Введение к работе
Актуальность проблемы. Эпилепсия представляет собой заболевание встречащееся у детей и взрослых, характеризуется тяжелым прогрессивный течением, которое приводит к значительному ограничении профессиональной пригодности и нередко к инвалидности. В нестояще вре&а по данным Всемирной Организации Здравоохранения число больных составляет 2-5Л и увеличивается кз года в год в связи с ухудЕаЩйШїся зкологичзскшш условиями, ростом травматизмі, стрессов, различных инфекций (Shorvon, 1991). Вшсте с тем, эффективность при^знязіак лекарственных препаратов крайне низкая - 20Z от обсзэго чіхзла больных нечувствительны к лекарственной терапии (Д. К. Комарова, 1991; Dunkan, 1989). При проведении фармакологического лечения у больных эпилепсией часто от-изчгвгся побсчзш зффэкты препаратов, которые нередко носят токсический характер (А. И.Болдырев, 1984, Б. ЕРачков, Q. А.їедо-ренкова, 1987, R А. Карлов,1990, Eadio, Тугог, 1980; Reynolds, 1989, Joranessen, 1990). Таким образом, фармакотерапия эпилепсии требует дальнейшего совершенствования и разработки препаратов, от^їчшспкхся внршзэпнии пролзовпилептичесгаш действием и обла-дакцях ыккньшькыии побочными зффектеіш.
Еейропатофіїзїіолаг'лчес'сшя аспект разработки иетодов купирования эпилепсии связан с исследовздісе» шханкзьюв прекраіцения эпилептической активности. В последнее вреет рассютрение вопросов ограничения и подавления зпидептогензза ссуіззствлявтся на основе системных ыэханизиов восстановления гааэостаза, обеспечиваемых активностью образований антизпилептнческой системы мозга (Г. R Крыяановский, 1980; Г. К Крыжановский и др., 1992; Л. С. Годлевский, 1992). Противоэпилептический эффект данной системы реализуется с участием транссннаптических и гуморальных ыеханизмов, в частности, пептидных факторов спинномозговой жидкости. Одним из важных функциональных компонентов антиэпилептической системы является черная субстанция и, в частности, ее ретикулярная часть (ЧВр). Отличительной особенностью данного образования является
- З -способность выступать в качестве релейной структуры и обеспечивать активация других компонентов антизпилептической системы (Г. ЕКрыжановский и др., 1992). Наказано вначение ЧБр в реализации противозпилептичеекого действия препаратов обладающих ГАШ-юою-тическш действием (Gale, 1988; Garant, Gale, 1986; King et al., 1987).
В деятельности антиэпилептической системы вашое значение имеют пептидные факторы, которые могут выступать в качестве как индукторов так и эффекторов ее активности. Одним из неиропопти-дов, для которых поковано противоэпилептическос действие является дельта сон-индуцирупций пептид (ДСИЦ). Установлена его проти-воэпилэптическая эффективность в отношении генерализованной эпилептической активности (ЭпА)» вывиваемой системным введением бикукуллина, пикротоксгаа, а также коравола, очаговой ЭпА, вызываемой в коре головного мозга стрихнином и пенициллином (Г.R Крыжановский и др., 1987; О.С,Адрианов н др., 1983; А. А. Шандра и др., 1969; А. А. Шандра, Л. С. Годлевский, А. А. лобзтт и др., 1993). Однако, механизмы осуществления противоэшшзпти-ческого действия ДСШ, также как и других неиропептидов, обладающих противоэпилептическим действием, роль ЧВр в развитии эффектов ограничения и подавления эпклептогепева, формирования других функциональных эффектов остается недостаточно наученными.
Цель и валачя впеаэдования. Основной целью иесгодовалкя является выяснение рогк ЧВр в реализации действия ряда найрояэпти-дов на судорозшю реакции, поведенш и двигательную активность животных. Данная цель достигалась в ходе решения следующих ва-дач:
-
Научить влияние введения в ЧБр ДСИП и его структурных аналогов - ЖЯИЫ - ДЕЛШ-4 на поведение, двигательную активность крыс, а также генерализованную ЭпА, вызываемую системным применением эпилептогенов.
-
Исследовать участие бевводиавепиновых рецепторов ЧБр в регуляции поведенческих реакций и судорожной готовности у животных в условиях фармакологического кинддинга.
-
изучить характер двигательных позно-тонических изменений, а также судорожной готовности у животных в условиях
- 4 -стиыуляции каппа-, дельта- и ш- типов опиоидных рецепторов.
4. Исследовать влияние введения в ЧВр вещества П, соматос-татина и нейротензина на поведение, двигательную активность и генерализованную ЭпА.
Научная новизна исследований. Показана роль ЧВр в развитии ДСИП-индуцированных изменений цикла бодрствование - сон - увеличении медленноволнового и парадоксального сна, развитии доза-за-висииых контрлатеральных ротаций, увеличении мышечного тонуса, снижении двигательной активности. Установлена роль опиатергичес-ких и дофаминергических іюханизмов в формировании данных аффектов ДСИП. Впервые показана зависимость изменений позно-тоничес-ких и двигательных реакций от структурных особенностей ДСЖ Показано участие бензодиавепиновых рецепторов ЧВр в регуляции повышенной судорожной готовности и механизмах противоэпилепти-ческого действия дназепама при пикротоксин-индущфованном кинд-линге. Показана роль ошюидных рецепторов каппа-, дельта- и мю-типа в формировании олиго- акинезии, раавити опиоидной ригидности, а тага в регуляции судородной готовности мозга. Впервые обнаружено развитие поено-тонических ивіізнєний при внутриниг-ральноы применении соштостатина и нейротензина, показано их противоэпилептическое действие в условиях введения в ЧВр.
Теоретическое и практическое значение работы. В экспериментальных условиях выявлено вначение пептидергических механизмов ЧВр в регуляции двигательной активности, поведенческих реакций, а также возбудимости иозга. Показано участие данного образования в развитии ДСИП-обусловленных эффектов, роль опиоидных механизмов ЧВр- отдельных рецепторов, а также рецепторов тахикининов, в частности, вещества П, бензодназетшовьк рецепторов в развитии двигательных изменений и повышенной судорожной готовности. Полученные данные свидетельствуют о том, что ЧВр и, в частности, ее пептидергические механизны, являются важным звеном деятельности антизпилептической системы мозга Полученные результаты могут служить обоснованием к направленному созданию противоэпи-лептических препаратов на основе структуры отдельных нейропепти-дов, обладающих противоэпилептическим действием.
Положения, выносимые на защиту.
-
Введение ДСИП в ЧВр приводит к снижению двигательной активности, повышению тонуса мышц, увеличению медленноволнового, парадоксального сна. Данные эффекты пептида реализуются с участием опиоидных и нейролептических механизмов. Структурные аналоги ДСИП. обладающие противоэпилептическим действием, оказывают снижение двигательной активности, в то время как ДСИП-4, облегчающий ЭпА, увеличивает двигательную активность.
-
В реализации эффектов пептидергических механизмов ЧВр на поведение и судорожную готовность принимают участие опиоидные, бензодиагепиновые рецепторы, а также рецепторы тахикининов, в частности, вещества Е Снижение двигательной активности и проти-восудорожное действие наблюдается в условиях стимуляции кап-па-опиоидных рецепторов, а повышение двигательной активности и судорожной готовности - при стимуляции тахикининовых рецепторов, мю-опиоидных рецепторов, а также при блокировании бензодиазепи-новых рецепторов.
-
Введение в ЧВр соштостатина и нейротенвина сопровождается формированием поано-тонических и двигательных расстройств по нейролептическому и опиоидному типу, а также сопровождается снижением судорожной готовности животных.
4 Полученные результаты имеют клиническую релевантность в качестве эквивалентов патогенеза нейропатологических синдромов, характеризующихся соответствующими изменениями двигательной активности и судорожной готовности.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на совместном заседании кафедр нормальной физиологии и морской медицины (Одесса, 1992), 9-й ежегодной конференции по эпилепсии Польского отделения Международной антиэшиептической Лиги (Варшава, 1993), 20-м международном конгрессе по эпилепсии (Осло, Норвегия, 1993).
Обьем и структура диссертации. Работа состоит из введения и обзора литературы, описания методик исследований, заключения, выводов. Общий обьем диссертации составляет 193 страницы машино-
писного текста, фактические данные иллюстрированы 30 рисунками и сведены з 10 таблиц. Указатель литературы включает 239 источников, из них 187 - иностранных.
