Введение к работе
Актуальность проблемы.
Заболевания почек являются одной из основных проблем медицины из-за их широкой распространенности, неуклонного роста и частоты рецидивов (Тареев Е.М., 1980; Рубцов Ю.С., 1986; Шабад А.А., 1991; Борисов И.А., 1997). В этиологии их важное место занимают инфекционные и токсические факторы, изменения гемо-динашжи, явления обструкции и ишемии и др. Эти факторы вызывают выраженное расстройство микроциркуляции почек, нарушение транскапиллярного обмена и, главное - вследствие этого - развитие гипоксии в паренхиме. В этих условиях активизируются гидролитические ферменты и эндогенные фосфолипазы, что приводит к значительному нарушению метаболизма, снижению содержания фос-фолипидов и увеличению субстратов ферментов циклооксигеназного цикла (Овчиников А.А. и соавт., 1996). Субстратом последних, как известно, является арахидоновая кислота, превращения которой образовывают различные классы простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, являющиеся биологически активными веществами и участвующие в регуляции метаболических процессов. Исследования (PuJphenouf J. et al., 1982; Dominguez Jesus H. et al., 1984) показали влияние простагландинов на тонус сосудов, на ренин-ангиотезин-алъдостероновую систему почек, на функционирование натриевых и калиевых насосов с соответствующими последствиями. По данным литературы (Buko V.U. et al., 1994), непосредственное участие в синтезе простагландинов в почках принимает монооксигеназная система (МОС).
Установлено, что в развитии воспалительно-деструктивных процессов важное место принадлежит интенсификации процессов пере-кисного окисления липидов (ПОЛ), в возникновенші которой ведущее значение имеют изменения "буферной емкости" системы антиоксидантнои защиты. Детоксикация токсических метаболитов ПОЛ осуществляется ферментативной и неферментативной антиоксидантнои системой. Известно, что важная роль в детоксикации экзо- и эндо-биотиков принадлежит системе глутатиона (Кулинский В.И. и соавт., 1990; Млынчик В.Е., 1990; Тиунов Л.А.и соавт., 1995).
В терапии болезней почек и мочевыделительной системы применяются в основном антибиотики широкого спектра действия. Однако длительное и частое применение даже эффективных антибактериальных препаратов приводит к "культивированию" резистентных к ним штаммов микроорганизмов, появлению таких форм бактерий, которые нередко стимулируют рецидив патологии, возрастание агрессивных свойств не только бактерий, но и микоплазм, простейших, что обусловливает высокую степень осложнений и летальности (Борисов И.А. 1997; Летифов Г.М. и соавт., 1997; Сенцова Т.Б., 1997).
Ишемия почек несомнено является одним из основных факторов, обусловливающих тяжесть и длительность воспалительно-дистрофических процессов паренхимы почек (Никулина Г.Г. и соавт,, 1987; Петрунь Н.М., 1990; Rybakova Т.А. et al., 1992).
В этом плане более целесообразным, на наш взгляд, является использование препаратов, улучшающих микрогемодинамику. Снижение детоксицирующей функции почек диктует необходимость использования препаратов, потенцирующих процессы детоксикации и одновременно влияющих на различные звенья патогенеза пиелонефритов. Перспективным в этом плане, очевидно, является применение антибиотика, например, рифамшщина обладающего широким спектром действия, оказывающего выраженное мембраностабилизирующее действие, стимулирующего активность МОС и, тем самым, обладающего антиоксидантным эффектом (Volk В., Meyer R., Knoth R., 1995).
Не до конца изучен и эффект перфторана (ПФ) - "искусственного заменителя крови", разработанного в институте биофизики АН СССР ещё в 1982 г. Известно, что этот препарат, положительно влияя на гемодинамические и реологические свойства крови, улучшает микроциркуляцию в органах и тканях и увеличивает их противоишемичес-кую резистентность (Khakimov Z.Z. et al., 1989; Karimov H.Y. et al, 1992; Шукуров A.H., 1997).
Общим для этих препаратов является индукция детоксицирующей функции клеток. Однако публикаций об исследовании данной проблемы мы не нашли, хотя ее изучение поможет выяснить патогенетические механизмы повреждения почек, их морфо-функциональные особенности и обогатить арсенал лечебных средств.
Работа выполнена в рамках программы ГНТП-1 ГКНТ РУз, № Госрегистрации 01.950003928.
Цель работы.
Изучение патогенетических и морфо-функциональных особенностей повреждения ткани почек на моделях острого (воспалительно-
инфекционной и ишемической природы) поражения почек, экспериментальное изыскание путей коррекции возникающих нарушений.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
-
изучение структурно-функциональных изменений почек при экспериментальном остром пиелонефрите (ЭОП) и ишемии, вызванной введением тромбовара в почечную артерию;
-
изучение микрогемодинамики пораженной и контрлатеральной почек крыс при ЭОП и при тромбировании сосудов почки (ЭТСП);
-
составление характеристики процессов ПОЛ, ферментативной антиоксидантної! защиты и системы глутатиона в ткани почек в динамике развития у крыс с ЭОП и ЭТСП;
-
исследование содержания микросомальных гемопро-теидов в пораженной и контрлатеральной почках крыс с ЭОП и ишемией, вызванной введением тромбовара в почечную артерию;
-
изучение уровня простагландина Ег (ПГЕг) в ткани пораженной почки и в сыворотке крови у крыс с ЭОП и ЭТСП;
-
изучение эффективности влияния раздельной и комбинированной коррекции рифампицином и перфтораном при ЭОП на структурно-функциональные параметры почек;
-
изучение эффективности раздельного и комбинированного применения рифампицина, перфторана в коррекции нарушения микрогемодинамики, ликвидации гипоксии и процессов ПОЛ в тканях почек при ЭОП;
-
оценка эффективности рифампицина, перфторана и их комбинации в коррекции нарушений МОС почек и уровня простагландина Е2 при ЭОП.
Научная новизна.
Впервые на основе эксперимента дана сравнительная комплексная характеристика особенностей морфо-функциональных нарушений почек при их инфекционно-воспалительном и ишемическом поражениях. Показаны особенности стадийности их развития.
Введением тромбовара в почечную артерию воспроизведена модель патологии, которая вызывает локальные и даже диффузные
ишемические повреждения почки.
Установлено, что микроциркуляторные нарушения, усугубляющие явления ацидоза и интенсифицирующие ПОЛ, играют сравнительно выраженную повреждающую роль при ишемии, воспроизводимой введением тромбовара. При воспалительном и ишемическом поражении почек выявлены компенсаторные сдвиги: увеличение содержания ферментов СОД и КАТ, системы глутатиона. Деструктивные изменения в мембранах эндоплазматического ретикулума приводят к снижению содержания локализованных в них гемопро-теидов и белка. Впервые выявлена, корреляция значительногоувели-чения МДА с повышением содержания уровня ПГЕг как в сыворотке, так и в ткани почек.
Показана эффективность рифампицина в снижении уровня воспалительного фактора и ПФ - ишемического, что указывало на целесообразность их комбинации в терапии ЭОП. Такая комбинация действительно повышала корригирующий эффект при их остром пиелонефрите и восстанавливала структурные параметры почек.
Научно-практическая значимость работы.
Впервые в условиях эксперимента раскрыты многие патогенетические механизмы поражения почек инфекционно-воспалительной и ишемической природы. На основании полученных данных апробировано влияние препаратов, оказывающих определенное воздействие на патогенетические механизмы развития острого пиелонефрита. Так, показана эффективность применения рифампицина в снижении структурно-метаболических нарушений, дисциркуляторных и других явлений, т.е. основного звена патогенеза в ликвидации инфекционно-воспалительного повреждения почек, а перфторана -ликвидации гемодинамических нарушений и гипоксии.
Комбинированное применение этих препаратов более полно восстанавливает структурно-функциональные и гемодинамические нарушения, повышает компенсаторные возможности контрлатералльнои почки, снижает степень гипоксии, липопероксидации и содержания уровня ПГЕг- Это может служить научным обоснованием комплексной терапии при остром пиелонефрите, существенно снижая дозы рифампицина и газотранспортных средств, что позволит повысить эффективность лечения.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При остром экспериментальном пиелонефрите и ишемии почек происходят структурно-функциональные, микроциркуляторные (с
момента введения в этих целях E.Coli или тромбовара), изменения в почках, выражешюсть которых зависит от длительности патологического процесса и которые составляют основные звенья патогенеза повреждения почек.
-
Развивающаяся гипоксия почечной ткани при ЭОП и ЭТСП активизирует процессы перекисного окисления липидов. При этом усиливаются ферментативная антиоксидантная защита и система глутатиона, которые функционируют волнообразно, истощаясь к кощу срока (4-14 дни) исследования. Важную роль играет деструкция биомембран, вызывающая, в свою очередь, биодеградацию микросомальных цитохромов Р-450 и Ъ$.
-
При инфекционно-воспалительном и ишемическом повреждениях почек отмечается постепенное - но мере нарастания нарушений -увеличение содержания простагландина Ег как в ткани почек, так и сыворотке крови, что наиболее выражено при ишемии почек. Эти изменения совпадают и находят свое отражение при морфологических нарушениях в структуре почечной ткани с высоким уровнем малоно-пого диальдегида.
-
Коррекция острого экспериментального пиелонефрита рифам-пицином существенно уменьшает воспалительньш процесс, улушнает функциональные параметры почек, но не оказывает заметного влияния на гемодинамические параметры. ПФ же наоборот, способствует улушнению микрогемодинамики, а сочетанное применение этих препаратов оказывает комплексньш эффект.
-
В отличие от рифамшщина, коррекция перфтораном и, особенно их комбинацией, более заметно снижает гиперлипоперок-сидацию, активизирует ферментативные и неферментативные звенья антиоксидантнои защиты, повышает содержание микросомальных гемопротеидов и снижает уровень ПГЕ2 как в почечной ткани, так и сьпзоротке крови.
Апробация работы.
Материалы диссертации представлены на Совете ЦНИЛ I и II ТашГосМИ (1999); на научном семинаре ТашИУВ (1999); на межкафедральной научной конференции кафедр нормальной физиологии, биоорганической и биологической химии, гистологии, ЦНИЛ, клинической фармакологии (Ташкент, 1999); на профильном научном семинаре кафедр нормальной и патологической физиологии, биоорганической и биологической химии, I и II ТашГосМИ, ТашПМИ, ТашИУВ (1999).
Внедрение результатов работы в практику
Установленные автором новые патогенетические механизмы повреждения почек расширяют представление о патогенезе острого пиелонефрита и могут быть внедрены в учебный процесс при чтении лекций по патологической физиологии, урологии и нефрологии.
Публикации.
Основные положения диссертационной работы опубликованы в 10 научных статьях. Получен 1 предварительный патент РУз на изобретение.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 211 машинописных страницах; состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 3-х глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов. Иллюстрации: 38 рисунков и 28 таблиц. Литературный указатель включает 218 отечественных и зарубежных источников.
Похожие диссертации на Патогенетические аспекты морфо-функциональных нарушений при различных формах экспериментальной патологии почек и пути их коррекции
