Введение к работе
В последнее время наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, изменениями липидного и углеводного обмена в рамках синдрома инсулинорезистентности (ИР) рассматриваются заболевания печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей (Буеверов А.О., Маевская М.В. 2003; Овсянникова О. Н., Звенигородская Л. А., Ильченко А. А. и др. 2006). Весь спектр метаболических поражений печени при ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) (Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонов Н.А., Яковенко А.В. 2003; Богомолов П.О., Цодиков Г.В., 2006) и включает жировую дистрофию, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов 0 неалкогольный стеатогепатит и фиброз с возможностью прогрессии в цирроз печени (Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Овсянникова О. Н. 2007; Dixon J. et al., 2001; Younossi Z.eta". 2004).
Течение НАЖБП в целом благоприятное и, при отсутствии повреждающих агентов, характеризуется длительным стабильным, непрогрессирующим течением. Однако при наличии сопутствующих факторов риска у части пациентов со стеатозом печени возможность развития цирроза печени отмечается от 20 до 37% случаев (Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. 2002; Marchesini G. et al. 2001; Neuschwander-Tetri В. A., Caldwell S. H., 2002; Harrisons.A.,2003).
Патогенетические механизмы развития НАЖБП остаются предметом дискуссий. Представленные в литературе данные отражают взаимосвязь развития НАЖБП с ожирением, сахарным диабетом 2 типа (СД), атерогенной дислипидемией. Обсуждаются такие патогенетические факторы, как генетически обусловленные дефекты углеводного обмена, приводящие к изменениям чувствительности к инсулину не только в мышечной ткани, но и в самой печени (Перова КВ., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов
4 Р.Г.2001; Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. 2002; М. Карнейро де Мур. 2003). В норме в печени инсулин стимулирует образование гликогена и тормозит глюконеогенез и гликогенолиз. При резистентности печени к действию инсулина, происходит переключение процессов метаболизма: усиливается синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетается. Таким образом, нарушения обмена веществ в печени, также как и в периферических тканях, обусловлены патологическими изменениями в системах транспорта липидов и углеводов, что можно связать с патогенезом атеросклероза и СД 2 типа (Бугрова С.А., 1999; Бугрова С.А. 2002; Angulo Р. 2002).
Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями ИР позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при метаболическом синдроме (Богомолов П.О., Цодиков Г.В., 2006; Leon А. Adams, Paul A., Keith D. 2005). Однако, вовлекаясь в патологический процесс, печень становится не только органом-мишенью, но и сама усиливает метаболические нарушения при ИР (Бугрова С. А. 2001; Буеверов А.О., Маевская М.В. 2003). В печени при НАЖБП нарушается распад инсулина, что может поддерживать гиперинсулинемию. Накопление в печени свободных жирных кислот (СЖК) приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, к нарушению использования глюкозы в гепатоцитах, что поддерживает гипергликемию (Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. 2002; Yu A. S., Keeffe Е. В. 2002). Кроме того, при ИР печень переполняется липидами и начинает синтезировать большое количество холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), которые являются короткоживущими и быстро превращаются в длительно живущие липопротеиды низкой плотности (ХС J ІНШІ), последние легко подвергаются различным модификациям, в частности, окисляются под действием свободных радикалов, и являются ведущим фактором развития атеросклероза (Гинзбург М.М. 2000; Brea A., Mosquera D., Martfn Е, Arizti A., Cordero J.L., Ros Е. 2005). При гиперинсулинемии (ГИ) в печени активизируется липаза,
5 которая расщепляет холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Снижение ХС ЛПВП также способствует развитию атеросклероза.
К настоящему времени получены убедительные данные о наличии патогенетической связи между НАЖБП и ожирением (Гинзбург М. М., Крюков Н. Н., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. 2002; К. te Sigte, Bourass I., Sels J.R, Driessen A., Stockbrugger R.W., Koek G.H. 2004). При абдоминальном ожирении одним из путей утилизации СЖК, поступающих в большом количестве в печень при липолизе висцерального жира, является их превращение в глюкозу в процессе глюконеогенеза. В результате печень секретирует в кровоток избыточное количество глюкозы. Развивается гипергликемия, в ответ на которую удаление инсулина печенью из кровотока замедляется, что способствует ГИ (Зимин Ю.В., Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская ВА., Оганов РТ., 2004; Ройтберг Г.Е., 2007). Другой путь утилизации поступающих в печень свободных жирных кислот — это синтез триглицеридов (ТГ) (Метельская В.А.,Перова Н.В., 2006). В результате избыточного поступления в печень СЖК, снижения скорости бета окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов, избыточного образования и всасывания СЖК в кишечнике, снижения синтеза липопротеинов разной плотности в самой печени, функциональной печеночной недостаточности происходят изменения паренхимы печени по типу жировой инфильтрации. До настоящего времени остается неизученным вопрос о роли ИР в развитии НАЖБП у лиц с нормальной массой тела.
Клиническая значимость метаболических нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома ИР велико. Их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. В этой связи актуальным является изучение НАЖБП как самостоятельного независимого дополнительного фактора риска развития атеросклероза у лиц без ожирения. Таким образом, печень можно рассматривать не только как орган-мишень при
метаболическом синдроме, но и как дополнительный фактор риска развития атеросклероза.
Цель исследования.
Изучение взаимосвязи между начальными проявлениями атеросклероза, неалкогольной жировой болезнью печени и клинико-лабораторными проявлениями синдрома инсулинорезистентности у лиц средней возрастной группы без ожирения.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить частоту встречаемости ультразвуковых признаков НАЖБП и
холестероза желчного пузыря при инсулинорезистентности среди пациентов
средней возрастной группы без ожирения.
Изучить выраженность изменения показателей липидного и углеводного обменов при НАЖБП.
Оценить степень изменения сосудистой стенки общих сонных артерий у пациентов с НАЖБП.
Оценить взаимосвязь размеров печени с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности.
5. Определить информативность и прогностическую значимость
НАЖБП и клинико-лабораторных компонентов синдрома
инсулинорезистентности для индивидуальной оценки проявления ранних
признаков атеросклероза.
Научная новизна работы.
Впервые изучены частота и характер ультразвуковых и клинических признаков НАЖБП, произведена оценка состояния стенки желчного пузыря у пациентов без клинических жалоб, без ожирения при синдроме ИР. Установлено, что у пациентов данной группы наиболее часто встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с холестерозом стенки желчного пузыря.
Впервые выявлена прямая корреляционная зависимость между косым вертикальным размером правой доли печени и лабораторными признаками синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.
Впервые показана взаимосвязь увеличения размеров паренхимы
печени со степенью атеросклеротического поражения каротидных артерий у
клинически здоровых пациентов в рамках синдрома
инсулинорезистентности.
Впервые определена прогностическая значимость комплексного влияния НАЖБП и клинико-лабораторных показателей синдрома ИР позволяющих оценить индивидуальный риск развития атеросклеротического поражения сосудов у клинически здоровых пациентов.
Практическая значимость работы.
При наличии факторов риска развития синдрома ИР обоснована необходимость комплексного обследования пациентов с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов для оценки углеводного и липидного обменов, функции печени, ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий и своевременное назначение лечения НАЖБП для профилактики атеросклероза.
Клиническое значение полученных результатов заключается в необходимости более тщательного обследования пациентов с НАЖБП для оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени, но и сердечно-сосудистых заболеваний.
Получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки каротидных артерий, делает возможным построение оценки индивидуального риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов.
8 Научные положения, выносимые на защиту.
1.В группе пациентов без клинических жалоб, без ожирения при наличии синдрома инсулинорезистентности чаще встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с холестерозом желчного пузыря.
Пациенты с НАЖБП имеют лабораторные признаки синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.
Взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного и липидного обменов позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП.
Клинически здоровые пациенты с ультразвуковыми и лабораторными признаками НАЖБП имеют высокий риск развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки каротидных артерий.
НАЖБП можно рассматривать как дополнительный независимый фактор риска развития атеросклероза.
Внедрение в практику.
Предложенное клинико-инструментальное обследование с использованием ультразвукового исследования печени и каротидных артерий, внедрено в практику клиники ОАО «Медицина» для ранней диагностики НАЖБП, как дополнительного фактора риска развития ИР и атеросклероза скрининга синдрома инсулинорезистентности. Отдельные положения и выводы нашли применение в учебном процессе подготовки врачей общей практики на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» и кафедре гатроэнтерологии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ" на базе ГКБ №51.
9 Личный вклад автора в научное исследование.
Автором непосредственно проведено клиническое обследование пациентов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, дуплексное сканирование каротидных артерий, статистическая обработка и анализ полученного материала.
Апробация работы.
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» 29 мая 2008г. Материалы диссертации доложены на II и III Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва 7-9 ноября 2007г., Москва 5-7 ноября 2008 г.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы; материалы и методы; глава, описывающая результаты собственных исследований и обсуждение), выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы включает 57 работ отечественных и 88 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 23 рисунками.
