Введение к работе
Совершенствование медикаментозной терапии хронической коронарной недостаточности по-прежнему остается важнейшей проблемой современной кардиологии. Несмотря на очевидные успехи кардиохирургии, антиангиналь-ные препараты являются основой терапии хронической ИБС. Наряду с традиционными вазоактивными препаратами, улучшающими коронарную гемодинамику, в терапии ИБС стали использовать кардиоцитопротекторные и антиокси-дантные средства, уменьшающие потребность миокарда в кислороде, увеличивающие способность миокарда переносить ишемию, устранять последствия окислительного стресса в результате реперфузии [В.З. Панкин, 2000; В.П. Новиков, 2000; А.Н. Сверкин, 1991; Д.М. Аронов, 2003]. Особый интерес к этим препаратам обусловлен фактически исчерпанными возможностями совершенствования традиционных ашиангинальных препаратов (нитратов, /3-блокаторов, антагонистов кальция).
Общим в механизме действия препаратов миокардиальной цитопротекции (МЦП) является их способность повышать эффективность утилизации кислорода миокардом. Улучшение энергообеспечения сердечной мышцы возможно за счет переключения метаболизма миокарда с преимущественного окисления жирных кислот на окисление глюкозы, а также путем непосредственной стимуляции тканевого дыхания. Первый механизм реализует триметазидин (предуктал) за счет угнетения (3-окисления жирных кислот, в результате чего стимулируется окисление глюкозы. Второй - реализуез убихинон, который, являясь структурным элементом мембран митохондрий и активным переносчиком электронов в цепи ци-тохромов, интенсифицирует сопряжение энергетических процессов в клетке на финальном этапе дыхательной цепи. Таким образом, применение убихинона в лечении хронической ИБС на фоне стандартной антиангинальной терапии представляется перспективным.
В последние годы была доказана роль сосудистого эндотелия в генезе и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Дисфункция эндотелия (ДЭ) в настоящее время рягтматрипяруд к-яь- ряы^д фаза развития агероскле-
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ J «МБЛИЄТЕКА {
' **.j
роза и атеротромбоза [В.А. Алмазов, 2001; В.И. Бувальцев, 2001] Одной из причин, лежащих в основе развития ДЭ, служит активация процессов свободноради-кального окисления. Свободные радикалы ингибируют синтез эндотелиального оксида азота (NO) и ускоряют его деградацию, способствуют перекисной модификации эндотелиальных NO-рецепторов и снижению их чувствительности. Это свидетельствует об актуальности применения в кардиологической практике препаратов, обладающих цитопротективными свойствами.
Наряду с цитопротекторами, получившими клиническое признание, такими, как предуктал, мексикор и милдронат [А.П. Голиков, 2001, 2003; D. Steinberg, 2000], последнее время на отечественном рынке появился ряд препаратов, содержащих в своей основе убихинон (Со 010) - кудесан, коэнзим Q10. Цитопротективная эффективность убихинона как компонента дыхательной непи исследовалась при различных патологиях, однако его применение в кардиологической практике остается мало изученным.
В настоящее время имеются экспериментальные и клинические данные об эффективности применения препаратов на основе убихинона при острой коронарной недостаточности. Наличие антиоксидантных свойств у CoQIO также предполагает его позитивное влияние на стабильность содержания NO в крови и улучшение функции эндотелия. В то же время убихинон, являясь ключевым метаболитом дыхательной энергетической цепи, способен непосредственно активизировать энергетический обмен в клетке и уменьшить ее потребность в оксигена-ции, что особенно важно при ишемической болезни сердца.
В этой связи изучение клинической эффективности препаратов, содержащих убихинон (кудесан, коэнзим Q10), у больных хронической ИБС, а также влияние этих препаратов на физическую толерантность, активность процессов СРО, функциональное состояние эндотелия сосудов является актуальным и может позволить расширить возможности терапии хронической ИБС.
Цель исследования
Провести сравнительную оценку клинической эффективности кудесана, коэнзима Q10 и предуктала MB у больных ИБС, сіабильной стенокардией напряжения.
» * t '» + * * "**$
4 ". ,,а«- - j
Задачи исследования
-
Изучить характер влияния терапии кудесаном, коэнзимом Q10, пре-дукталом MB на физическую толерантность, частоту ангинозных приступов и суточную потребность в нитроглицерине больных хронической ИБС, стабильной стенокардии напряжения П-Ш функционального класса на фоне традиционной антиангинальнои терапии пролонгированными нитратами, селективными /Зі-адреноблокаторами и ацетилсалициловой кислотой.
-
Оценить изменения параметров систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка при лечении кудесаном, коэнзимом 010 или предукталом MB в сочетании с традиционной антиангинальнои терапией.
-
Определить характер влияния кудесана, коэнзима Q10 и предуктшіа MB на параметры эндотелиальной функции у больных хронической ИБС
-
Провести оценку характера изменений параметров перекисного окисления липидов и липидного состава плазмы крови у больных хронической ИБС при применении препаратов убихинона.
-
Разработать способ применения кудесана и коэнзима Q10 с учетом их влияния на параметры эндотелиальной дисфункции, внутрисердечной гемодинамики и свободнорадикальные процессы для оптимизации медикаментозной терапии ИБС.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности цитопротекторов кудесана, коэнзима Q10 и предуктала MB на фоне традиционной антиангинальнои терапии у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения П-Ш ФК.
Показано, что кудесан и коэнзим Q10 в равной степени с предукталом MB способствуют снижению частоты ангинозных болей и потребности в приеме сублині вальных нитратов у больных хронической ИБС, однако эффект препаратов убихинона сохраняется более одного месяца после отмены.
Установлено, что прием кудесана и коэнзима Q10 сопровождается более ранним и существенным, по сравнению в предукталом MB, повышением параметров физической толерантности у больных хронической ИБС.
Впервые показано, что кудесан и коэнэим Q10 оказывают более выраженное, чем предуктал MB, позитивное воздействие на показатели функциональной активности сосудистого эндотелия по результатам манжеточной пробы.
Доказано, что у больных хронической ИБС кудесан и коэнзим Q10 превосходят предуктал MB по степени позитивного влияния на параметры систолической и диастолической функции левого желудочка.
Кудесан и коэнзим Q10, в отличие от предуктала MB, снижают содержание в крови продуктов перекисного окисления липидов у больных стабильной стенокардией при их сочетанном применении с /3-адреноблокаторами, пролонгированными нитратами и ацетилсалициловой кислотой уже в конце 1 мес. терапии.
Установлено наличие у препаратов, содержащих убихинон, умеренного ги-полипидемического эффекта, что проявлялось снижением концентрации в крови ОХС и ХСЛНП, повышением ХСЛВП у больных стабильной стенокардией.
Кудесан и коэнзим Q10 сходны по степени их влияния на показатели физической толерантности, параметры процессов свободнорадикалыюго окисления, функциональное состояние эндотелия сосудов, несмотря на сущее і венные различия в составе препаратов: наличие в составе кудесана а-токоферола. Практическая ценность работы
В работе обоснована клиническая целесообразность включения в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения кудесана или ко-энзима Q10, применение которых приводит к более выраженному, чем при лечении предукталом MB, повышению физической толерантности, улучшению функции сосудистого эндотелия, а также нормализации показателей ПОЛ и ли-пидного состава крови.
Отмечено, что кудесан и коэнзим Q10 сопоставимы по эффективности с предукталом MB и в равной степени способствуют уменьшению частоты ангинозных болей и потребности в приеме сублингвальных нитратов, и улучшают диастолическую функцию левого желудочка у больных хронической ИБС.
Кудесан и коэнзим Q10 не уступают предукталу MB по клинической эффективности и могу г применяться у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса.
Положения, выносимые на защиту
-
Комплексная терапия препаратами убихинона (кудесан, коэнзим 010) больных ИБС, стабильной стенокардией Н-Ш функционального класса на фоне традиционной антиангинальной терапии приводит к повышению физической толерантности, снижению частоты приступов стенокардии, потребности в приеме нитроглицерина и носила более выраженный характер по сравнению с предукталом MB.
-
Терапия кудесаном или коэнзимом Q10 в большей степени, чем пре-дукталом MB, уменьшает выраженность эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией напряжения в сочетании с /ї-адреноблокаторами, пролонгированными нитратами и дезагрегантами и в отличие от предуктала MB повышает содержание продуктов деградации эндогенного NO в плазме крови.
-
Кудесан и коэнзим Q10 в комплексе с традиционными антиангиналь-ными средствами улучшают показатели систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка.
-
Применение кудесана или коэнзима Q10 в сочетании с традиционной антиангинальной терапией сопровождается более выраженным, по сравнению с преду кталом MB, снижением содержания в крови продуктов свободно-радикального окисления липидов.
Апробация работы и публикации
Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых КГМУ в 2004, 2005 гг. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1, № 2, клинической фармакологии и фармакотерапии, фармакологии, эндокринологии и диабетологии, анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, ФПО Курского государственного медицинского университета и врачей МУЗ ГБ СМП г. Курска. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ. Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 257 источников, из них 122 отечественных и 135 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 120 страницах машинописи, содержит таблиц - 13, рисунков - 20, схем - 1.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены и используются в работе кардиологического отделения МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи», кардиологического отделения МУЗ «Городская больница № 1» г. Курска, МУЗ «Городская поликлиника № 5» г. Курска, МУЗ «Городская поликлиника № 7» г. Курска. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных
Под наблюдением находилось 95 больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II, III функциональных классов (классификация Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний) в возрасте от 39 до 60 лет (52,3 + 1,57). Из них мужчин - 69, в возрасте 50,3 + 1,02 года, женщин - 26 в возрасте 53,7 + 1,06 года, длительность заболевания от 0,5 до 5 лет (4,5 + 0,7). Диагноз стенокардии напряжения и ее функциональный класс верифицировался методом парных велоэргометрических проб (ВЭМ).
Стенокардия напряжения II ФК выявлена у 50 человек, III ФК - 45 человек. В двух случаях ИБС, стабильная стенокардия напряжения сочеталась с единичной желудочковой или суправентрикулярной экстрасистолией, в 1 - с атрио-вентрикулярной блокадой 1 степени, сопутствующая гипертоническая болезнь легкой степени тяжести наблюдалась у 5 пациентов, ожирение I степени у 7 человек, II степени у 3-х.
Критериями включения пациентов в исследование были: женщины (в постменопаузе) и мужчины в возрасте 39-60 лет; наличие ИБС, стабильной стенокардии напряжения ІІ-ПІ функционального класса, подтвержденной клинически (характерный болевой синдром) и результатами данных парных ВЭМ (депрессия сегмента ST>1mm продолжительностью более 0,08сек от точки J до изолинии); пациенты, до включения в исследование получающие не менее 4-х мес. селективный (Згадреноблокатор (метопролол в дозе 50-100 мг/сут) и ацетилсалициловую кислоту (100-125 мг/сут). У больных с III ФК при недостаточной эффективности /3-блокаторов лечение дополнялось пролонгированными нитратами (изо-сорбида-5-мононитрат - 40-60 мг/сут).
Критерии исключения из исследования: индивидуальная непереносимость кардиопротекіоров; гемодинамически значимые нарушения ритма и проводимо-
ста; развитие в период исследования или менее чем за 6 мес. до включения в него инфаркта миокарда или прогрессирования стенокардии в период наблюдения; артериальная гипертензия более II степени; ХСН более Н ПА, II ФК в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA); ожирение любого генеза более II степени; сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе; хроническая почечная, печеночная и дыхательная недостаточность.
Анализ содержания продуктов деградации NO в крови не проводился пациентам при наличии у них воспалительного процесса любой этиологии и локализации или его купирования менее чем за 7 дней до забора крови, а также в случае нарушения рекомендуемой диеты менее чем за 7 дней до забора крови, так как перечисленные факторы значительно повышают содержание в крови нитратов и нитритов. У больных, принимающих пролонгированные нитраты, определение нитратов и нитритов в крови также не проводилось.
За 2 мес. до включения в исследование и на протяжении всего периода наблюдения пациенты соблюдали гиполипидемическую диету при условии сохранения прежнего образа жизни и физической активности. Из рациона больных, минимум за две недели до исследования, также исключались свежие овощи, копчености и некипяченая вода.
Дизайн исследования и методы лечения
Проведено открытое перекрестное рандомизированное исследование (схема 1). Этап включения составил четыре недели. До включения в исследование (период скрининга) пациентам подбиралась доза бета-блокатора (метопро-лол в дозе 50-100 мг/сут). При недостаточной эффективности терапии 0-адрено-блокаторами лечение дополнялось пролонгированными нитратами (изосорби-да-5-мононитрат - 40-60 мг/сут). При достижении стойкого клинического эффекта такая терапия в неизменяемом дозовом режиме продолжалась от 8 до ] 0-ти месяцев.
Все пациенты изначально были распределены по трем группам, сопоставимым по возрасту, полу, клинико-анамнестическим данным, уровню пороговой нагрузки по результатам ВЭМ проб. Критериями рандомизации служили: возраст обследуемых больных, функциональный класс стенокардии, тяжесть эндотелиальной дисфункции.
до 4-х недель 32-40 недель
лечение ошывка лечение отмывка
8 недель 8-12 недель 8 недель 8-12 недель
Схема 1. Дизайн исследования.
В исследовании использовались препараты, содержащие убихинон: куде-сан (Аквион, Россия) - водорастворимая микроэмульсия убихинона (30 мг/мл) в сочетании с се-токоферолом (4,5 мі/мл); коэнзим Q10 (ВитаЛайн, США) -капсулированныи препарат, содержащий малорастворимый в воде порошок убихинона (60 мг).
Пациентам 1-й группы был назначен кудесан в дозе 60 мг/сут. Пациентам 2-й группы - коэнзим Q10 в дозе 60 мг/сут. В качестве препарата сравнения пациентам 3-й группы назначался предуктал MB (Servier, Франция) в дозе 70 мг/сут. Все кардиопротекторы назначались в течение 2-х месяцев.
После 2-х месяцев комбинированной терапии кудесаном, коэнзимом Q10 и предукталом MB кардиопротекторы отменяли, и пациенты получали только препараты базисной терапии (период отмывки от препаратов). Продолжительность периода отмывки определялась восстановлением до исходных значений ключевых параметров физической толерантности, функции эндотелия и содержания липопероксидов и составляла 2 мес, в 32,7% случаях период отмывки продолжался до 3-х мес. После периода отмывки производили ротацию пациентов (перекрест): группам, получавших ранее кудесан и коэнзим Q10, назначали предуктал MB. Группу, пациенты которой получали предуктал MB, разбивали на две равные по количеству пациентов подгруппы, одной из них назначали кудесан, а второй - коэнзим Q10 в вышеуказанных дозах. После завершения второго курса терапии кардиопротекторами следовал период отмывки на фоне применения препаратов базисной терапии.
Методы обследования
Контроль клинической эффективности проводимой терапии осуществлялся ежемесячно и включал: оценку состояния пациента по клиническому дневнику; определение толерантности к физической нагрузке; изучение липид-ного спектра крови и активности свободнорадикальных процессов; оценку состояния функции эндотелия; исследование параметров систолической и диа-столической функций миокарда левого желудочка.
В клиническом дневнике пациентами самостоятельно ежедневно регистрировались: количество эпизодов ангинозных болей и принятых таблеток нитроглицерина, частота возникновения приступообразной одышки, сердцебиения и перебоев в работе сердца, другие симптомы, которые пациенты связывали с проводимой терапией.
Толерантность больных к физической нагрузке определялась по результатам парных ВЭМ проб, проводимых по прерывистой, ступенчато-возрастающей схеме с расчетом пороговой мощности выполненной нагрузки (Wnopor), объема выполненной работы ГА), индекса двойного произведения (ИДП), продолжительности нагрузки и восстановительного периода.
Оценка липидного спектра крови включала определение ОХС, ХСЛГТВП, ТГ с помощью реактивов фирмы «Ольвекс Диагностикум» (Санкт-Петербург. Россия) и расчетом ХСЛПНП по формуле Фридвальда.
Активность процессов свободнорадикального окисления липидов в крови оценивали по уровню содержания продуктов их деградации - диеновых конъго-гатов и малонового диальдегида (ДК и МДА).
Степень эндотелиальной дисфункции определяли методом (Иванов О.В. и соавт.) ультразвукового импульсного допплерэхографического исследования плечевой артерии с использовании ультразвукового сканера «Ultramark 9» (линейного датчика с частотой 7 Мгц), с помощью которого определяли эндотелий-зависимую и эндотелийнезависимую вазодилатации плечевой артерии при манже-ючной и нитроілицериновой пробах, с последующим расчетом изменения диаметра плечевой артерии (Ad), коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (К = ((do-d2)/do)/((To-72)/To), где т - напряжение сдвига, воздействующее на эндотелий плечевой артерии).
NO-продуцирующую активность эндотелия определяли по содержанию в крови продуктов деградации N0: нитратов и нитритов, на базе Научно-исследовательского института общей паюлогии и патофизиологии РАМН, лаборатории регуляторных механизмов адаптации с помощью реакторов Nitralyzer (World Precision Instruments, Inc. США).
Диастоличсскую функцию миокарда ЛЖ оценивали методом допплер-эхокардиографии с помощью ультразвукового сканера «Sonos-500 HP» с использованием датчика с частотой 2,5 Мгц по показателям трансмитрального потока: максимальной скорости раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (Vc, Va); времени изоволюмической релаксации ЛЖ (IVRT); отношению скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (V^/Va); значению интегралов раннего и позднего диастолических потоков крови и их отношению (Е, А, Е/А); величине конечного диастолического давления в полости ЛЖ (КДД).
Оценку сократительной функции миокарда ЛЖ проводили методом эхо-кардиографии с определением конечных систолического и диастолического размеров и объемов ЛЖ (КСР, КСО, КДР, КДО) и фракции выброса ЛЖ (ФВ).
Статистическая обработка результатов исследования производилась стандартными методами параметрической статистики с использованием компьютерной программы Statistica 6.0 и приложения ANOVA.
