Nb#32#1-, \Na#31#1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической нНилогов Владимир Леонидович

Влияние иммуно-метаболических эффектов блокады [В]#31#1-адренорецепторов и AT#31#1-рецепторов ангиотензина на развитие коронарной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдроВдовина Татьяна Владимировна

Влияние антител к С-концевому фрагменту АТ#31#1-рецепторов к ангиотензину II на течение хронической сердечной недостаточностиДавыдова Наталья Александровна

Антиишемическая и кардиопроективная эффективность ингибирования АТ # 31#1 -рецепторов AII, блокады митохондриального [В] - окисления свободных жирных кислот в комбинации с [В] # 31#1 - адреноблокадойДербенева Наталия Владимировна

Клиническая эффективность терапии [В]#31#1-адреноблокаторами и качество жизни мужчин с артериальной гипертонией на этапах курации врачом общей практикиТимофеев Сергей Александрович

Патогенетическое обоснование применения композиционного раствора янтарной кислоты и витаминов B#31#1, PP, C при лечении пародонтита [Электронный ресурс]Курганова Валентина Александровна

Ремоделирование миокарда, изменения вариабельности сердечного ритма и психоэмоционального состояния у военнослужащих с артериальной гипертензией с дисфункцией левого желудочкаАхметова Кадрия Камилевна

Комплексная оценка дисфункции миокарда левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности ее коррекцииНикифоров Виктор Сергеевич