Введение к работе
Актуальность темы: Сахарный диабет (СД) 2 типа в связи с большой распространенностью и неуклонной тенденцией к росту, признанный неинфекционной эпидемией конца XX - начала XXI века, представляет собой серьезную медико-социальную проблему. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2025 году ожидается увеличение численности больных до 300 миллионов человек [King Н. et al., 1998; Dawson K.G., 1999].
Прогноз течения СД, продолжительность жизни больных определяются скоростью развития и прогрессирования его сердечно-сосудистых осложнений: артериальной гипертонии, нефропатии, ишемической болезни сердца (ИБС), церебрального атеросклероза [ДедовИ.И., 2003; Демин А.А., 2003; Балаболкин М.И., 2005].
При СД 2 типа риск развития ИБС увеличивается в 2-4 раза по сравнению с популяцией без СД. Сердечно-сосудистые заболевания служат причиной смерти у 50-60 % всех больных, страдающих СД [Keen Н., Fuller J.H., 2001; Mooradian A.D., 2003; Torp-Pedersen С. et al., 2003].
Высокая частота ИБС обусловлена тем, что СД 2 типа, с одной стороны, сам по себе является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, а с другой - часто сочетается с другими факторами риска (артериальной гипертонией, дислипидемией, ожирением), усиливая их неблагоприятное действие [Панов А.В., Лаевская М.Ю., 2002; Шестакова М.В., 2006; Gaede P.et al., 2003].
Несмотря на достаточный объем данных по факторам риска развития ИБС при СД 2 типа, статистика частоты и исхода поражений по-прежнему остается неутешительной. Не во всех случаях возникновение и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при СД можно объяснить гипергликеші-ей, артериальной гипертонией, курением и дислипидемией. Следовательно, поиск недостающих звеньев патогенеза ИБС остается чрезвычайно актуальной задачей [Александров А.А., 2001; Арутюнов Г.П., 2003; Джахангиров Т.Ш., 2005].
В литературе обсуждается воздействие окислительного стресса, изменений гемостаза, имигунных нарушений на развитие сердечно-сосудистых осложнешш при СД. Гипергликемия может оказывать влияние на гемостаз путем модулирования эндотелиальной продукции протеинов как коагуляционной, так и фибринолитиче-ской систем, а также их постсекреторного неферментативного гликозилирования [Дедов И.И. и соавт., 2003; Балаболкин М.И. и соавт., 2004]. Высокая концентрация глюкозы может способствовать развитию ускоренного атеросклероза путем прямого повреждения эндотелия или косвенно, через активацию перекисного окисления липидов [Соколов Е.И., 2002; Клебанова Е.М. и соавт., 2006].
В последнее время в литературе появились данные о новом метаболическом факторе риска сердечно-сосудистых осложнений - гипергомоцистеинемии (ГГЦ) [Шмелева В.М. и соавт., 2003; Куликов В.П. и соавт., 2006; Warren С, 2002; Bonaa K.N. et al., 2006]. Обсуждается влияние ГГЦ на развитие макро- и микрососудистых осложнений СД. Предполагают, что при СД ГГЦ может усугублять эндотелиальную дисфункцию, ускорять развитие атеросклеротических процессов, вызывать оксидативный стресс, повышать агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства [Ling Q., Hajjar К.А., 2000; The Homocysteine Studies Collaboration., 2002; Spence J.D. et al., 2005].
Исследование генов - кандидатов при изучении заболеваний, имеющих мульти-факториальную природу, в том числе болезней сердечно-сосудистой системы, явля-
ется актуальным направлением медицины. В настоящее время ведутся интенсивные работы по изучению генетических маркеров ССЗ - гена, кодирующего фермент эн-дртелиальную NO-синтетазу, участвующую в синтезе оксида азота (N0) и гена, кодирующего фермент метилешетрагидрофолатредуктазу, осуществляющую ремети-лирование гомоцистеина (ГЦ) в метионин и их места в формировании этой патологии. В литературе достаточно публикаций о генетических нарушениях, роли ГЦ, изменениях его обмена при ССЗ [Спиридонова М.Г. и соавт., 2001; Мешков А.Н., 2005; Arai K.et al., 1997; McCarty J.J. et al., 2004; Idzior-Walus B. et al., 2005]. Однако остаются малоизученными и противоречивыми данные о роли нарушений метаболизма ГЦ, полиморфизма генов, участвующих в обмене ГЦ и перекисном окислении липи-дов и изменений системы гемостаза в развитии ИБС при СД 2 типа
Цель исследования. Определить роль нарушений метаболизма гомоцистеина в развитии и прогрессировании ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа на основании изучения клинических особенностей течения заболевания, полтгорфизма генов метилентстрагидрофолатрсдуїсгазьі, эндотелпальной NO-синтетазы. изменений системы гемостаза для последующей разработки профилактических мероприятий.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические особенности течения и факторы риска развития
ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа.
Изучить частоту встречаемости аллелей и генотипов полиморфных локусов С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы и ecNOS4a/4b гена эндотелпальной NO-синтетазы у больных сахарным диабетом 2 типа и их влияние на развитие ишемической болезни сердца.
Определить уровень гомоцистеина в сыворотке крови и его взаимосвязь с содержанием витамина Bi2 при сахарном диабете 2 типа.
Изучить особенности состояния гемостаза у больных сахарным диабетом 2 типа и определить их роль в развитии ишемической болезни сердца.
Выявить взаимосвязь гипергомоцистеинемии с генетическими факторами (ген металентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной NO-синтетазы), системой гемостаза, эндотелиальной дисфункцией, её влияние на развитие и прогрес-сирование ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа.
Научная новизна. Нарушение метаболизма ГЦ играет существенную роль в развитии ИБС при СД 2 типа: выявлено повышение уровня ГЦ у больных СД 2 типа с ИБС, которое зависело от наличия инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, от курения, высокого уровня среднесуточной гликемии, низкого содержания липо-протеидов высокой плотности и витамина В)2.
У больных СД 2 типа обнаружена ассоциация аллеля 4а гена, кодирующего фермент эндотелиальную NO-синтетазу (NOS3), участвующую в синтезе NO и аллеля Т677 гена, кодирующего фермент метилентетрагидрофолатредуктазу (МТГФР), осуществляющую реметилирование ГЦ в метионин, с ИМ.
Впервые получены данные о сочетании генотипа Т677Т гена МТГФР с ГГЦ у больных СД 2 типа с ИБС и ИМ в анамнезе. ГГЦ при генотипе Т677Т взаимосвязана с другими факторами риска ИБС: высоким уровнем гликированного гемоглобина и гликемии натощак, гипертриглицеридемией, низким содержанием липопротеидов высокой плотности.
Показано, что выраженные изменения сосудисто-тромбоцитарного и коагу-ляционного гемостаза у больных СД 2 типа с ИБС обусловлены не только ги-
пергликемией и гиперлипидемией, но и ГГЦ. При СД 2 типа с ИБС отмечена положительная взаимосвязь содержания ГЦ с уровнем фактора фон Виллеб-ранда и D-димера.
Выявлена тенденция к изменениям сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при гомозиготном генотипе 4а/4а гена NOS3 у больных СД 2 типа с ИБС и ИМ в анамнезе. Генетические факторы через активацию перекисного окисления липидов, эн-дотелиальную дисфункцию и изменение функции тромбоцитов способствуют развитию ИБС при СД 2 типа.
Практическая значимость. Клинико-лабораторные и функциональные методы исследования у больных СД 2 типа выявили раннее развитие ИБС у лиц в возрасте до 50 лет, высокую частоту безболеюй ишемии шюкарда и атипичных симптомов ИБС и отсутствие влияния кардиоваскулярной формы автономной нейропатии на клинические проявления ИБС, что делает необходимым своевременное определение факторов риска ИБС и проведение инструментальных методов диагностики.
Выявленная ассоциация аллеля 4а гена NOS3, аллеля Т677 гена МТГФР с ИМ у больных СД 2 типа делает возможным использование генетического анализа для определения прогноза развития ИБС.
Определена взаимосвязь ГГЦ с развитием нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных СД 2 типа с ИБС. В связи с этим возможно проведение контролируемых клинических исследований коррекции этого нарушения.
Результаты исследования системы гемостаза подтвердили важную роль компенсации углеюдного и липидного обмена в нормализации тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, что может предупреждать или замедлять развитие ИБС у больных СД 2 типа.
Основные положения, выносимые на защиту.
І.Гипергомоцистеинемия играет важную роль в развитии ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа. Для больных сахарным диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда в анамнезе характерна га-пергомоцистеинемия, которая при гомозиготном генотипе Т677Т гена метилентет-рагидрофолатредуктазы тесно взаимосвязана с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (высоким уровнем гликированного гемоглобина и гликемии натощак, гипертриглицеридемией, низким содержанием липопротеидов высокой плотности).
2.При сахарном диабете 2 типа и ишемической болезни сердца риск развития инфаркта миокарда ассоциирован с аллелем 4а гена, кодирующего фермент эндо-телиальную NO-синтетазу, участвующую в синтезе оксида азота и аллелем Т677 гена, кодирующего фермент метилентетрагадрофолатредуктазу, осуществляющую реметилирование гомоцистеина в метионин.
З.При наличии ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа имеются выраженные изменения сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, обусловленные как гапергомоцистеинемией, так и гипергликемией и гиперлипидемией.
Внедрешіе результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практик}' работы областного диабетологического центра ОГУЗ Новосибирской государственной областной клинической больницы и в учебный процесс на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава.
Апробация работы. Апробация диссертации проходила на заседании проблемной комиссии по кардиологии и внутренним болезням Новосибирского государственного медицинского университета 26 февраля 2007 г. Основные положения диссертации доложены на ежегодных конференциях студентов и молодых ученых «Авиценна 2005» и «Авиценна 2006» (г. Новосибирск 2005, 2006 гг.), на V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (г. Москва 2006 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 1 - в центральной печати.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 199 страницах, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, включая обсуждение полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 58 таблиц и 10 рисунков. Список литературы включает 103 отечественных и 196 иностранных источников. Весь представленный материал получен, обработан и проанализирован лично автором.
