Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 14
1.1 Вопросы терминологии и классификации 14
1.2 Этиопатогенетические взаимосвязи СОАС и ожирения 17
1.3 СОАС и ожирение как факторы риска сердечно-сосудистых поражений 26
1.4 Мозговая гемодинамика при СОАС 35
1.5 Прогнозирование частоты и тяжести СОАС 39
1.6 Лечение СОАС у пациентов с ожирением 43
ГЛАВА 2 Характеристика обследованных больных,. методы исследования и лечения 67
2.1 Характеристика обследованных больных 67
2.2 Методы исследования и лечения 72
2.3 Статистическая обработка 84
ГЛАВА 3 Патофизиологические аспекты сочетания синдрома обструктивного апноэ сна и ожирения ...85
3.1 Зависимость частоты и степени тяжести СОАС от массы тела...85
3.2 Прогнозирование частоты и тяжести СОАС на основании величины прироста массы тела после начала храпа 90
3.3 Взаимосвязь СОАС, ожирения и ночной гипоксемии 98
ГЛАВА 4 Исследование мозговой гемодинамики у пациентов с соас методом длительной регистрации реоэнцефалограммы во сне 104
Глава 5 Лечение синдрома обструктивного апноэ сна методом создания постоянного положительного давления в дыхательных путях (сл4р-терапия) 114
5.1 Приемлемость краткосрочной и долгосрочной СА4Р-терапии... 115
5.2 Методические аспекты проведения первого сеанса СЛ4Р-терапии 131
5.3 Применение аппаратов с автоматической настройкой лечебного давления (Auto-CPAP) 158
ГЛАВА 6 Лечение ожирения у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна 176
6.1 Динамика массы тела у пациентов с тяжелой формой СО АС при проведении СРЛР-терапии, лечении ксеникалом
и комбинации этих методов 176
6.2. Динамика уровня соматотропного гормона в сыворотке крови на фоне курсовой СРЛР-терапии у пациентов с тяжелой формой СОАС и ожирением 180
ГЛАВА 7 Обсуждение полученных результатов 182
Выводы 200
Практические рекомендации 202
Приложения 205
Список литературы
- СОАС и ожирение как факторы риска сердечно-сосудистых поражений
- Методы исследования и лечения
- Прогнозирование частоты и тяжести СОАС на основании величины прироста массы тела после начала храпа
- Методические аспекты проведения первого сеанса СЛ4Р-терапии
СОАС и ожирение как факторы риска сердечно-сосудистых поражений
Ожирение является фактором риска СОАС, но и СОАС может способствовать дальнейшему нарастанию массы тела. Так как при СОАС отмечаются значительные нарушения структуры сна, это может повлечь за собой нарушение секреции ряда гормонов, в частности соматотропного гормона (СТГ), который участвует в обмене жира в организме [202, 270]. Прежде чем описать гормональную дисфункцию при СОАС обратимся к работам, которые показали взаимосвязь сна и, в частности, его глубоких стадий (дельта-сна) с продукцией СТГ.
Y. Takahashi и соавт. [318] определили, что концентрации СТГ в плазме крови достигают пика через 90 минут после начала сна у семи из восьми здоровых добровольцев. Высокая концентрация СТГ сохраняется около 1.5-2.5 часов. Пики связаны с дельта-сном (стадии III и IV не-REM-cm). Несколько последующих работ также показали связь пиков СТГ с дельта-сном, преимущественно с его первым циклом [124, 153, 234, 275, 328].
Хотя главный пик концентрации СТГ в плазме отмечается в начальный период ночного сна, было показано, что приблизительно у одной четверти молодых здоровых мужчин пик концентрации СТГ возникает перед наступлением сна [124, 249]. Депривация сна приводит к подавлению секреции СТГ, причем это, вероятно, зависимый от возраста феномен, который возникает в раннем детстве. Связанная со сном продукция СТГ отсутствует до 3-х месячного возраста и снижается в пожилом возрасте [221,326, 328, 329]. Время секреции СТГ смещается, если отмечается удлинение или укорочение наступления фазы сна, что предполагает тесную связь между эпизодической секрецией СТГ и сном [339]. М. Sadamatsu и соавт. [271] исследовали 24-часовой ритм секреции СТГ, пролактина и тиреотропного гормона у девяти взрослых добровольцев путем серийного забора образцов крови с 30-минутными интервалами. Результаты их исследований позволили предположить два механизма регуляции секреции СТГ: первый - не связанный со сном и имеющий ультрадианный ритм; второй -связанный со сном.
Е. Van Cauter и соавт. [327] также выявили четкую взаимосвязь продукции СТГ с началом сна, причем как ночного, так и дневного. При этом депривация сна приводила к существенному снижению секреции СТГ (рисунок 2).
Однако ряд других исследователей также ставят под сомнение четкую связь дельта-сна с секрецией СТГ. Так D.B. Jarrett и соавт. [162] при исследовании дельта-волновой активности (0,2-5 Hz) вместо дельта-сна не выявили достоверной статистической линейной зависимости между дельта-волнами и связанной со сном секрецией СТГ. м т Гормон роста в плазме (мкг/л)
Рисунок 2. Сверху вниз: средние 24 часовые профили в плазме крови гормона роста, кортизола, пролактина и тиротропина в группе 8 здоровых добровольцев, исследованные в течение 53-часового периода, который включал 8 часов ночного сна, 28 часов депривации сна и 8 часов дневного сна. Вертикальные линии обозначают стандартную ошибку среднего значения. Черные полоски обозначают периоды сна. Белые полоски обозначают период ночной депривации. Заштрихованные полоски обозначают период дневного сна. Периоды сна связаны с немедленным изменением секреции СТГ и пролактина. В противоположность этому профили секреции кортизола и тиротропина остаются синхронизированными с циркадным периодом. Адаптировано из [327]. С учетом изложенного выше становится очевидным, что резкое нарушение структуры сна при СОАС и, в частности, исчезновение дельта сна, может вызывать нарушение секреции СТГ. Эти предположения нашли подтверждение в ряде работ, где было показано обратимое снижение секреции СТГ и тестостерона у пациентов с СОАС [125]. У взрослых пациентов с СОАС отмечено увеличение секреции СТГ на фоне С/МР-терапии, сопровождающейся увеличением суммарной длительности медленноволнового сна (рисунок 3) [79,272].
Хотя нельзя исключить, что секреция СТГ и дельта-сон на фоне СОАС нарушаются одновременно, но независимо друг от друга, а лечение одновременно нормализует оба параметра без прямой взаимосвязи между ними. [162].
У детей с выраженными формами СОАС часто наблюдается задержка физического развития. Точный механизм этого явления не известен, но большинство авторов в качестве возможной причины указывают нарушение продукции СТГ. Предполагается, что нарушение структуры сна, задержка СО2 и ацидоз могут снизить физиологическую продукцию СТГ или его действие на органы-мишени [55,338]. При этом на фоне эффективного лечения СОАС отмечается нормализация секреции СТГ и устранение отставания в развитии [122,125, 302].
Если у детей дефицит соматотропного гормона приводит к задержке роста, то у взрослых больных с СОАС это обуславливает развитие центрального ожирения, уменьшение мышечной и костной массы [202, 270]. При недостатке СТГ избыточные калории конвертируются в жир, а не в мышечную массу [270]. При этом заместительная терапия СТГ уменьшает количество висцерального жира [202]. Полученные данные позволили предположить, что не только ожирение вызывает СОАС, но и СОАС может быть фактором риска прогрессирования ожирения [189]. Подтверждением этому служит клинический опыт, который показывает, что пациенты с СОАС часто набирают массу тела значительно быстрее после появления симптомов заболевания [305]. Следует, однако, отметить, что помимо гормональных проблем могут быть другие причины, приводящие к дальнейшему набору массы тела: депривация сна снижает силу воли и приверженность диете, а также может усиливать аппетит; сонливость снижает дневную физическую активность, что замедляет обмен веществ. Таким образом, имеются достаточно веские доказательства того, что СОАС приводит к нарушению секреции СТГ, дефицит которого, в свою очередь, ведет к прогрессированию ожирения, а ожирение утяжеляет СОАС. Создается порочный круг, разорвать который представляется возможным только в случае адекватного лечения как СОАС, так и ожирения.
Методы исследования и лечения
На рисунке 4 (Б) имеется уплощение кривой поток-объем. При наличии определенной степени уплощения аппарат реагирует повышением лечебного давления. Данный алгоритм позволяет устранять нарушения дыхания на ранних стадиях развития обструкции.
В сравнительных исследованиях при применении AutoSet Г среднее лечебное давление было на 37% меньше по сравнению с необходимым фиксированным лечебным давлением, что улучшало приемлемость лечения [319]. При этом применение AutoSet Т обеспечивало аналогичную эффективность устранения нарушений дыхания по сравнению с применением аппаратов для СРЛР-терапии с фиксированным давлением [320]. Таким образом, алгоритм аппарата AutoSet Т позволяет детектировать и устранять начальную обструкцию дыхательных путей еще до возникновения храпа или апноэ/гипопноэ. Однако данный алгоритм, как и предыдущий, не позволяет дифференцировать обструктивные и центральные апноэ, так как при развитии апноэ и полном отсутствии потока критерий лимитирования потока не применим.
Еще более сложный алгоритм применяется в аппарате SOMNOSmart (фирма Weinmann, Германия). Он основывается не на анализе параметров давления или кривой поток-объем, а на технологии осциллорезистометрии - методе генерирования в дыхательном контуре микроколебаний давления с частотой 20 Гц, которые по разному отражаются от открытых, суженных или закрытых дыхательных путей. По мнению разработчиков [108], данный алгоритм позволяет не только регистрировать начальные признаки обструкции, но и дифференцировать обструктивные и центральные нарушения дыхания.
Следует, однако, отметить, что нам не удалось в доступной литературе найти независимых публикаций, посвященных сравнительному анализу аппарата SOMNOSmart и других систем с автоматической настройкой давления.
Существуют и другие алгоритмы автоматической настройки давления. В аппарате AutoAdjust (фирма DeVilbis Health Care Inc., США) применяется пневмотахометр, который измеряет поток воздуха. Уменьшение скорости и величины снижения потока служат основными критериями оценки нарушений дыхания [278]. В аппарате Morphee Plus (фирма Pierre Medical, Франция) настраивается исходное лечебное давление, далее оно изменяется в зависимости от колебаний пиковой инспираторной и экспираторной скорости потока, рассчитываемой на основании анализа скорости оборотов компрессора [283]. В аппарате Virtuoso (фирма Respironics, США) давление изменяется в зависимости от характера колебаний дыхательных путей, которые оцениваются с помощью датчика давления, интегрированного в дыхательный контур [286].
Возможность автоматической настройки давления и регистрации параметров лечения позволяет использовать данный класс аппаратов с целью диагностики СОАС и определения эффективного лечебного давления (которое в дальнейшем может устанавливаться на системах с постоянным давлением для лечения в домашних условиях). В этом плане наиболее изучены возможности аппарата AutoSet (Resmed, Австралия). В нескольких исследованиях проводился сравнительный анализ работы AutoSet в диагностическом режиме с одновременной записью ПСГ. В целом корреляция между методиками по индексу апноэ и ИАГ была высокой [63, 117, 127]. Однако у пациентов с ИАГ 15 корреляция между данными AutoSet и ПСГ была низкой. Кроме этого, приблизительно у 10% пациентов с СОАС были отмечены значительные расхождения ИАГ по данным двух методов, обусловленные дыханием через рот или смещением датчика давления аппарата AutoSet. В исследовании Rees и соавт. [256] у 20 пациентов с тяжелой СОАС было показано, что AutoSet не диагностировал 41% гипопноэ во время сна и в то же время 20% зарегистрированных аппаратом апноэ и гипопноэ приходились на период бодрствования.
В целом можно сказать, что тяжелая форма СОАС достаточно точно диагностируется с помощью AutoSet. В то же время требуются дополнительные исследования с целью оценки возможности диагностики легких и умеренных форм СОАС с помощью AutoSet или других аналогичных аппаратов. В большинстве исследований, проведенных с использованием доступных на рынке систем с автоматической настройкой давления, было показано, что подобранное с их помощью давление было аналогичным тому, которое определялось по результатам титрации давления медицинским персоналом под контролем ПСГ [56, 181, 200, 212, 306]. Таким образом, автоматическая настройка может заменить ручную под контролем ПСГ, что значительно снизит затраты на инициацию лечения [59]. Однако до настоящего времени не получено убедительных данных о том, что автоматический подбор давления без участия медперсонала эффективен и безопасен без ПСГ, которая позволяет диагностировать необструктивные нарушения во время сна, включающие ночную гипоксемию и синдром центрального апноэ сна [17, 18]. Имеется сообщение о том, что применение Auto-CPAP у пациента с СОАС вызывало ятрогенный синдром центрального апноэ сна [62]. При том, что большинство Auto-CPAP не дифференцируют обструктивные и центральные апноэ, это может привести к резкому завышению лечебного давления в ответ на частые апноэ и существенно ухудшить приемлемость лечения. Другим поценциальным риском является развитие сердечной аритмии во время автоматической титрации давления, хотя сообщения об этом осложнении редки и не описано фатальных исходов [168].
Прогнозирование частоты и тяжести СОАС на основании величины прироста массы тела после начала храпа
В таблице 7 приведены данные о распределении 1017 пациентов по степени тяжести ОНДС в каждом из диапазонов ИМТ в соответствии с классификацией ожирения [76].
Исследование большого количества пациентов позволило в каждом из диапазонов ИМТ проанализировать значительную по численности группу на предмет выявления ОНДС. Анализ показал, что при нормальной массе тела частота клинически значимых умеренных и тяжелых форм СОАС невысока (12,3%). Однако при увеличении массы тела их частота быстро нарастает и составляет 85,7% при ожирении 3 степени.
Следует отметить, что в изученной нами группе из 1017 пациентов частота пациентов с избыточной массой тела и ожирением всех форм оставила 89,6%, а частота обструктивных нарушений дыхания во сне (ИАГ 5) составила 84,1%. Данные показатели существенно выше, чем в общей популяции [76, 197, 207], что объясняется определенным отбором пациентов для проведения ПСГ. Таким образом, полученные данные нельзя перенести на всю популяцию, но корреляция показателей массы тела и степени тяжести СОАС внутри группы вполне может быть проанализирована.
Примечание: процент рассчитан от числа пациентов в группах с различным ИМГ" При исследовании корреляции ИАГ и ИМТ была показана достоверная взаимосвязь (0.44, р 0.05) между данными параметрами. На рисунке 6 в графическом виде представлены данные зависимости ИАГ от ИМТ.
В таблице 8 приведены средние значения и доверительные интервалы ИАГ для каждого из диапазонов ИМТ согласно классификации ожирения [76]. Таблица 8 Средние значения и доверительные интервалы ИАГ для каждого из диапазонов ИМТ согласно классификации ожирения
Полученные результаты указывают на значительную частоту ОНДС у пациентов с ожирением. С учетом этого при проведении научных исследований, посвященных изучению влияния ожирения на сердечнососудистую систему, обязательно следует учитывать наличие СОАС как дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых нарушений. С практической точки зрения наличие СОАС у пациентов с ожирением следует принимать во внимание при определении диагностической и лечебной тактики. У пациентов с ожирением требуется проводить подробный сбор анамнеза на предмет выявления СОАС, а в случае четкого подозрения на наличие заболевания - выполнять полисомнографическое исследование для уточнения диагноза. Наличие тяжелой формы СОАС у пациента с ожирением требует не только лечения ожирения как такового, но и специфических лечебных мероприятий в отношении СОАС. Это объясняется тем фактом, что СОАС может способствовать дальнейшему нарастанию массы тела [189, 306].
: Таким образом, в нашем исследовании показана достоверная прямая корреляция между ИМТ и ИАГ. При выраженных формах ожирения отмечается высокая частота умеренных и тяжелых форм СО АС. У пациентов с ожирением П-Ш степени необходимо проводить соответствующие диагностические мероприятия с целью выявления СОАС. При сочетании ожирения и СОАС следует применять лечебную тактику, направленную на одновременную коррекцию обоих патологических состояний.
Из 1017 обследованных пациентов у 4 с тяжелой формой СОАС и у 9 с умеренной формой СОАС была нормальная масса тела. У данной категории пациентов имелись другие этиологические факторы в различных сочетаниях, вызывающие СОАС (выраженная гипертрофия миндалин, ретрогнатия, генетически узкая глотка, резкое затруднение носового дыхания). В то же время у 1 пациента с ожирением III степени и у 7 с ожирением II степени не было выявлено нарушений дыхания во сне. Вероятно, у данных пациентов был исходно широкий просвет глотки, и развитие ожирения не привело к возникновению СОАС.
В связи с вышеизложенным, при оценке возможного вклада увеличения массы тела в развитие СОАС необходимо принимать во внимание ряд других этиологических факторов, которые также способствуют возникновению СОАС. Однако их количественная оценка весьма затруднена, так как для этого необходимо выполнять сложные диагностические методики (цефалометрия, фиброскопия, компьютерная томография или магнито-резонансная томография). Кроме того, проведение диагностических методик во время бодрствования не дает полной картины того, что происходит с дыхательными путями во время сна.
Таким образом, абсолютные значения массы тела или ИМТ в ряде случаев могут не коррелировать с тяжестью СОАС. У каждого пациента существует индивидуальное пороговое значение массы тела, при достижении которого возникает храп. Величина этого порогового значения и определяется предрасполагающими факторами, о которых говорилось выше. Дальнейшее прогрессирование тяжести ОНДС уже в значительно большей степени зависит от последующего увеличения массы тела, а не от предрасполагающих факторов. Соответственно, увеличение массы тела или ИМТ после начала храпа должно существенно лучше коррелировать с возникновением СОАС или нарастанием его тяжести по сравнению с абсолютными значениями массы тела или ИМТ.
Для проверки данного предположения было проведено исследование, направленное на выяснение того, насколько набор массы тела после начала храпа коррелирует с тяжестью расстройств дыхания во сне. В доступной отечественной и зарубежной литературе мы не нашли аналогичных работ.
Был проведен ретроспективный анализ историй болезни 1017 пациентов, включенных в исследование. Отобраны истории болезни 389 пациентов с неосложненным храпом и СОАС (321 мужчина и 68 женщин, средний возраст 55.2+11.9 лет), у которых в истории болезни имелись следующие данные: 1. Анкета по сну, в которой, помимо прочих, были ответы на следующие вопросы: - Как долго у Вас отмечается храп? - Изменилась ли с момента появления храпа масса тела? Если да, то насколько? 2. Показатели роста и массы тела на момент проведения исследования. 3. Результаты полисомнографического исследования (полной полисомнографии или кардиореспираторного мониторинга). В исследование не включались: - пациенты, у которых к моменту обследования в лаборатории сна было отмечено снижение массы тела после начала храпа; - пациенты, которые не могли указать с точностью до года длительность храпа и/или с точностью до килограмма величину прибавки массы тела после начала храпа. В таблице 9 приведена корреляция различных клинических параметров с ИАГ.
Методические аспекты проведения первого сеанса СЛ4Р-терапии
Ведущее место по частоте инициации СРЛР-терапии (94,4%) и продолжению лечения в домашних условиях (52,0%) занимают работающие мужчины в возрасте 40 и более лет. С нашей точки зрения, это объясняется наиболее благоприятным сочетанием «плюсов» и «минусов» при оценке СРЛР-терапии. Для работающего контингента важным является устранение дневной сонливости и увеличение работоспособности. Данная категория пациентов в меньшей степени испытывает социальный дискомфорт от применения СЛ4Р-терапии (чем более молодые пациенты). Кроме этого, она является наиболее кредитоспособной группой.
Что касается мужчин пенсионеров, то по частоте инициации СРАР-терапии (81,4%) они незначительно отстают от предыдущей группы, но в значительно меньшем проценте случаев (23,7%) продолжают лечение в домашних условиях. Скорее всего, это обусловлено различным подходом в оценке соотношения «плюсов» и «минусов» лечения. Пенсионеры в меньшей степени заинтересованы в уменьшении длительности сна и увеличении дневной работоспособности, чем работающие пациенты. Известно, что лечение тяжелых форм СОАС приводит к значительному уменьшению необходимого на сон времени и увеличению дневной активности, что, несомненно, является существенным «плюсом» у работающего контингента. В то же время, один из наших пациентов - одинокий пенсионер с тяжелой формой СОАС, хотя и оценил положительно курсовую СРЛР-терапию, отказался от продолжения лечения. Отказ был мотивирован, помимо прочего, тем, что значительно сократилось время необходимое на сон (до лечения пациент спал около 12 часов в сутки, на фоне лечения - около 8 часов), и он не знает, чем себя занять в течение дня. Кроме этого, пенсионеры, как правило, являются менее обеспеченной группой населения и экономический «минус» в виде дороговизны оборудования для личного использования имеет для них большое значение.
У работающих мужчин до 40 лет реже имелись показания к СРЛР-терапии (70,0%). Частота инициации лечения также была несколько ниже (78,6%), чем у двух предыдущих групп. Однако по частоте продолжения лечения в домашних условиях (39,3%) они существенно превосходили пенсионеров. Высокая частота продолжения лечения в домашних условиях также была обусловлена улучшением качества сна, устранением сонливости и увеличением работоспособности, что весьма значимо для работающего контингента.
У обеих групп женщин отмечалась существенно меньшая частота показаний к СРЛР-терапии. В значительной степени это было обусловлено отсутствием сердечно-сосудистых поражений, которые являются одним из показаний к СРЛР-терапии. Кроме этого, у женщин реже отмечалась клинически значимая симптоматика СО АС. Хотя мы не исключаем, что женщины по социальным мотивам могли недостаточно полно описывать клиническую картину. Но даже при наличии показаний к СРЛР-терапии женщины реже соглашались на ее инициацию. Еще меньший процент женщин продолжил лечение в домашних условиях ( 55 лет - 12,5% 55 лет - 14,3%), причем в обеих группах основным мотивом отказа был социальный дискомфорт.
Во всех исследуемых группах имелись также отказы от продолжения лечения, обусловленные побочными эффектами (дискомфорт от маски и потока воздуха, заложенность носа и ряд других). Более подробно побочные эффекты СРЛР-терапии будут анализироваться в отдельном разделе ниже.
Таким образом, несмотря на очевидную клиническую эффективность СРЛР-терашш, особенно при умеренных и тяжелых формах заболевания, имеется ряд медицинских и немедицинских факторов, ограничивающих число пациентов, для которых данный вид лечения оказывается приемлемым в долгосрочной перспективе.
Из медицинских факторов следует выделить отсутствие субъективного улучшения на фоне лечения. При начальных формах ОНДС побочные эффекты самого процесса применения аппарата (раздражение от маски и потока воздуха) часто превосходят его лечебное действие. То есть, на фоне лечения качество сна может субъективно ухудшаться, несмотря на объективное устранение нарушений дыхания. Основными препятствующими факторами немедицинского плана являются дороговизна оборудования, социальный дискомфорт (особенно у женщин всех возрастов), пенсионный возраст пациентов. В итоге из 386 пациентов с ОНДС, у которых СРЛР-терапия была показана, лишь 152 (39,4%) пациента приняли решение о целесообразности долгосрочного лечения в домашних условиях и приобрели оборудование в личное пользование.
В этой связи остается актуальным вопрос о совершенствовании оборудования для СРЛР-терапии и методик его применения с целью увеличения приемлемости данного вида лечения. Кроме этого, важным аспектом является комплексный подход к лечению СОАС и, в частности, лечение ожирения как одного из основных факторов риска СОАС, особенно у пациентов с умеренными и тяжелыми формами заболевания, которые по тем или иным причинам отказываются о СРЛР-терапии.
Субъективная оценка пациентами с различной степенью тяжести СОАС начала СРЛР-терапии и частота продолжения лечения в домашних условиях представлены в таблице 20.
