Содержание к диссертации
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ПАТОГЕНЕЗА И
ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПЕРИТОНИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 12
Актуальность острого перитонита 12
Патогенез острого перитонита 13
Направления комплексной этиопатогенетической терапии больных с острым перитонитом 24
Препараты гидроксиэтилированного крахмала в интенсивной терапии острого перитонита 25
1.5. Роль церулоплазмина в регуляции процессов воспаления 27
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 30
ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ РЕАКТИВНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СИСТЕМЫ
КРОВИ В РАННИЕ СРОКИ РАЗВИТИЯ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ПЕРИТОНИТА 37
Экспериментальная модель острого распространенного перитонита 37
Особенности течения синдрома эндогенной интоксикации в ранние сроки развития экспериментального острого перитонита 41
Количественные и функциональные изменения лейкоцитов в ранние сроки развития экспериментального перитонита 45
Количественный состав и функциональные свойства эритроцитов в ранние сроки развития экспериментального перитонита 62
Количественный состав и функциональные свойства тромбоцитов в ранние сроки развития экспериментального перитонита 69
Межклеточные взаимодействия в крови в ранние сроки развития экспериментального перитонита 74
ГЛАВА 4. КОРРЕКЦИЯ РЕАКТИВНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СИСТЕМЫ КРОВИ В
РАННИЕ СРОКИ РАЗВИТИЯ ОСТРОГО ПЕРИТОНИТА 78
4.1. Влияние церулоплазмина на метаболические и гематологические
показатели в ранние сроки развития острого перитонита 78
Влияние церулоплазмина на течение синдрома эндогенной интоксикации в ранние сроки развития острого перитонита 79
Влияние церулоплазмина на количественный состав и функциональную активность лейкоцитов крови в ранние сроки развития острого перитонита 83
Влияние церулоплазмина на количественный состав и функциональные свойства эритроцитов в ранние сроки развития острого перитонита 94
Влияние церулоплазмина на количественный состав и функциональные свойства тромбоцитов в ранние сроки развития острого перитонита 102
Влияние церулоплазмина на процессы межклеточного взаимодействия в ранние сроки развития острого перитонита 107
4.2. Влияние гидроксиэтилированного крахмала на метаболические и
гематологические показатели в ранние сроки развития острого
перитонита 110
Влияние гидроксиэтилированного крахмала на течение синдрома эндогенной интоксикации в ранние сроки развития острого перитонита 111
Влияние гидроксиэтилированного крахмала на количественный состав и функциональную активность лейкоцитов крови в ранние сроки развития острого перитонита 114
Влияние гидроксиэтилированного крахмала на количественный состав и функциональные свойства эритроцитов в ранние сроки развития острого перитонита 122
Влияние гидроксиэтилированного крахмала на количественный состав и функциональные свойства тромбоцитов в ранние сроки развития острого перитонита 125
Влияние гидроксиэтилированного крахмала на процессы межклеточного взаимодействия в ранние сроки развития острого перитонита 128
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 131
ВЫВОДЫ 143
ІЇРАКТИЧЕСКШ РЕКОМЕНДАЦИИ 145
БЛАГОДАРНОСТИ 146
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 147
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
Введение к работе
Актуальность исследования
Одной из наиболее актуальных проблем современной неотложной хирургии является острый распространенный перитонит, вследствие роста заболеваемости и стабильно высокой летальности, достигающей 50 - 85 % [Савельев B.C. и др., 2006; Alberti С. et al., 2003; Dremizov Т.Т., 2004]. Трудности в лечении перитонита, во многом обусловлены отсутствием единого понимания патогенеза воспалительного процесса, возникающего на фоне абдоминальной инфекции, его пусковых механизмов [Гельфанд Б.Р. и др., 2002; Мороз В.В. и др., 2004; Савельев B.C. и др., 2006; Bone R.C. et. al, 1997]. Основными факторами, ведущими к развитию синдрома системного воспалительного ответа, определяющего тяжесть течения заболевания, являются морфофункциональные особенности брюшины, ранние реактивные изменения клеточного взаимодействия в крови, нарушения тканевой перфузии [Люсов В.А. и др., 1993; Козлов В.К., 2007; Reinhart К. et al., 2002]. Успех лечебных мероприятий зависит не только от полноценной хирургической санации и выбора этиотропной терапии, но и от адекватной коррекции гемореологических и метаболических нарушений [Козлов В.К., 2007; Ackerman М. et al., 1994; Pavlidis Т.Е., 2003; Lamme В. et al., 2004]. Применение в интенсивной терапии распространенного перитонита традиционных плазмозаменителей ограничено их недостаточной эффективностью и высоким риском развития осложнений [Руднов В.А. и др., 2003; Мороз В.В. и др., 2004; Bossi Р., 2004]. В связи с чем, необходим поиск фармакологических препаратов, обладающих, с одной стороны, оптимальным волюмическим действием, способностью длительно удерживаться в кровеносном русле в условиях повышенной проницаемости эндотелия, с другой - имеющих минимальное количество побочных эффектов. Этим требованиям, во многом, отвечают препараты гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) [Шифман Е.Ф. и др., 2002; Брагин Ю.А., 2006; Молчанов И.В., 2007; Richard S., 2003]. С точки зрения
7 коррекции нарушений гомеостаза организма, особый интерес вызывают естественные факторы, в том числе, вещества группы «реактантов острой фазы», способные воздействовать на ранних этапах воспалительного ответа. Одним из перспективных представителей этой группы является полифункциональный белок церулоплазмин (Цп) [Санникова О.Л. и др., 1986; Саломатин В.В., Рассохин А.Г., 1997; Волчегорский И.А. и др., 1997; Кривохижина Л.В. и др., 2001, 2003; Shimizu М., 1979; binder М.С., 1999], существующий в виде лекарственной формы.
Необходимость более глубокого изучения патогенеза ранних этапов воспаления и поиска препаратов, способных его корригировать, определили актуальность нашего исследования.
Цель работы
Установить особенности реактивных изменений системы крови в ранние сроки развития экспериментального острого перитонита и механизмы корригирующего действия лекарственных препаратов церулоплазмина и гидроксиэтилированного крахмала.
Задачи исследования:
Изучить особенности формирования и течения синдрома эндогенной интоксикации, процессов свободно-радикального окисления на 3, 6, 12, 24 и 48 час развития экспериментального острого перитонита.
Исследовать динамику изменений количественного состава, функционального состояния клеток крови, процессов межклеточного взаимодействия в крови на 3, 6, 12, 24 и 48 час развития экспериментального острого перитонита.
Изучить влияние препарата церулоплазмина на течение синдрома эндогенной интоксикации, интенсивность процессов свободно-радикального окисления на 3, 6, 12, 24 и 48 час развития экспериментального острого перитонита.
Исследовать влияние препарата церулоплазмина на реактивные изменения функционального состояния клеток крови, процессов межклеточного взаимодействия в крови на 3, 6, 12, 24 и 48 час развития экспериментального острого перитонита.
Изучить влияние препарата гидроксиэтилированного крахмала на течение синдрома эндогенной интоксикации, интенсивность процессов свободно-радикального окисления на 3, 6, 12, 24 и 48 час развития экспериментального острого перитонита.
Исследовать влияние препарата гидроксиэтилированного крахмала на реактивные изменения функционального состояния клеток крови, процессов межклеточного взаимодействия в крови на 3, 6, 12, 24 и 48 час развития
- экспериментального острого перитонита.
Научная новизна исследования
Впервые установлено, что формирование синдрома эндогенной интоксикации происходит уже с 3 часа воспалительного процесса в брюшной полости и коррелирует с абсолютным количеством лейкоцитов в циркуляции. Обнаружено, что усиление функциональной способности лейкоцитов отстает во времени от их количественного увеличения. Значимый прирост функции фагоцитов отмечается лишь на 12 — 48 час развития экспериментального
- перитонита. Показано, что изменение с 3 — 12 часа плотности поверхностного
электрического заряда клеток крови, усиление их адгезивных свойств, уже на 6
- 48 час приводят к увеличению образования клеточных коагрегатов в крови и
ухудшению гемореологи.
Уточнены механизмы регуляторного действия Цп в ходе развития воспалительного процесса. Установлено, что Цп на 6 - 48 час снижает плотность поверхностного электрического заряда мембраны лейкоцитов, увеличивает локомоторную функцию лейкоцитов. Впервые показано, что Цп на 6 — 24 час развития распространенного перитонита нормализует количество эритроцитарно-лейкоцитарных, эритроцитарно-тромбоцитарных коагрегатов, а
9 на 12 - 24 час увеличивает количество тромбоцитарно-лейкоцитарных коагрегатов.
Впервые изучены фармакологические эффекты препарата ГЭК в ранние часы развития воспалительного процесса в брюшной полости. Установлено супрессирующее действие ГЭК на функциональную активность лейкоцитов. - Показано, что на 3 - 24 час ГЭК приводит к снижению плотности поверхностного заряда мембраны лейкоцитов, уменьшает их локомоторную активность; во все сроки эксперимента подавляет адгезивную способность, активность и интенсивность фагоцитоза, генерацию активных метаболитов кислорода фагоцитами клетками. Отмечено, что ГЭК уже с 3 часа воспалительного процесса снижает количество эритроцитарно лейкоцитарных, эритроцитарно - тромбоцитарных и тромбоцитарно -лейкоцитарных коагрегатов.
Теоретическая и практическая значимость работы
Результаты диссертационного исследования уточняют роль ранних (3, 6, 12, 24 и 48 час) реактивных изменений системы крови в патогенезе острого перитонита.
Экспериментально обоснована возможность применения лекарственного препарата Цп в ранние сроки распространенного перитонита с целью коррекции функциональной способности клеток крови, гемореологических и метаболических нарушений. Показано супрессирующее действие препарата ГЭК на функциональную активность лейкоцитарного звена крови, процессы клеточного взаимодействия в крови. Полученные результаты позволяют уточнить показания к применению препаратов Цп и ГЭК в клинической практике.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования используются в процессе обучения на кафедрах патологической физиологи, факультетской хирургии с курсом урологии ГОУ
10 ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»; кафедре патофизиологии с курсом клинической патофизиологии ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава».
Метод определения процессов клеточного взаимодействия в крови внедрен в научную работу кафедры патологической физиологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава».
Метод определения плотности поверхностного электрического заряда мембраны клеток крови внедрен в лечебно-диагностическую практику отделения гемодиализа ГМЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница».
Положения, выносимые на защиту:
Реактивные изменения системы крови в ранние сроки развития экспериментального перитонита разграничены во времени. Первоначально, происходит повышение уровня эндогенной интоксикации и количества лейкоцитов в циркуляции, затем изменяются функциональные свойства клеток крови (снижается плотность поверхностного электрического заряда мембраны, увеличивается адгезивная способность) и нарушаются процессы клеточного взаимодействия.
В ранние сроки развития экспериментального перитонита церулоплазмин снижает уровень эндогенной интоксикации, интенсивность процессов свободно-радикального окисления, усиливает функциональную активность фагоцитов, оказывает мембранно-протекторное действие на клетки крови, нормализует процессы клеточного взаимодействия в крови, что обосновывает возможность применения его лекарственной формы в терапии острого перитонита.
Применение гидроксиэтилированного крахмала в ранние сроки развития экспериментального перитонита снижает уровень эндогенной интоксикации, интенсивность свободно-радикального окисления, значительно улучшает реологические свойства крови, подавляет функциональную
активность лейкоцитов, что следует учитывать при проведении интенсивной фармакотерапии распространенного перитонита.
Апробация работы и публикации
Основные результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на II Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (г. Тула, 2003), IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва, 2003), V итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА (г. Челябинск, 2007), Российской межрегиональной научной конференции «Патофизиология - современной медицине», посвященной 70-летию кафедры патофизиологии Ижевской государственной медицинской академии (г. Ижевск, 2007), Всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Пироговские чтения» (г. Москва, 2008).
В 2007 году работа была поддержана грантом Правительства Челябинской области.
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 1 журнале, входящем в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, определенных ВАК Минобрнауки РФ для кандидатских диссертаций.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 19 рисунками и 1 микрофото. Указатель литературы включает 148 отечественных и 169 иностранных источников.
