Введение к работе
Актуальность исследования. Изучение механизмов прогрессирования нефропатий открывает перспективу разработки новых методов предотвращения или замедления развития терминальной почечной недостаточности, что в cbod очередь имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение (молодой возраст больных, возрастающая стоимость гемодиализа и трансплантации).
В настоящее время среди факторов прогрессирования нефропатий наряду с иммунными широко обсуждается и неиммунные. A. Bohle и соавт. (1988) считает, что при ХГН вступление последних в действие в первую очередь определяет прогрессирование почечной недостаточности, независимо от первичных иммунных механизмов. Среди неимнунных факторов прогрессирования уделяется внимание и метаболическим изменениям, в том числе дислипидемии. Предположение о возможности участия лилидов в прогрессировании нефропатий высказывается рядом авторов [D.Bernard, 1988; W.Keane и соавт., 1988; J.Olson, R.Heptinstall, 1988].
Эта теория находит подтверждение в экспериментальных работах. Содержание крыс на диете, вклечаещей 4% холестерина и 1% холиевой кислоты, приводило к развитие фокального гломерулосклероэа [J.R.Diamond, M.R.Karnovsky M.J., 1987). Гиперхолестериновая диета ухудшала и течение экспериментального нефрита у крыс, при морфологическом исследовании сегментарные зоны склероза обнаруживались в большем количестве гломерул, чем у крыс получавших обычный рацион [J.R.Diamond, М.J.Karnovsky, 1987). Коррекция гиперлипидемии у крыс Zucker (аутосомно-рецессивно наследуемая гиперлипидемия, сопровождающаяся развитием фокального гломерулосклероэа) и у крыс с ХПН приводит к уменьшение количества склероэированных гломерул в обеих экспериментальных моделях [B.L.Kasiske и соавт., 1987; B.L.Kasiske и соавт., 1988]. В ряде исследований имеется данные о накоплении холестериновых кристаллов, липидных депозитах, обнаруживаемых в почечной ткани экспериментальных животных, после пребывания на гиперхолестериновой диете [T.Al-Shebeb и соавт., 1988, J.Chen и соавт., 1990]. Результаты этих
исследований позволяет считать, что ведущим фактором
повреждающего действия липидов является обусловленное гиперлипидемией отложение липидов в структурах почки, при этом существенную роль играет структурное сходство гладкомышечных клеток артерий и иезангиальных клеток, что сближает этот проїде с атеросклерозом [J. Diamond, Karnovsky М. 1988; W.Keane и соавт., 198В, D.Wheeler, R.Chana, 1993]. Аналогично с атеросклерозом накопление липидов в тканях индуцирует склерозирование.
Клинические.исследования, посвященные изучение липидогенн воздействий на течение почечного процесса малочисленны и противоречивы, не охватывает полного спектра обусловленных липидами изменений ткани почек..Несмотря на экспериментальные успехи в предотвращении и замедлении развитии гломерулосклероз посредством гиполипидемической терапии [W.Keane и соавт., 1992 W.Keane и соавт., 1993, D.Wheeler, R.Chana, 1993] клинические результаты - единичны, недостаточно убедительны и базируются н кратковременных наблюдениях.
Таким образом, проблема, охватывающая закономерности появления липидогенных морфологических изменений в почечной ткани, связи их с прогрессированием нефропатий, клиническими проявлениями заболевания, развитием склеротических процессов имеет множество нерешенных аспектов и требует дальнейшего изучения.
Цель в задачи исследования. Цель работы - клинико-биохимическое и морфологическое обоснование значения липидов в прогрессировании нефропатий, обоснование новых подходов к терапии.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить особенности изменений показателей липидного обмена и процессов свободно-радикального окисления липидов в крови и в моче при различных нефропатиях.
-
Изучить закономерности накопления липидов в почечной ткани в зависимости от особенностей клинического течения нефропатий.
-
Изучить связь характера нарушений липидного обмена и свободно-радикального окисления с липидогенными морфологическими изменениями в почечной ткани.
-
Сопоставить липидогенные морфологические изменения с характером накопления коллагенов и процессами склерозирования в почечной ткани.
-
На основании полученных данных разработать новые подходы к патогенетическому лечение нефропатий и оценить возможности гиполипидемической терапии.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование, включающее клиническую оценку участия липидов в прогрессировании нефропатий, в патогенетической связи с процессами склерозирования. Получены новые данные о характере дислипидемии, изменении фракционного состава липидов мочи и активности процессов свободно-радикального окисления при различных нефропатиях (гломерулонефрит, волчаночный нефрит, поражение почек при системных васкулитах, амилоидоэ, диабетическая нефропатия). Установлены новые факты о специфике изменений жирнокислотного состава крови при воспалительных и невоспалительных нефропатиях. Уточнена роль клинических факторов (характер течения НС, кортикостероидная терапия, гипоальбуминемия и др.), влияющих на нефротическую гиперлипидемию. Впервые проведен подробный анализ закономерностей появления липидогенных морфологических изменений (внутриклеточные липидные включения, депозиты апоВ, апоАІ, апоЕ, апо(а)) в почечной ткани, путем сопоставления морфологических изменений, обнаруженных при электронной, иммунофлюоресцентной, иммуноэлектроиной микроскопии, с клиническими особенностями нефропатий, показателями липидного обмена, активностью свободно-радикального окисления и морфологическим вариантом заболевания почек. Впервые проведена комплексная оценка маркеров склеротических процессов в сопоставлении с липидогенными морфологическими изменениями в почечной ткани. Впервые исследовано влияние длительной гиполипидемической терапии на течение почечного процесса при различных нефропатиях.
Практическая значимость. Проведенное исследование позволило получить клинические и морфологические подтверждения участия липидов в прогрессировании нефропатий и в процессах развития
гломерулосклероза, установлена связь этих процессов с дислипидемией, увеличением атерогенных коэффициентов, изменение жирнокислотного состава крови, увеличением интенсивности свободно-радикальных процессов, что позволило обосновать необходимость использования биохимических методик исследования липидов при обследовании нефрологических больных. Установлены клинико-морфологические факторы, способствующие появлению липидогенных морфологических изменений почечной ткани. Подтверждена эффективность и отсутствие побочных эффектов при лечении нефротической гиперлипидемии ингибиторами ГМГ КоА редуктаэы, в том числе и у больных с нарушением функции почек. Разработаны диетические рекомендации, сочетающие ограничение содержания холестерина с увеличением содержания ПНЖК серии омега-3 и омега-б. Продемонстрирована возможность влияния гиполипидемической терапии на течение почечного процесса, в первую очередь при невоспалительных нефропатиях.
Внедрение результатов исследования. Результаты работы используются в лекционных курсах для студентов медико-профилактического факультета ММА им. И.И.Сеченова и для курсантов кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования ИМА им. И.М.Сеченова, а также при обследовании и лечении больных в нефрологическом отделении клиники терапии и профессиональных заболеваний ММА им. И.М.Сеченова. Морфологические методики исследования биоптата почек внедрены в работу лаборатории клеточной и молекулярной патологии ММА им. И.М.Сеченова.
Положення выносимые иа защиту.
-
О взаимосвязи изменений содержания липидов в крови, в моче и накопления их в ткани почек при различных нефропатиях.
-
Об отличительных особенностях дислипидемий, определяем наличием гипертонического и нефротического синдромов, нозологической принадлежностью и морфологическим вариантом нефропатий.
-
О взаимосвязи накопления липидов и выраженности склеротических процессов в почечной ткани.
-
О целесообразности использования ингибиторов синтеза холестерина в комплексной терапии больных нефропатиями, сочетающимися с гипердипидемией.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 4 научные работы, которые отражает сущность диссертации, а также изложенные в ней результаты, положения и выводы.
Апробация работы. Апробация диссертации проведена на совместном заседании проблемной лаборатории нефрологии НИЦ, лаборатории клеточной и молекулярной патологии НИЦ, кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования, кафедры терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова. Основные положения диссертации представлены на 5 российских и 18 международных научных конференциях. Результаты исследования доложены на Международном конгрессе "Триглицериды" (Вена, 1990); конгрессах Европейской почечной ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Римини, 1991 и Париж, 1992); 11 Дунайском нефрологическон симпозиуме (Вена, 1992) и на Международном нефрологическон симпозиуме по проблемам метаболизма и питания (Москва, 1993).
Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на
