Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
Раздел 1. Особенности гипертонической васкулопатии 15
1.1 Общие представления о сосудистом ремоделировании 15
1.2 Методы оценки артериальной ригидности 16
1.3. Биохимические агенты, участвующие в ремоделировании сосудистой стенки 20
1.4. Возможности коррекции артериальной жесткости 22
Раздел 2. STRONG Особенности социально-психологического статуса пациентов с артериальной
гипертонией STRONG 28
2.1. Особенности социального статуса пациентов с артериальной гипертонией 28
2.2. Особенности психологического статуса пациентов с артериальной гипертонией 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
Раздел 1. Общая характеристика обследованных пациентов 39
Раздел 2. Методы обследования пациентов 44
2.1 Лабораторные методы исследования 44
2.2 Инструментальные методы исследования 45
2.3 Социально-психологическое тестирование 47
Раздел 3. Дизайн исследования 49
Раздел 4. Методы статистической обработки результатов исследования 51
ГЛАВА 3. Особенности состояния сосудистой стенки 53
ГЛАВА 4. Особенности Социально-психологического статуса 67
ГЛАВА 5. Оценка эффективности воздействия различных режимов антигипертензивной терапии на состояние сосудистой стенки 94
Заключение 107
Выводы 127
Практические рекомендации 129
Список литературы: 130
- Методы оценки артериальной ригидности
- Особенности психологического статуса пациентов с артериальной гипертонией
- Инструментальные методы исследования
- Социально-психологическое тестирование
Методы оценки артериальной ригидности
Прямое измерение жесткости сосудистой стенки путем катетеризации сосуда или проведении магнитно-резонансной томографии, очевидно, малоприменимо в широкой клинической практике. Однако сегодня имеется ряд косвенных, но информативных показателей характеризующих ригидность артерий.
Одним из первых таких параметров, позволяющих судить о жесткости сосудов, стало пульсовое АД (ПАД). Механизм повышения ПАД при увеличении ригидности артериальной стенки связан с увеличением скорости распространения ударной волны (идущей от левого желудочка до бифуркаций сосудов) и отраженной волны (идущей в обратном направлении) [73]. У лиц с неизмененной и податливой сосудистой стенкой скорости распространения ударной и отраженной волн относительно не велики, поэтому отраженная волна достигает левого желудочка во время диастолы, обеспечивая прирост диастолического АД (ДАД) и перфузию коронарных сосудов. С увеличением жесткости аорты, увеличиваются и скорости распространения ударной и отраженной волн, в результате чего последняя достигает левого желудочка в момент систолы. Это приводит к дополнительному приросту пульсового и систолического АД (САД), к возрастанию постнагрузки на миокард и снижению перфузии коронарных сосудов. Впервые негативное влияние ПАД выше 63 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) на смертность пациентов с АГ от ишемической болезни сердца (ИБС) продемонстрировал S. Madhaven в 1994 году [55]. Убедительные доказательства негативного влияния высокого ПАД на прогноз пациентов с сердечно-сосудистой патологией были получены и в ходе Фремингемского исследования [56]. Оказалось, что при одном и том же уровне САД в диапазоне от 130 до 170 мм рт. ст. коронарный риск значительно возрастал по мере увеличения ПАД и тесно коррелировал с поражением органов мишеней. В исследовании PIUMA [74] было продемонстрировано большее прогностическое значение среднесуточного пульсового артериального давления (ПАД(24)), в частности его увеличение более 53 мм рт. ст. приводило к пятикратному возрастанию риска всех сердечно-сосудистых осложнений. В ряде исследований [75,76] показана более высокая прогностическая ценность пульсового артериального давления, измеренного в аорте (ПАДао) или центрального ПАД над периферическим.
Наиболее изученным параметром ригидности сосудистой стенки является скорость распространения пульсовой волны в аорте (СПВао). Этот показатель включен в Европейские [77] и Российские [1] рекомендации по диагностике и лечению АГ как критерий поражения органа-мишени (сосудистой стенки). В ходе различных исследований было установлено его прогностическое значение в отношении сердечно-сосудистого риска. Так, например, доказано, что у лиц старше 70 лет повышение СПВао на каждый метр в секунду (м/с) сопровождается увеличением риска смерти на 19% независимо от уровней САД и ПАД [78]. В ходе 5-ти летнего наблюдения за пациентами с АГ, также было показано увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти в 1,4 раза по мере нарастания СПВао на каждые 3,5 м/с, независимо от других известных факторов риска [79]. Более того, некоторые исследования [57] указывают на то, что СПВао коррелирует с риском острого инфаркта миокарда (ОИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), сердечно-сосудистой и общей смертности, гораздо сильнее, чем возраст, уровень АД, наличие ИБС, курение и ГЛЖ. В исследовании Агеева Ф.Т. [58] было показано увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС при СПВао более 13 м/с в 2,3 раза в течение 3-х летнего периода наблюдения. Интересно, что в этом исследовании не было установлено влияния на конечные точки (смертельные и несмертельные осложнения АГ) профиля АД, уровня общего холестерина (ОХ) и глюкозы в крови. Анализируя эти результаты, авторы приходят к выводу, что уровни АД, холестерина и глюкозы могут достаточно быстро меняться под влиянием эффективной терапии, тогда как СПВао, отражая степень поражения сосудистой стенки, является более стабильным предиктором неблагоприятного прогноза.
Менее изученным критерием артериальной ригидности остается индекс аугментации (ИА). В литературе [55] имеются данные о том, что он может служить независимым предиктором коронарных событий и достоверно коррелирует с выраженностью ГЛЖ. Интересные результаты получены в ходе обследования 58 пациентов с непродолжительным гипертензивным анамнезом [80], оказалось, что увеличение ИА диагностируется еще до выявления таких показателей как увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и снижение эндотелий-зависимой вазодилатации. Кроме того, установлено, что у пациентов с повышенной вариабельностью АД в течение суток эти изменения носят более выраженный характер.
В диссертационном исследовании Капланова Т.Д. [81], установлено, что превышение нормальных значений СПВао встречается у большего количества пациентов с АГ при одинаковом уровне АД, чем превышение нормальных значений толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и индекса массы миокарда левого желудочка. По мнению автора, такие данные позволяют считать высокую ригидность артериальной стенки ранним и распространенным маркером поражения органов-мишеней при АГ.
СПВао и ИА, как ведущие показатели, характеризующие жесткость артерий, коррелируют с большинством факторов сердечно-сосудистого риска. Так, при проведении множественного регрессионного анализа результатов обследования 115 человек (25 мужчин и 90 женщин) [82] установлена взаимосвязь показателей жесткости сосудистой стенки (ИА, СПВао) с возрастом, уровнем ОХ, триглицеридов (ТГ), периферическим САД, индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии (ОТ) и другими показателями.
Одним из методов неинвазивного измерения параметров центрального АД и показателей ригидности сосудистой стенки является математическая обработка осцилляционных кривых, записанных с плечевой артерии [34-37]. Для этого метода показана высокая воспроизводимость и повторяемость регистрируемых данных [36]. Кроме того, установлено их соответствие результатам классического метода измерения обсуждаемых показателей с помощью методики SphygmoCor [37]. Математический анализ осцилляционных кривых с помощью программного комплекса Vasotens позволяет определять систолическое артериальное давление в аорте (САДао), диастолическое артериальное давление в аорте (ДАДао), ПАДао, СПВао, ИА в плечевой артерии и аорте (ИАао). Важным преимуществом данного метода является возможность расчета среднесуточных значений изучаемых показателей при проведении СМАД. Взаимосвязь указанных среднесуточных параметров жесткости сосудов и центрального АД с другими классическими факторами риска, а также наличием поражения других органов мишеней в литературе описана недостаточно. Вместе с тем она представляет научно-практический интерес в виду доступности и простоты использования данного метода. Кроме того, небезынтересным становится возможность влияния на них различных схем медикаментозной терапии, с целью оценки ее эффективности.
Особенности психологического статуса пациентов с артериальной гипертонией
АГ представляет собой убедительный пример полиэтиологичного заболевания, в развитии которого принимают участие генетические особенности человека и различные неблагоприятные внешние факторы. Условно, в современной литературе [4] все известные факторы риска делят на конвенционные и неконвенционные. В отношении первых накоплена большая доказательная база и достигнуты экспертные соглашения, тогда как роль неконвенционных факторов риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний требует дальнейшего изучения. Одним из таких неконвенционных факторов риска является социальный статус человека.
В рамках социального статуса наибольшее значение придается уровню образования и дохода, а также наличию брачного союза. Анализируя результаты обследования крупной выборки из трех городов России (Москва, Нижний Новгород, Нальчик), авторы одного из исследований [5], посвященных изучению неконвенционных факторов риска, выделили интересные взаимосвязи между традиционными факторами риска и социальным статусом. Оказалось, что люди с более низким достатком чаще подвержены курению (47% против 40%), у них выявлен более высокий уровень холестерина крови. В другом исследовании [6] показана более высокая плазменная концентрация фибриногена в условиях стресса у лиц с низким социальным статусом, а также у них отмечается более высокий прирост АД, частоты сердечных сокращений и концентрации кортизола в ранние утренние рабочие часы.
В рамках изучения социального статуса больных АГ в Чеченской Республике установлено [7], что лица с более низким уровнем достатка, образования и не состоящие в брачном союзе склонны более негативно оценивать состояние своего здоровья. Кроме того, более низкое материальное положение ассоциировалось и с более низкой медицинской активностью респондентов. Оказалось, что 36% пациентов с АГ, находящихся на лечении в стационаре и имеющих только начальное образование не обратились бы в лечебное учреждение, если бы их не доставили туда родственники. Эти данные говорят, прежде всего, о недостатке общемедицинских знаний среди лиц с низким уровнем образования и дохода в обследованной когорте больных. Небезынтересно становится изучение этих аспектов и в других регионах Российской Федерации.
Необходимо отметить влияние семейного положения на риск сердечнососудистых заболеваний. Так, в ходе 20-летнего наблюдения [8] за 986-ю мужчинами без сердечно-сосудистых заболеваний на момент включения в исследование была установлена большая частота развития новых случаев АГ среди вдовых и разведенных мужчин, в сравнении с мужчинами, состоящими в браке. Такая же ситуация выявлена и среди мужчин имеющих только начальное образование, в сравнении с респондентами, имеющими высшее образование.
В исследовании «КООРДИНАТА», включавшем более 5000 больных АГ и/или ИБС, в течение полутора лет наблюдения была установлена обратная зависимость общей смертности с образовательным цензом и уровнем дохода [9].
Влияние уровня образования на кардиоваскулярный риск также было установлено в ходе изучения женской когорты [10]. Оказалось, что среди женщин с высшим образованием ниже распространенность АГ, ИБС, ХСН, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и ОИМ. Необходимо отметить, что изучаемые группы не различались по возрасту и показателям липидного спектра, однако в группе женщин с высшим образованием реже были зафиксированы избыточная масса тела, абдоминальное ожирение и депрессия. Вероятно, что образовательный уровень может влиять на образ жизни, характер питания и другие аспекты, определяющие распространенность как избыточной массы тела, так и других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Уточнение влияния образовательного ценза на особенности течения АГ в мужской когорте, также представляет научно-практический интерес.
Таким образом, приведенные выше данные, говорят о высоком значении в сердечно-сосудистом континууме факторов социального статуса, прежде всего образовательного ценза, уровня дохода и наличия брачного союза. В некоторых исследованиях частично показана их взаимосвязь с классическими факторами риска. Однако вопросы взаимовлияний социального статуса, конвенционных факторов риска и сердечно-сосудистой патологии нуждаются в дальнейшем изучении, особенно с учетом психологического статуса пациентов. В рамках настоящей работы будут рассмотрены возможные особенности состояния сосудистой стенки у пациентов с АГ в зависимости от их социального статуса.
Инструментальные методы исследования
Отдельно стоит рассмотреть вопрос взаимосвязи показателей жесткости сосудистой стенки с биологически активными веществами, участвующими в деградации коллагена и эластина (MMP-9), в построении и регуляции свойств сосудистой стенки (VEGF), а также с маркерами миокардиального повреждения (БСЖК). Наличие таких взаимосвязей представляется патогенетически обоснованным, хотя ранее в доступной литературе не изучалось. Результаты корреляционного анализа представлены в табл. 17.
Из таблицы видно, что достоверная прямая взаимосвязь средней силы обнаружена для ИА(24) (R=0,34 при р=0,006) и ИАао(24) (R=0,25 при р=0,047) c уровнем MMP-9. Такая взаимосвязь позволяет предположить активное участие MMP-9 в ремоделировании сосудистой стенки, путем деградации эластина и остатков коллагеновых волокон всех типов. Повышение уровня MMP-9 в крови пациентов мужского пола с АГ (табл. 16), показанное в настоящем исследовании, может косвенно отражать активность одного из этапов сосудистого ремоделирования у пациентов указанной когорты.
Также обнаружена тенденция к отрицательной корреляции между СПВао(24) и концентрацией VEGF (R=-0,21, р=0,051) (табл. 17), то есть снижение уровня VEGF ассоциировано с ухудшением эластических свойств сосудов. Необходимо отметить, что ранее в некоторых экспериментальных работах [52] также указывалось на более тяжелое течения АГ при блокировании генов кодирующих VEGF. Исходя из этих данных можно предполагать, что фактор роста эндотелия сосудов играет проективную роль в процессах ремо-делирования сосудов, а его повышение в крови больных с неосложненной АГ, установленное ранее [50,51] является компенсаторным. Для подтверждения этого безусловно необходимы дополнительные специальные многолетние проспективные исследования.
С учетом полученной достоверной положительной взаимосвязи между MMP-9 и некоторыми показателями жесткости сосудистой стенки, определен 65 ный интерес представляют особенности концентрации этого фермента у разных групп пациентов в сопоставлении с параметрами сосудистой ригидности, в частности с ИА. Однонаправленные изменения этих параметров прослеживаются в зависимости от стадии АГ (рис. 4). Таким образом, можно предполагать, что постепенное усиление деградации компонентов внеклеточного мат-рикса (как результат повышения активности MMP-9), наблюдаемое по мере прогрессирования АГ по стадиям, является одним из компонентов процесса увеличения жесткости сосудистой стенки.
Содружественное увеличение MMP-9 и ИА (как в аорте, так и в плечевой артерии) показано также и для пациентов с АГ и ассоциированной ИБС (табл. 18) в сопоставлении с больными АГ без коморбидной ИБС. Участие MMP-9 в процессах фиброзирования сердечной мышцы и формирования ХСН ишемического генеза [146], а также роль жесткости сосудистой стенки в формировании ХСН [147] ранее уже обсуждались. Показанные в табл. 18 однонаправленные изменения этих параметров дополнительно раскрывают некоторые патогенетические звенья коморбидности АГ, ИБС и ХСН. Таблица 18. Изменения MMP-9 и ИА в крови пациентов мужского пола с АГ
С учетом всего вышеизложенного можно говорить о том, что настоящее исследование подтвердило негативное влияние курения, малоподвижного образа жизни и дислипидемии на эластические свойства сосудов. Особенностью исследования явилось уточнение взаимосвязей указанных факторов риска со среднесуточными параметрами, характеризующими артериальную ригидность. Также в ходе анализа полученных данных была установлена бльшая ассоциация центрального АД с жесткостью сосудов, по сравнению АД в плечевой артерии. Кроме того, установлена взаимосвязь между ферментами участвующими в деградации межклеточного матрикса (MMP-9) и некоторыми параметрами жесткости сосудистой стенки (ИА(24) и ИАао(24)). Небезынтересным оказалось сочетанное увеличение концентрации MMP-9, ИА(24) и ИАао(24) в зависимости от стадии АГ и наличия коморбидной ИБС.
В настоящем диссертационном исследовании в качестве факторов социального статуса изучались уровень образования, уровень обеспеченности, наличие жилья и автомобиля в собственности, наличие брачного союза и постоянного места работы. Характеристика обследованной когорты пациентов мужского пола с АГ согласно указанным факторам представлена в табл. 19.
Из табл. 19 видно, что в целом обследованная выборка характеризовалась «средним» уровнем обеспеченности согласно самооценке (75%). При этом наличие постоянного места работы отметили 82% респондентов, жилья в собственности – 84%, автомобиля – 52%. В брачном союзе состояло 85% обследованных мужчин. Распространенность высшего образования, оказалась достаточно низкой (33%). Для сравнения, в ранее обследованной репрезентативной выборке из организованной популяции сотрудников крупного промышленного предприятия Нижнего Новгорода этот показатель был равен 60% [139]. Особенности распространения поведенческих факторов риска, течения АГ, наличия поражения органов мишеней и ассоциированных клинических состояний в зависимости от уровня образования обследованных мужчин с АГ представлены в табл. 20.
Полученные данные показывают, что группы пациентов с наличием и без высшего образования оказались сопоставимы по возрасту, стажу АГ, антропометрическим данным и офисному АД. При этом в группе пациентов без высшего образования, ни один респондент не ответил положительно на вопрос анкеты о регулярном занятии физической культурой. Тогда как в группе пациентов с высшим образованием распространенность приверженности к «подвижному» образу жизни составила 18% (р=0,001). Кроме того, в группе менее образованных пациентов отмечается достоверно большая распространенность ИБС (58% против 21% среди пациентов с высшим образованием соответственно, при р=0,001). Небезынтересно, что среди пациентов с высшим образованием отмечается тенденция к меньшей частоте куреня. Так, распространенность курения в этой когорте пациентов составила 24%, а медиана ИК 18,5[14;31,5] пачка/лет, тогда как среди пациентов без высшего образования – 30% и 30[20;40] пачка/лет соответственно (табл. 20), однако эти различия не достигли статистической значимости.
Среди пациентов без высшего образования отмечаются более высокие концентрации в крови ОХ и ТГ (табл. 21). В частности, уровень ОХ в крови пациентов с высшим образованием составил 4,9 ммоль/л, тогда как у респондентов без высшего образования 5,5 ммоль/л (р=0,048). Концентрация ТГ у пациентов, имеющих относительно более высокий образовательный уровень составила 1,7 ммоль/л, а у респондентов не получивших высшее образование – 2,2 ммоль/л (р=0,005).
Социально-психологическое тестирование
Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют предполагать, что наличие аффективных расстройств, а также высокое напряжение системы подсознательных психологических защит ассоциированы с ухудшением эластичности сосудистой стенки.
Для участия в терапевтической части исследования путем двухступенчатой рандомизации были сформированы две группы пациентов по 30 человек в каждой. Первая группа («Амлиз») в качестве базисного антигипертензивного препарата получала фиксированную комбинацию амлодипина и лизиноприла в стартовой дозе 5 и 10 мг однократно в сутки. Вторая группа («Метопро») в качестве основного антигипертензивного препарата использовала метопро-лола тартрат длительного действия в стартовой дозе 50 мг два раза в сутки. Сравниваемые группы пациентов оказались сопоставимы по возрасту, стажу АГ, ОТ, ИМТ, офисному САД и частоте пульса, распространенности курения и ИК, распространенности употребления алкоголя и малоподвижного образа жизни, а также частоте регистрации ГЛЖ, ИБС и ОНМК в анамнезе. Кроме того, не было найдено различий по всем изучаемым лабораторным показателям - ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ, Креатинин, СКФ, MMP-9, VEGF, БСЖК, а также по результаты суточного мониторирования периферического и центрального АД, показателей ригидности сосудистой стенки.
В результате 6-ти месяцев терапии АГ удалось достоверно снизить уровень офисного АД как в группе «Метопро», так и в группе «Амлиз». Так, среди пациентов получающих ретардированную форму метопролола тартрата в качестве базисного антигипертензивного препарата САД снизилось со
Достоверного изменения частоты пульса не произошло. При сравнении степени снижения АД между визитами в группах «Метопро» и «Амлиз» достоверных различий найдено не было. При этом наибольший эффект снижения САД и ДАД в сопоставляемых группах отмечается между первым и вторым визитом (первый месяц терапии), что вероятно связано с наибольшей приверженностью к выполнению врачебных рекомендаций (медикаментозных и немедикаментозных) в этот временной отрезок. Таким образом мы можем говорить о сопоставимой гипотензивной эффективности ретар-дированной формы метопролола тартрат и комбинации амлодипин/лизино-прил в качестве базисных антигипертензивных средств по влиянию на офисное АД в течение 6 месяцев активной терапии.
Влияние 6-ти месячной терапии в обеих группах пациентов на показа тели СМАД соответствовали результатам воздействия на офисное АД. В группе «Метопро» удалось достоверно снизить уровень периферического среднесуточного АД со 138[128;145]/87[83;100] мм рт. ст. до 129[125;136]/82[79;93] мм рт. ст. Уровень центрального среднесуточного АД достоверно снизился со 128[119;134]/88[85;102] мм рт. ст. до 119[116;128]/84[81;94] мм рт. ст. В группе же пациентов, принимающих в качестве базисного антигипертензивного препарата фиксированную комбинацию амлодипина и лизиноприла уровень периферического среднесуточного АД достоверно снизился со 139[132;156]/92[80;104] мм рт. ст. до 133[123;141]/81[79;89] мм рт. ст. Уровень центрального среднесуточного АД снизился со 131[124;146]/94[80;105] мм рт. ст. до 126[115;127]/83[80;90] мм рт. ст. Однако в группе «Метопро» не удалось повлиять на такие среднесуточные показатели жесткости сосудистой стенки как ПАД, ИА и ИАао. Более того, среднесуточная СПВао в этой группе достоверно увеличилась с 9,34[8,7;10,7] м/с до 11,02[9,7;11,4] м/с (норма до 10 м/с). Тогда как в группе «Амлиз» ПАД(24) снизилось с 52[46;63] мм рт. ст. до 47[40;64] мм рт. ст. (р=0,038). ПАДао(24) снизилось с 41[35;47] мм рт. ст. до 37[31;46] мм рт. ст. (р=0,042). Достоверно снизился и среднесуточный ИА в аорте с 22[14;35]% до 20[7;32]% (р=0,001). Среднесуточный ИА в плечевой артерии также снизился с -13[-20;7]% до -16[-20;-7]% (р=0,006). Не смотря на то, что достоверного изменения СПВао за 6 месяцев терапии в этой группе достичь не удалось, можно считать, что фиксированная комбинация амлодипина и лизиноприла обладает достаточной васкулопротективной активностью (влияние на показатели характеризующие жесткость сосудистой стенки). Тогда как результаты лечения в группе «Метопро» подтверждают данные других авторов о недостаточной эффективности метопролола тартрат в коррекции артериальной ригидности по сравнению с другим классами антигипертензивных средств [41,45,46,106].
Важным результатом терапевтической части настоящего исследования является достоверное снижение MMP-9 в группе «Амлиз» с 93,2[65,1;125,4] до 54,79[43,2;100,9] (р=0,015), ассоциированное с улучшение эластических свойств сосудов (снижение центральных и периферических ПАД и ИА). Тогда как в группе «Метопро» эти эффекты не зарегистрированы.
В отношении безопасности изучаемых режимов терапии необходимо отметить отсутствие негативных метаболических эффектов в обеих группах исследования при 6-ти месячном лечении больных АГ. В частности, не произошло достоверных негативных изменений концентраций глюкозы натощак, креатинина и СКФ и показателей липидного спектра. Однако, у 4 пациентов из группы «Амлиз» отмечалось развитие побочных эффектов (пастозность голеней, сердцебиение, неприятные ощущения в эпигастрии), в двух случаях потребовавшее снижения дозы препарата. Тогда как в группе «Метопро» неблагоприятных реакций не отмечено.
