Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Роль нейроэндокриноиммунных изменений в патогенезе инфекционного мононуклеоза: подходы к диагностике и терапии Васюнин Александр Васильевич

Роль нейроэндокриноиммунных изменений в патогенезе инфекционного мононуклеоза: подходы к диагностике и терапии
<
Роль нейроэндокриноиммунных изменений в патогенезе инфекционного мононуклеоза: подходы к диагностике и терапии Роль нейроэндокриноиммунных изменений в патогенезе инфекционного мононуклеоза: подходы к диагностике и терапии Роль нейроэндокриноиммунных изменений в патогенезе инфекционного мононуклеоза: подходы к диагностике и терапии Роль нейроэндокриноиммунных изменений в патогенезе инфекционного мононуклеоза: подходы к диагностике и терапии Роль нейроэндокриноиммунных изменений в патогенезе инфекционного мононуклеоза: подходы к диагностике и терапии
>

Данный автореферат диссертации должен поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - 240 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Васюнин Александр Васильевич. Роль нейроэндокриноиммунных изменений в патогенезе инфекционного мононуклеоза: подходы к диагностике и терапии : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.00.16 / Васюнин Александр Васильевич; [Место защиты: ГОУВПО "Новосибирская государственная медицинская академия"].- Новосибирск, 2005.- 249 с.: ил.

Содержание к диссертации

ВВЕДЕНИЕ 6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА, ПОКАЗАТЕЛИ ГОРМОНАЛЬНОГО,

ИММУННОГО СТАТУСА ПРИ ИМ У ДЕТЕЙ 14

1.1 Общая характеристика вируса Эпштейна-Барр и его роль в

патогенезе инфекционного мононуклеоза 14

1.1 Л.Ядерные антигены (VNA) 18

1.1.2.Комплекс ранних антигенов (VEA) 19

1.1.3.Мембранные антигены (VMA) 19

1.1.4.Вирусакапсидный антиген (VCA) 20

  1. Клиника инфекционного мононуклеоза 20

  2. Подходы к совершенствованию лабораторной диагностики ИМ 28

  1. Изменения в общем анализе крови при ИМ 28

  2. Серологические особенности ИМ 31

  3. Использование полимеразной цепной реакции 34

  4. Полимеразная цепная реакция при ИМ 37

1.4 Современные представления о механизмах ответа на инфекционный

стресс 39

1.4.1. Гормональный профиль у детей больных ИМ 52

  1. Основные механизмы иммунного ответа при ИМ 54

  2. Подходы к противовирусной, антибактериальной, гормональной и иммунокорригирующей терапии ИМ 60

Резюме 64

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 67

2.1. Клиническая характеристика больных 67

2.2. Методы исследования 69

  1. ПЦР-диагностика обследования больных 69

  2. ИФА-диагностика ИМ 72

  3. Исследование функционального состояния гипофизарно-тиреоиднои системы надпочечников 76

2.2.4. Иммунологические методы исследования 79

2.3. Статистические методы исследования 80

ГЛАВА 3. ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ИНФЕКЩОННОГОМОНОНЖЛЕОЗАУДЕТЕЙ 82

ГЛАВА 4. ИМ У ДЕТЕЙ ГРУДНОГО ВОЗРАСТА 98

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПЦР И ИФА ПРИ ИМ 125

5.1. Определение роли ВЭБ, ЦМВ и герпес-вирусов в этиологии

мононуклеозоподобного синдрома у детей по данным ПЦР 125

5.1.1. Исследование диагностической ценности ПЦР у больных ИМ 126

5.2. Оценка достоверности ПЦР в контрольной группе 129

  1. Изучение достоверности ПЦР у здоровых доноров 130

  2. Изучение достоверности ПЦР у больных ангиной бактериальной этиологии 130

  1. Изучение диагностической значимости ИФА при ИМ у детей 131

  2. Изучение достоверности ИФА 136

  3. Изучение информативности ПЦР-диагностшш по сравнению с ИФА.138 ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ ДЕТЕЙ,

БОЛЬНЫХ ИМ 144

6.1.г~Уровень кортизола у больных ИМ 144

  1. Уровень тиреотропного гормона у больных ИМ 147

  2. Содержание тироксина у обследованных больных 152

  3. Уровень трийодтиронина у обследованных больных ИМ 154

  4. Корреляционный анализ полученных данных 161

ГЛАВА 7. ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУННОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ,
БОЛЬНЫХ ИМ 169

  1. Структурные изменения в показателях иммунного статуса у детей, больных ИМ 170

  2. Содержание иммунорегуляторных цитокинов в сыворотке крови больных ИМ 175

  3. Оценка эффективности циклоферона в комплексной терапии ИМ 180

ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 184

ВЫВОДЫ 213

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 216

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 217

Введение к работе

Актуальность проблемы. Основной задачей в области охраны здоровья детей является снижение заболеваемости и детской смертности. В структуре инфекционной патологии у детей инфекционный мононуклеоз (ИМ) занимает одно из ведущих мест. Многие вопросы патогенеза, клиники и терапии этого заболевания относятся к числу важнейших проблем современной педиатрии [48, 70, 81, 103, 153, 254].

Клинические проявления ИМ у детей разнообразны, что создает определенные трудности в своевременной и правильной диагностике заболевания, а также при дифференциально-диагностическом разграничении его от заболеваний, сопровождающихся мононуклеозоподобным синдромом (МНПС). Ошибки в диагностике на догоспитальном этапе составляют от 40 до 90 % случаев, особенно у детей раннего возраста [81, 139]. В доступной литературе мы не нашли данных об особенностях клиники ИМ у детей до года.

До настоящего времени во многих лечебных учереждениях диагноз ИМ подтверждается только клинически, а также на основании гематологических изменений в виде увеличения числа мононуклеаров и появления атипичных форм. При этом противоречивы данные о степени выраженности общей и атипичной мононуклеарной реакции при ИМ. При низком проценте атипичных мононуклеаров диагноз ИМ становится сомнительным. Вопросы лабораторной диагностики разработаны недостаточно. Серологические методы, основанные на выявлении гетерофильных антител, предложенные в 70-80-е годы, не нашли широкого применения в практике связи с низкой чувствительностью и специфичностью [96, 164, 189, 209].

Последние годы в диагностику инфекционных заболеваний внедряются методы молекулярной биологии, среди которых широкое применение нашла полимеразная цепная реакция (ПЦР). Она позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью выявлять ДНК различных вирусов в биологических образцах. Диагностическая ценность ПЦР для обнаружения вируса Эгантейна-Барр (ВЭБ) состоит в том, что во-первых, отсутствуют способы его культивирования; во-вторых, не существует наборов для антигенной диагностики; в-третьих, антителогенез при угнетении иммунного ответа может быть нарушен (особенно у детей раннего возраста), что может усложнить постановку диагноза [39, 63, 76]. Вместе с тем, современные данные об использовании ПЦР при ИМ единичны и противоречивы [160, 196, 223, 225, 270, 321, 333, 354]. В большинстве работ ДНК ВЭБ определяется только в сыворотке крови, не проводится исследований других секретов, полученные сведения не убедительны из-за малочисленности обследованных групп больных. Отсутствуют работы по сравнительному анализу результатов ПЦР крови и слюны с иммуноферментным анализом (ИФА) сыворотки крови.

Большое внимание в инфектологии уделяется изучению роли инфекционно-токсических агентов в качестве стрессоров, вызывающих мобилизацию систем неспецифической резистентности организма и развитие общего адаптационного синдрома. Исследованиями последних лет показано, что имеется четкая связь между состоянием эндокринной системы и тяжестью многих инфекционных заболеваний. Известно, что стресс и, в частности, повышение глюкокортикоидов (ГК), характерное для стресса, ингибируют иммунные реакции и увеличивают восприимчивость к инфекционным болезням [131, 312]. Вместе с тем функциональное состояние важнейших гуморальных систем организма - гипофизарно-надпочечниковой (ГНС) и гипофизарно-тиреоидной (ГТС) у детей, больных различными формами ИМ и его роль в патогенезе данного заболевания до настоящего времени остается малоизученным. Взаимосвязанные нарушения этих систем обусловливают развитие патологических реакций, характерных для инфекционно-аллергических процессов, однако исследования, освещающие эту проблему при ИМ, единичны [102 ].

Существует мнение, что регулирующее влияние стероидных и тиреоидных гормонов на процессы метаболизма проявляется, главным образом, тогда, когда происходит резкое нарушение гомеостаза и возникает необходимость адаптации к экстремальным [11]. Вместе с тем, установление особенностей гормональной регуляции может дать ряд информативных лабораторных показателей в определении течения и исхода заболевания. Изучение функциональной активности коры надпочечников имеет большое практическое значение, т.к. актуальным остается вопрос о показаниях к назначению ПС больным ИМ, обоснование доз и длительности лечения. При тяжелой форме на протяжении многих десятилетий используется терапия ГК [149, 160, 276], однако она осуществляется без учета влияния этих гормонов на механизмы и фазы адаптации детского организма.

ИМ является болезнью иммунной системы, при которой имеет место лимфопролиферативный процесс с поражением ВЭБ субпопуляций Т- и В-лимфоцитов. Изучены структурные характеристики Т- и В- систем иммунитета, однако данные о числе основных иммунокомпетентных клеток - CD4+ и и цитотоксических CD8+ и CD 16+ Т-л весьма противоречивы. Единичны работы по изучению уровня цитокинов и их роли в иммунопатогенезе ИМ. Вместе с тем, без этих данных трудно решить вопрос, имеется ли при данном заболевании иммунодефицит или, наоборот, происходит усиление иммунного ответа, а также определить необходимость использования и правильный выбор иммуномодуляторов в терапии, а также сроки их применения.

Цель исследования. Выявление клинико-патогенетической роли изменений функционального состояния гипофизарно-тиреоидной, надпочечниковой и иммунной систем у детей, больных ИМ для раннего прогноза степени тяжести, усовершенствования терапевтической тактики и лабораторной диагностики.

Задачи исследования.

Изучить клинико-лабораторные проявления ИМ у детей в условиях Новосибирска и выявить клинические особенности заболевания у детей грудного возраста.

Провести комплексное изучение функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы и надпочечников с определением уровня кортизола, тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), гормонов щитовидной железы - трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) - у детей различных возрастных групп в динамике болезни и при различных степенях тяжести.

Изучить структурные изменения показателей иммунного статуса -CD3+, CD4+, CD8+ CD16+, CD19+, HLA DR+ на моноцитах, содержание иммунорегуляторных цитокинов - JL-2, IL-4, IFN-y в зависимости от периода и степени тяжести болезни для обоснования иммунокорригирующей терапии.

На основании полученных критериев разработать прогноз развития заболевания с цельювыбора рациональной тактики лечения пациентов.

Определить сроки и обоснованность назначения индуктора интерферонов циклоферона, оценить его эффективность в комплексном лечении инфекционого мононуклеоза у детей.

Научная новизна исследования:

Впервые проведена комплексная оценка функционального состояния гипофизарно-тиреоидной и надпочечниковой систем при инфекционном мононуклеозе, что позволило определить различия в адаптивных механизмах у больных с различными клиническими формами болезни. Установлена зависимость изменений концентрации гормонов от степени тяжести и периода заболевания: показано, что у большинства детей от года до 14 лет, больных ИМ легкой и среднетяжелой формами, отмечается адекватный тип реагирования ГТС и коры надпочечников на «инфекционный» стресс: в остром периоде возникает адаптивное увеличение секреции ТТГ, Т3 и Т4 , кортизола по отношению к контрольной группе и тенденция к нормализации их уровней в периоде выздоровления; выявлено, что при тяжелой форме торлько у 35% больных не возникало активации стресс-реализующего кортизола, у половины - ТТГ, и у большинства детей в остром периоде имел место транзиторный гипотиреоз.

Впервые обосновано положение, что изменение функциональной активности гипофизарно-тиреоидной и надпочечниковой систем при ИМ отражает процессы, протекающие в органах-мишенях. При легкой и среднетяжелой формах, сопровождающихся умеренно выраженными синдромами интоксикации, ангины, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии и отмечен «баланс» между ГТС и ГНС проявляющийся повышением уровня кортизола, ТТГ, Т3 и Т4 . При дискордантных взаимоотношениях в виде снижения уровня кортизола, ТТГ, Т3 и Т4 наблюдается тяжелая форма ИМ.

Впервые проведено комплексное исследование иммунного статуса у детей в динамике ИМ: - установлено, что развитие иммунного ответа у детей с ИМ происходит в условиях значительного повышения уровня IL-2 и IL-4 в крови, а также CD3+, CD4+, но особенно эффекторных (цитотоксических) CD8+ и CD16+-клеток, а также В-лимфоцитов (CD19+); - в остром периоде болезни отмечается снижение способности лейкоцитов периферической крови к синтезу IFN-y, а при тяжелой форме уменьшение процента моноцитов, экспрессирующих HLA DR-молекулы.

Установлено, что терапия индуктором интерферонов циклофероном стимулирует синтез IFN-y и увеличивает функциональную активность моноцитов в динамике заболевания, что способствует сокращению длительности лихорадки и ангины у больных ИМ на 1,5 суток, частоты рецидивов и интеркуррентных заболеваний в катамнезе.

Теоретическая и практическая значимость:

Результаты исследований позволяют расширить существующие представления об изменении гормонального гомеостаза в динамике ИМ и его взаимосвязь с клиническими особенностями болезни. Данные, полученные при обследовании здоровых детей в возрасте от 1 года до 14 лет, по содержанию в сыворотке крови кортизола, ТТГ, Т4, Тз используются в качестве нормативных.

На основании изучения гормонального статуса у детей, больных ИМ, получено теоретическое обоснование для внедрения в клиническую практику принципиально новых методов раннего прогноза течения болезни. Выраженные изменения адаптивной реакции организма могут служить прогностическими критериями формирования тяжелой формы ИМ (в случаях снижения уровней Т4, Т3, отсутствия повышения ТТГ и кортизола).

Умеренное повышение секреции кортизола, ТТГ, Т4, Тз в первые дни заболевания дает возможность прогнозировать развитие благоприятных (легкой и среднетяжелой) форм ИМ.

Редкое выявление случаев гипокортизолемии и транзиторный характер гипотиреоза при тяжелых формах ИМ позволяет считать патогенетически необоснованным использование глюкокортикоидов и гормонов щитовидной железы в лечении больных детей.

Проведенная сравнительная оценка методов ПЦР и ИФА позволяет рекомендовать их как наиболее точные и достоверные методы верификации ИМ.

Выполненные исследования расширяют диагностические возможности при ИМ с использованием комплексной оцешси результатов ПЦР крови и слюны, а при применении метода ИФА - одновременного определения не менее двух маркеров раннего ответа (IgM к VCA и IgG к VEA);

Данные об изменении цитокинового спектра дополняют знания об иммунопатогенезе ИМ, вносят новые элементы в понимание иммунных механизмов формирования системного воспалительного ответа при данном заболевании и позволяют обосновать подходы к иммунокорригирующей терапии с использованием средств, направленных на саморегуляцию иммунной системы. Значительное повышение уровня IL-2, интенсивная пролиферация Т-клеток: CD3, CD4, но особенно эффекторных (цитотоксических) CD8 и CD 16- клеток, а также В-лимфоцитов (CD 19), позволяют сделать заключение о нецелесообразности использования иммуностимуляторов в лечении больных ИМ. Положения, выносимые на защиту:

1. Гематологические изменения у детей с ИМ, проживающих в Новосибирске, характеризуются умеренной выраженностью общей мононуклеарной реакции и низким процентом атипичных мононуклеаров, что диктует необходимость подтверждения этиологического диагноза.

У детей при инфекционном мононуклеозе в возрасте от 1 до 14 лет изменяется функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы и надпочечников, что влияет на степень тяжести заболевания.

Содружественный ответ коры надпочечников и гипофизарно-тиреоидной системы в остром периоде ИМ в виде повышения уровней кортизола, ТТГ,

Т4 и T3, способствует благоприятному течению болезни с развитием легкой и среднетяжелой форм, дискордантный характер гормонального профиля со снижением концентрации исследуемых гормонов позволяет прогнозировать тяжелую форму.

4. Изменение различных звеньев иммунной системы при ИМ предусматривает дифференцированный подход к коррекции. Выраженная пролиферативная активность клеточного и гуморального звена системы иммунитета периферической крови - указывает на нецелесообразность назначения иммуностимулирующих препаратов. В условиях снижения способности лейкоцитов к синтезу IFN-y, уменьшения процента функционально активных моноцитов - целесообразно использование индукторов интерферонов.

5. Лечение циклофероном оказывает стимулирующее влияние на синтез IFN-y и усиление экспрессии HLA DR-молекул на моноцитах в динамике заболевания, что способствует сокращению длительности лихорадки и ангины у больных ИМ, снижению частоты рецидивов и интеркуррентных заболеваний в катамнезе.

6. ИМ у грудных детей протекает с меньшей выраженностью клинической манифестации - лихорадки, ангины, лимфаденопатии, и с большей -респираторного синдрома, чем у детей старше 1 года.

Похожие диссертации на Роль нейроэндокриноиммунных изменений в патогенезе инфекционного мононуклеоза: подходы к диагностике и терапии