Содержание к диссертации
Введение
I. Обзор литературы 8
1.1. Распространенность, классификация, методы лечения рака молочной железы 8
1.2. Переносимость специальных методов лечения РМЖ 18
1.3. Влияние дистанционной лучевой терапии РМЖ на состояние сердечнососудистой системы 23
1.4. Хирургический метод лечения РМЖ и состояние сердечно-сосудистой системы 28
1.5. Кардиотоксичность противоопухолевых средств 31
1.5.1 Частота кардиальных осложнений при использовании противоопухолевых средств 31
1.5.2 Современные данные о патогенезе кардиотоксического действия цитостатиков 34
1.5.3 Морфология кардиомиопатии, индуцированной цитостатиками 40
1.5.4 Диагностика повреждения сердца противоопухолевыми препаратами 40
1.5.5 Лечение и профилактика проявлений кардиотоксичности цитостатиков 45
II. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования 51
2.1 Общая характеристика больных 51
2.2 Методы клинико-лабораторного обследования 57
2.3 Методы исследования функционального состояния сердечно-сосудистой системы 58
2.4. Оценка результатов исследования: методы и обоснование их применения 64
III Состояние сердечно-сосудистой системы до начала лечения РМЖ 65
IV Влияние предоперационной дистанционной лучевой терапии РМЖ на состояние сердечно-сосудистой системы больных 71
V Состояние сердечно-сосудистой системы больных РМЖ после хирургического этапа лечения 80
VI Влияние химиотерапии РМЖ на сердечно-сосудистую систему больных 87
VII Влияние специальных методов лечения РМЖ на сердечнососудистую систему больных, имеющих повышенное артериальное давление 104
заключение 114
выводы 126
практические рекомендации 127
литература 128
- Переносимость специальных методов лечения РМЖ
- Лечение и профилактика проявлений кардиотоксичности цитостатиков
- Влияние предоперационной дистанционной лучевой терапии РМЖ на состояние сердечно-сосудистой системы больных
- Влияние специальных методов лечения РМЖ на сердечнососудистую систему больных, имеющих повышенное артериальное давление
Введение к работе
Актуальность проблемы. Лечение рака молочной железы (РМЖ) привлекает внимание исследователей с древних времен и до настоящего времени. Высокий уровень заболеваемости злокачественными опухолями молочных желез и не снижающаяся в последние десятилетия смертность от них заставляет искать пути эффективного лечения РМЖ.
В настоящее время достигнуты определенные успехи в лечении ранних стадий этого заболевания. Вместе с тем, до сих пор у большинства больных диагноз устанавливается на стадии ПВ - ШВ, т.е. при первичном обращении имеется местнораспространенный РМЖ.
При лечении таких больных используется комплексная терапия, включающая в себя все известные методы специального лечения злокачественных заболеваний: лучевая терапия, хирургическое вмешательство, медикаментозное лечение цитостатическими и гормональными препаратами. При оказании медицинской помощи пациентам с метастатическим РМЖ также применяется комплекс специальных методов лечения.
Эффективность комплексной терапии РМЖ во многом зависит от точности выполнения стандартов лечебных мероприятий, соблюдения временных интервалов между этапами специального лечения (Э.К. Возный и соавт., 2000).
Важным условием четкого выполнения стандарта специального лечения злокачественного заболевания является хорошая переносимость всех методов терапии. Этот вопрос имеет особую значимость еще и потому, что все методы комплексного лечения, кроме влияния на опухоль, оказывают неблагоприятные побочные эффекты на различные органы и системы организма больного, нередко заставляющие изменять план лечения или прекращать его.
Наиболее изучены побочные влияния специальных методов лечения злокачественных заболеваний на кроветворение, желудочно-кишечный тракт, кожу и ее придатки, нервную систему, органы дыхания, аллергические реакции (В.К. Качалов и соавт., 1986; И.В. Поддубная и соавт., 2000). Менее подробно отражены в литературе сведения о неблагоприятном воздействии специальных методов лечения онкологических заболеваний на сердечнососудистую систему пациентов.
Специфические особенности нежелательных воздействий методов лечения онкологических заболеваний, в частности, РМЖ, на сердечнососудистую систему, трудности диагностики ранних проявлений этих воздействий являются причинами недостаточной изученности данного вида осложнений (М.Л. Гершанович, 2001).
Расплывчатость и неконкретность рекомендаций, касающихся состояний организма, при которых противопоказано проведение лучевой терапии и химиотерапии, затрудняет решение вопросов назначения, продолжения или прекращения специального лечения РМЖ во многих случаях.
Так, Л.Ю.Дымарский (1980) в качестве общих противопоказаний к химиотерапии при первичном раке молочной железы отмечает сердечную недостаточность II - III степени.
Н.И. Переводчикова (1986) как обстоятельство, при котором все или отдельные противоопухолевые препараты не должны применяться совсем или могут применяться в сниженных дозах, называет нарушение функции сердца (особенно аритмии).
В соответствии с Рекомендациями ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности побочными проявлениями химиотерапии III - IV степени со стороны сердца являются многофокусная экстрасис-толия, желудочковая тахикардия; симптоматическая дисфункция сердца, корригируемая и некорригируемая лечением; тампонада сердца при выпотном перикардите, требующая пункции перикарда или хирургического лечения.
В литературе отсутствуют сведения о влиянии всего комплекса специальных лечебных мероприятий при РМЖ на сердечно-сосудистую систему пациентов как не имеющих сопутствующих заболеваний сердца и сосудов, так и страдающих болезнями системы кровообращения.
Поэтому своевременное выявление неблагоприятных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы на каждом из этапов специального лечения РМЖ является актуальной задачей, так как позволяет провести раннюю их коррекцию, тем самым улучшая переносимость комплексной терапии злокачественных новообразований и, следовательно, повышая ее эффективность.
Цель и задачи исследования.
Цель работы. Уточнить характер изменений сердечно-сосудистой системы под влиянием современного лечения рака молочной железы и разработать доступные способы их коррекции.
Для достижения цели поставлены следующие задачи:
Провести клинико-инструментальную оценку состояния сердечнососудистой системы у больных РМЖ.
Изучить особенности изменений сердечно-сосудистой системы в зависимости от характера противоопухолевой терапии и наличия у больных артериальной гипертензии.
Выявить наиболее информативные клинико-инструментальные показатели неблагоприятного воздействия противоопухолевой терапии РМЖ на сердечно-сосудистую систему.
Оценить возможности коррекции сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии ингибиторами ангиотензинпревращаю-щего фермента.
Научная новизна исследования. Впервые наиболее полно изучены особенности изменений сердечно-сосудистой системы на всех этапах (предоперационная дистанционная лучевая терапия, оперативное лечение, химиотерапия) комплексного лечения РМЖ.
На основании полученных данных уточнены наиболее эффективные способы диагностики, позволяющие распознать неблагоприятное действие противоопухолевой терапии РМЖ на сердечно-сосудистую систему: определение показателей систолической и диастолической функции левого желудочка с помощью допплерэхокардиоскопии; показана низкая диагностическая ценность электрокардиографии (ЭКГ) покоя.
Впервые исследована динамика состояния сердечно-сосудистой системы на всех этапах противоопухолевой терапии у пациенток с артериальной гипертензией. Обоснована возможность проведения и завершения стандартной комплексной терапии РМЖ на фоне общепринятой атигипертензивной терапии ИАПФ, диуретиками, Ь-адреноблокаторами, антагонистами кальциевых каналов.
Показана возможность коррекции клинических проявлений токсической (лекарственной) миокардиодистрофии, развившейся на фоне полихимиотерапии РМЖ, подключением к лечению ИАПФ и Ь-адреноблокаторов. Научно-практическая ценность работы.
Доказано, что ЭКГ, включая суточное мониторирование и анализ вариабельности сердечного ритма, не информативны для оценки динамики состояния сердечно-сосудистой системы на всех этапах комплексного лечения РМЖ.
Наиболее ценными параметрами такой оценки являются динамическое наблюдение за систолической и диастолической функцией левого желудочка, определяемых путем допплерэхокардиографии.
Наличие АГ при условии адекватной медикаментозной коррекции значимо не влияет на эффективность комбинированного и комплексного лечения РМЖ.
Доказанная возможность медикаментозной коррекции сердечнососудистых осложнений специальных методов лечения РМЖ является важной для учреждений здравоохранения, ввиду доступности вышеназванных медикаментов, в отличие от дексразоксана, высокая стоимость которого и узкая направленность действия в отношении только антрацик-линовой кардиомиопатии, препятствуют его широкому использованию в практической деятельности.
Основные положения, выносимые на защиту:
В зависимости от этапа комплексного лечения РМЖ выявляются различные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: поражения перикарда при дистанционной лучевой терапии и миокардиодистрофия при полихимиотерапии.
Терапия ингибиторами АПФ и Ь-адреноблокаторами больным с токсической миокардиодистрофией в большинстве случаев улучшает или стабилизирует клинические проявления и систолическую функцию левого желудочка, позволяя продолжить комплексное лечение РМЖ.
3. Переносимость методов противоопухолевой терапии РМЖ у больных с медикаментозно контролируемой АГ не отличается от больных с нормальным АД.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V межобластной конференции хирургов «Актуальные проблемы хирургии» (Бугуруслан, 17 декабря 2004); VI Межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 24-25 ноября 2005); научно-практической конференции онкологов и врачей общей лечебной сети «Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии» (Оренбург, 5-6 октября 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Внедрение. На основании результатов исследования разработана
технология выявления ранних проявлений неблагоприятного
воздействия специального лечения РМЖ на сердечно-сосудистую
систему пациенток на разных этапах, которая используется в практике
работы Оренбургского областного клинического онкологического
диспансера, ММУЗ «Городская клиническая больница им. Н.И. Пирогова»
г. Оренбурга, ММУЗ «Городская больница №6» г. Оренбурга.
В учебную программу для слушателей на кафедре терапии факультета
последипломной подготовки специалистов Оренбургской
государственной медицинской академии включено занятие «Миокардиодистрофия».
Объем и структура диссертации. Диссертация представляет собой 153 страницы машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 129 отечественных и 130 иностранных источников. Работа иллюстрирована 4 рисунками и содержит 25 таблиц. Диссертация выполнена на базе кафедры терапии факультета последипломной подготовки специалистов (заведующий - доцент В.А. Баталии) и кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики (заведующий - профессор А.А. Штиль) Оренбургской государственной медицинской академии (ректор -профессор С.А. Павловичев).
Переносимость специальных методов лечения РМЖ
Вопросы переносимости специальных методов лечения РМЖ привлекают внимание не только онкологов, но и врачей смежных специальностей: терапевтов, кардиологов, анестезиологов. Лица, не имеющие сопутствующей патологии, любую стадию онкологического заболевания переносят легче тех, кто ослаблен другими заболеваниями. От функциональных резервов зависит, насколько успешно организм будет выдерживать нагрузки, связанные с самим злокачественным заболеванием и его лечением. Нет ни достоверных тестов, ни критериев, по которым можно судить о подлинных взаимоотношениях между растущей раковой опухолью и организмом больного. Некоторые особенности жизнедеятельности макроорганизма существенно отражаются на прогнозе заболевания (Л.Ю. Дымарский, 1980; В.П. Демидов и соавт,, 1989; Д. Лонго, 2002).
И.В. Поддубная и соавт. (2000); Д. Лонго, (2002) предлагают оценивать состояние функциональных резервов пациента с онкологической патологией по шкале Карновского, в которой общее состояние больного оценивается в баллах (от О до 100) в зависимости от степени его функциональной активности.
Побочные эффекты при лечении онкологического процесса наблюдаются при всех методах комплексного лечения злокачественных новообразований. У больных РМЖ нередко развиваются метахронные опухоли (новые онкологические заболевания). После лучевой терапии могут появиться солидные опухоли в зоне облучения. Облучение средостения является фактором риска развития ИБС, облучение шеи - гипотиреоза. Лучевая терапия и химиотерапия могут осложняться заболеваниями легких и сердца (Д. Лонго, 2002).
Быстро обновляющиеся нормальные ткани, в частности, слизистая оболочка кишечника, костный мозг и эпидермис, особенно чувствительны к ионизирующему излучению. Лучевое повреждение этих тканей проявляется быстро.Напротив, в медленно обновляющихся тканях лучевое повреждение развивается гораздо позже, иногда только после дополнительного воздействия (К. Halverson et al., 1991; Р.Н. Hardenbergh et al., 2001). Радиочувствительность как опухолевой, так и нормальной ткани отчасти зависит от механизмов репарации. Клетки нормальных тканей обычно восстанавливаются полностью через 4-6 часов после облучения. На радиочувствительность клеток влияет концентрация кислорода в тканях, от которой зависит вызванное облучением образование свободных радикалов и их концентрация. В состоянии гипоксии ткани относительно устойчивы к облучению, для гибели клеток в этом случае требуется в 2-3 раза большая доза облучения. Поэтому скудно васкуляризованные центральные области крупных опухолей плохо поддаются лучевой терапии (Д. Кьюф, К. Слейпак, 2002).
Функциональные и органические изменения различных органов и тканей, вызванные действием ионизирующей радиации, в зависимости от стойкости их клинических проявлений, разделяют на лучевые реакции и лучевые повреждения (или осложнения). Лучевые реакции - обратимые изменения, возникающие в облучаемой области и проходящие со временем или после медикаментозного лечения. Необратимые лучевые реакции относятся к лучевым поврежлениям (В.И. Иваницкая и соавт., 1989).
По времени возникновения (в период облучения или после него) выделяют ранние и поздние лучевые реакции и повреждения. К ранним относят изменения, развившиеся в процессе лучевой терапии или до 3-х месяцев после нее (М.С. Бардычев, А.Ф. Цыб, 1985).
По данным В.И, Иваницкой и соавт. (1989), общее состояние больных РМЖ до лучевого лечения и после его окончания обычно удовлетворительное, но к концу 1-й недели лучевого лечения у 75% больных отмечаются явления общей вегетативной лучевой реакции: ухудшение общего самочувствия, развитие общей слабости, появление головной боли, ухудшение аппетита, тошнота, возникновение невралгий и парастезий. Данные симптомы у большинства больных непродолжительны и проходят самостоятельно.
В зависимости от особенностей и длительности клинического течения выделяют острые и хронические лучевые реакции и повреждения (В.И Иваницкая. и соавт., 1989).
При дистанционной лучевой терапии чаще всего отмечаются лучевые реакции и повреждения со стороны кожи (дерматит, лучевой фиброз, поздняя лучевая язва, малигнизация лучевого повреждения); некрозы костей, хрящей, сосудов и нервов в зоне облучения (М.С.Бардычев, А.Ф.Цыб, 1985).
Достаточно часто отмечаются реакции на облучение со стороны периферической крови в виде лейкопении, лимфопении, тромбоцитопении (В.И.Иваницкая и соавт., 1989).
Осложнения дистанционной лучевой терапии, развивающиеся со стороны внутренних органов, чаще отмечаются при превышении максимально переносимых суммарных доз облучения. Установлены дозы облучения, переносимые нормальными тканями с приемлемой частотой поздних осложнений (т.е. не более чем у 5% больных в течение 5 лет после завершения лучевой терапии (Д. Кьюф, К. Слейпак, 2002). Для сердца эта доза составляет 45Грэй.
Для предупреждения развития осложнений лучевой терапии необходимо:. создать максимальную дозу в опухоли при минимальном облучении здоровых тканей. Это достигается повышением уровня технической оснащенности, клинической дозиметрии, использованием математических методов при разработке оптимизированных программ облучения и различных режимов фракционирования дозы (А.С.Павлов и соавт., 1983).
В последние годы достижения медицинской физики в вопросах планирования гамма/электронной терапии позволяют гораздо более эффективно составлять программы облучения (В.А. Климанов и соавт., 2005; A.M. Кольчужкин и соавт, 2005),
Наиболее широко в литературе представлены сведения о побочном влиянии химиотерапии на различные органы и системы больного, получающего лечение по поводу онкологической патологии, в частности РМЖ. Большинство побочных действий противоопухолевых препаратов является следствием их недостаточной избирательности в отношении опухолевой ткани (В.К.Качалов, Н.Ф.Орел, 1986).
Н.И. Переводчикова (1986), И.В. Поддубная и соавт. (2000), М.Л. Гершанович (2001), Н.Ф. Орел (2005) отмечают токсическое действие противоопухолевых препаратов на кроветворение, желудочно-кишечный тракт, функции печени, сердечно-сосудистую систему, легкие, мочевыводящую систему. Не являются редкостью нейротоксичность, аллергические и гипертермические реакции, флебиты, токсическое действие на кожу и ее придатки
Цитостатики способны повреждать с. разной частотой практически все нормальные структуры. Различают 5 степеней интенсивности побочного действия противоопухолевых препаратов: степень 0-нет изменений самочувствия боьного и лабораторных данных; степень 1 - минимальные изменения, не влияющие на самочувствие больного, лабораторные показатели изменены незначительно и не требуют коррекции; степень 2 - умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, требующие коррекции; степень 3 - резкие нарушения, требующие активного симптоматического лечения или прекращения химиотерапии; степень 4 -опасна для жизни, требует немедленной отмены химиотерапии. Снижение функциональной активности ниже 50% по шкале Карновского или 2 степени по ECOG требует строгого мониторинга состояния больных и коррекции дозы противоопухолевого агента (И.В. Поддубная и соавт., 2000).
А.Б. Сыркин (1986) по срокам возникновения побочные эффекты химиотерапии предлагал условно подразделять на непосредственные, развивающиеся в течение первых суток после введение препарата, ближайшие (в течение 7-Ю дней) и отсроченные (через несколько недель и больше после окончания курса введений).
В 2000 г. . И.В. Поддубная и соавт. указывали на ранние и поздние осложнения противоопухолевой медикаментозной терапии, при этом поздними осложнениями считаются неблагоприятные -.эффекты, развивающиеся в течение года и более после проведенного лечения в виде стойкой цитопении, гипоплазии костного мозга, иммуносупрессии, нарушения гонадотропной функции, кардиомиопатии, пневмопатии, а также тератогенного, канцерогенного и мутагенного эффектов.
Лечение и профилактика проявлений кардиотоксичности цитостатиков
Вопросы профилактики и медикаментозного лечения кардиотоксичности, развивающейся на фоне противоопухолевой терапии, привлекают внимание ученых и практикующих врачей с начала 60-х годов, с момента внедрения в клиническую практику доксорубицина.
Данные литературы свидетельствуют о существовании нескольких методов снижения кардиотоксичности цитостатиков: использование менее токсичных аналогов классических цитостатиков (G. Minnoti et al., 1995, 2004); применение цитостатиков, инкапсулированных в липосомах «пегилированного» липосомального доксорубицина (О. Lyass et al. 2000; C.R.D. Johnston and M.E. Gore, 2001; E.Rivera et al, 2002; 2003;), цитратсодержащего липосомального доксорубицина (G.Batist et al, 2001; L. Harris et al, 2002), липосомального даунорубицина (J. Cortes et al, 2001; A; Fassas et al, 2002); изменение скорости и способа введения препаратов, так как для антрациклинов была доказана зависимость повреждения миокарда от концентрации препарата в плазме за единицу времени (М.Л. Гершанович, 2001), хотя различные модификации режимов инфузии доксорубицина оказались нерациональными, так как при некотором снижении кардиотоксичности уменьшался терапевтический эффект или даже возрастали другие виды осложнений, в частности, мукозиты полости рта и пищевода; применение кардиопротекторных средств в частности кардиоксана -дексразоксана; (М.Р; Личиницер исоавт., 1994; Е.Д. Миньков; 1994; ВВ. Hasinoff; 1995, 200Г;S,M: Swain etal., 1997).
Для сниженияі кардиотоксического-действия; доксорубицина был: синтезирован!е аналог эпирубицин, который;в:эквивалентных; дозах обладает равное противоопухолевой; активностью, и меньшей кардиотоксичностью; По данным: ВЖ Моисеенко Р:В; Орловой (2002), меньшая кардиотоксичность. эпирубйцина позволяет увеличить его суммарнуюдозу до 1000 мг/м .
Ш настоящее время? синтезирован пероральныш препарат -предшественник 5-фторурацила, который имитирует: .:/ длительную внутривенную инфузию - капецитабин (кселода): Это опухолеактивируемый цитостатик (до. 90% препарата превращается в опухолевой; ткани; в 5-фторурацил), поэтому лечение капецитабиномне сопровождаетсявыраженной токсичностью (гематологической, нейро- и. кардиотоксичностью); отмечается лишь умеренная- желудочно-кишечная, токсичность и ладонно-подошвенный; синдром . Harris etaU, 1997).
Вшсследованиях Е.А. Єьічевой (2003), посвященных вопросам, снижения кардиотоксичности адъювантной полихимиотерапии: .у- больных РМЖ, показано что введение, цитостатиков; на аутосредах: организма: пациентов (аутоплазма, аутокровь)приводит к: уменьшению- частоты кардиотоксических реакций- по сравнению со стандартной ПХТ с 20% до 5,5%;. курсовые дозы антрациклинов, используемые; в комплексном:лечениииРМЖ при введении на аутосредахорганизма не оказывают отрицательного влиянияна систолическую и диастолическуюфункциимиокарда в отличие от обычных способовшведения.
В" последние годы изучается, вопрос оі применении; кардиопротекторов-антиоксидантов- для профилактики:повреждения сердца противоопухолевыми средствами. Многие авторы, подтверждают эффективность использования; флавоноидов, (естественных антиоксидантові для предупреждения. кардиотоксического.действияцитостатиков (Е.Д; Миньков,-1994; В.В; Hasinoff, 1995,2001; A.M. Grandietal, 1997; S.M. Swain etal, 1997). 47
D. Novak et al. (1995) отмечают эффективность амброксола для предотвращения свободнорадикальных реакций при приеме антрациклинов, Р.К. Singal et al. (1995) - пробукола, F. Boucher et al. (1995) - селениевой диеты.
При применении дегидрокверцетина в послеоперационном периоде у больных РМЖ на фоне стандартной полихимиотерапии А.В. Алясова и соавт. (2006) выявили, что пациентки, получавшие данный препарат, отмечали улучшение переносимости ГОСТ, констатировано достоверное снижение частоты нарушений сердечного ритма и кардиалгии, более редко возникали инфекционные осложнения.
Влияние на механизмы включения железа в процессы образования свободных радикалов рассматривается в качестве основного пути лекарственного предупреждения антрациклиновой кардиотоксичности. Использование с этой целью витамина Е и N-ацетилцистеина в клинике оказалось неэффективным в отличие от хелатных препаратов, соединяющихся с железом, препятствующих формированию комплекса «антрациклин-железо»; и, соответственно, свободнорадикальных реакций (М.Л.Гершанович, 2001, 2004).
Наиболее изучены кардиопротекторные свойства хелатора, близкого по химической структуре к этилендиаминтетрауксусной кислоте (EDTA) гидрохлорида диоксопиперазинил пропана, препарата кардиоксана (дексразоксана, ICRF-187), тормозящего продукцию свободных радикалов (М.Л. Гершанович, 1996, 2001, 2004; В.И. Курмашов и соавт., 1997; С.А.Сафонова и соавт., 1997; К. Kolaric et al., 1995).
По данным изотопной вентрикулографии и эхокардиографии, при сочетанном приеме цитостатиков и кардиоксана не было отмечено снижения фракции выброса левого желудочка ниже 45% или на 20% от исходного уровня. Этот препарат позволял повысить суммарную дозу доксорубицина до 500-850 мг/м без появления признаков кардиотоксичности (М.Р. Личиницер и соавт., 1994).
Внутривенная инфузия кардиоксана за 20-30 мин. до использования цитостатика при каждом цикле обеспечивает профилактику кардиотоксичности 48: без какого-либо ВЛИЯНИЯ: на другие эффекты химиотерапии (М;Л. Рершанович, 1996; J. Speyeretal., 1992).
G целью снижения гиперлипидемии,. вызванной цитостатиком циклофосфамидом, S. Ilanchezhianetal. (1995) в опыте на крысах использовали а - токоферол с достоверно положительным эффектом.
М:Л. Гершанович (1982), L.J. Steinherz et al. (1995), B.V. Jensen et al. (1996) отмечали эффективность применения периферических вазодилататоров, диуретиков, сердечных гликозидов в случаях развития у больных симптомов сердечной недостаточности при приеме цитостатиков;.
BiV Jensen etal. (1996) отмечают положительный: эффект применения ингибиторовангиотензйнпревращающего фермента (ИАИФ). Так, у больных с повреждением миокарда, вызванным эпирубицином, лечение рамиприлом в дозе 10-15мг в сутки в течение 3-х месяцев способствовало нормализации фракции выброса левого желудочка. В работе G. Berkenboom et al. (1994) выявлено ослабление эндотелиальной дисфункции и;, функциональных изменений в гладкой мускулатуре сосудов вызванных циклоспорином, при терапии рамиприлом.
G. Loqueviel et al. (1997); указывают на восстановления сократимости миокарда при лечении эналаприлом у пациентов, получавших циклофосфамид.
. Для устранения; ишемических нарушений в миокарде, вызванных 5-флуороурацилом, G.C, Meyer et al. (1997) использовали препараты нитратов с положительным эффектом;:
Таким образом, актуальность проблемы РМЖ связана с неуклонным; ростом заболеваемости и смертности от данной патологии, занимающей: Г место в структуре онкологической, патологии у женщин.
У 2/3 больных РМЖ диагноз устанавливается при наличии метастазов в регионарные лимфоузлы. В лечении этой группы больных используются все существующие виды, специального лечения рака: лучевая терапия, хирургическое лечение, медикаментозное лечение противоопухолевыми препаратами, которые постоянно совершенствуются. Изучение литературы показывает, что наиболее важным в научном и практическом: отношении является изучение кардиотоксичности при проведении комплексного лечения РМЖ. Радикальное хирургическое вмешательство лишь в редких случаях сопровождается изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Мы связываем это обстоятельство с совершенствованием общего обезболивания,(переход на внутривенный наркоз), методики и техники оперативных вмешательств. В, результате операции по поводу РМЖ стали быстротечными, сопровождающимися минимальной кровопотерей.
Влияние предоперационной дистанционной лучевой терапии РМЖ на состояние сердечно-сосудистой системы больных
При местно-распространенном РМЖ совместно используются все существующие методы лечения - хирургический, лучевой, гормональный и химиотерапевтический, при этом последовательность их применения до сих пор остается спорной. (В.Ф. Семиглазов, 1992; В.П. Летягин, 2004).
Предоперационное облучение преследует несколько целей: уменьшить объем опухоли и перевести ее в операбельную форму, уничтожить пролиферирующие клетки опухоли, снизить вероятность диссеминации раковых элементов во время операции (В.П. Летягин, 2004).
При дистанционной лучевой терапии источник ионизирующего излучения располагается вне тела больного, при контактной терапии источником излучения служит капсула с радиактивным изотопом, помещаемая прямо в ткань опухоли или рядом с ней. Принцип лучевой терапии заключается в подведении к тканям энергии, которая в итоге повреждает биологические структуры. Поглощенная доза измеряется в греях (Гр), 1 Гр соответствует поглощению 1 Джоуля энергии килограммом ткани. (Ранее использовалась другая единица - рад, эквивалентная 0,01 Гр, т.е. 1 Гр - 100 рад). Одна и та же доза излучения уничтожает постоянную часть клеток, но не одинаковое их число. При высоких дозах зависимость доли выживших клеток от дозы описывается экспоненциальной функцией и в полулогарифмических координатах имеет вид прямой линии. При низких дозах кривая выживания носит криволинейный характер, что, по всей вероятности, обусловлено репарацией поврежденных клеток (К. Слейпак, Д. Кьюф, 2002.)
Предоперационная дистанционная лучевая терапия осуществлялась в отделении дистанционной лучевой терапии Оренбургского областного клинического онкологического диспансера (заведующий отделением Курусин В.А.) методом классического фракционирования дозы. Облучение проводилось на аппарате АГАТ с 5 полей (1-2 поле на первичную опухоль, 3-4-5 - на регионарные лимфатические узлы: подмышечные, подключичные, надключичные, парастернальные). Разовая доза облучения (РОД)=2 Гр., суммарная доза облучения (СОД) на опухоль молочной железы составила 42 -46 Гр, на регионарные лимфатические узлы - 36-42 Гр. Продолжительность курса составила 30-35 дней.
Целью исследования на данном этапе явилось изучение динамики морфо-функциональных особенностей сердца и состояния центральной гемодинамики у больных РМЖ после окончания курса предоперационной дистанционной лучевой терапии по стандартной методике.
Предоперационная дистанционная лучевая терапия проведена 93 женщинам со стадией основного заболевания ПА - IV. Клиническое и инструментальное обследование пациенток проводилось в течение первой недели после окончаниякурса дистанционной лучевой терапии и включало в себя выявление клинических симптомов сердечно-сосудистой патологии, электрокардиографию покоя, холтеровское мониторирование ЭКГ, кардиоинтервалографию, допилерэхокардиографию. Вновь выявленные при расспросе жалобы больных после завершения курса ДЛТ отражены в таблице 4.1.
Как видно.из данных таблицы, после окончания курса ДЛТ 53 пациентки (57,0 %) предъявляли жалобы на общую слабость и повышенную утомляемость после обычных физических нагрузок. Ощущение, нехватки воздуха при физической нагрузке, сопровождающееся сердцебиением, при подъеме на 2 - 4 пролета лестницы отмечали 36 больных (38,7%), только сердцебиение 27 (29%); всего жалобы на сердцебиение предъявляли 63 пациентки (67,7%), жалобы на сухой кашель без других признаков поражения органовгдыхания предъявляли 9 больных (9,6%), периодически возникающую . боль неопределенного характера в левой половине грудной клетки отмечали 8 больных (8 6%)..
Неконкретность.и возможная: многопричиностьч предъявляемых жалоб требовала проведения инструментальных методов исследованиям состояния сердечно-сосудистой системы с целью исключения или подтверждения роли ее повреждения в происхождении вышеуказанных симптомов.
Исходяшзданных литературы;(М.Г. Полтавская и соавт., 1996; SI. Gohen 1981; L.E. Strender et al., 1986) нами прогнозировалась, возможность появления на ЭКР покоя признаков, нарушения атриовентрикулярной проводимости, ишемии миокарда левого желудочка,,нарушений сердечного ритма.
. При проведении ЭКГ покоя у 18 пациенток (19;4%) после завершения курса ДЛТ появились, изменения фазы реполяризации в виде уменьшения амплитуды положительного зубца. Т в грудных отведениях., Hei отмечено изменения формы комплекса QRS, смещения сегмента ST относительно изолинии, не выявлено случаев развития- предсердно-желудочковых блокад. Удлинение времени атриовентрикулярного проведения, превышающего нормальные пределы.(В.П;Дощицин, 1987)от 207 до 215 мс, зарегистрировано у 11 (11,8%) пациенток, до лечения интервал PQ превышал верхнюю границу нормы у 3-х (3,2%) больных (205-210 мс). Увеличения длительности интервала QT выше нормальных значений не отмечено ни до лечения, ни после курса ДЛТ. Результаты анализа цифровых значений продолжительности интервалов PQ, QRS, QT в сравнений с их значениями до лечения приведены в таблице 4.2.
Как видное данньш таблицы, достоверньтизменений основных показателейОКГпокояшосле курса ДЛТ не выявлено.
Приведенныеданные позволякшсделатьБывод, что.втруппе: , ; обследованных больных;непосРедственно.после:окончания курса; предоперационной лучевой: терапии не выявлено случаевразвития нарушений! атриовентрикулярношпроводимости, признаков ишемии и некроза миокарда левого желудочка.Вщелом ,значимойданамики,при:сравненииЭКГ покоя, зарегистрированнойшередшачаломшечения не отмечено: В-течение первойнедели после;окончания,курсаДЛТ пациенткам выполнено мониторирование ЭКГ и вариабельностисердечногоритмам течение1 21-24=часов:
После завершениядат. по поводу РШК справа, стадии ША, у одной больной; 54 лет, имеющей: сопутствующуюшатологию (артериальная гипертензия I ст) прнмониторированйиОКР выявлена желудочковая. экстрасистолия, ІШградацишпоЛауну.За.периоднаблюдения. продолжительностью23;часа.30мин.зарегистрированог3068 желудочковых экстрасистол, т.е:130в час, 289 эпизодоввентрикулярнойтригемении: Клинических проявлений данной аритмии не наблюдалось: пациентка не ощущала перебоев в сердечной деятельности, одышки. По поводу сопутствующей патологии получала коринфар 5мг 4 раза в сутки.
Учитывая наличие жалоб на ощущение сердцебиения у 67,7% больных после курса ДЛТ, нами прогнозировалось увеличение показателя среднесуточной частоты сердечных сокращений при проведении мониторирования ЭКГ и дальнейшее прогрессирование нарушения вариабельности сердечного ритма.
Результаты сравнительного анализа значений среднесуточной ЧСС, определяемой при мониторировании ЭКГ, и SDNN (квадратного корня из разбросов NN) - основного цифрового показателя вариабельности сердечного ритма приведены в таблице 4.3.
Влияние специальных методов лечения РМЖ на сердечнососудистую систему больных, имеющих повышенное артериальное давление
Согласно международным критериям ВОЗ-МОГ 1999 года, артериальная гипертензия определяется как состояние, при.котором систолическое АД (АДс) составляет 140 мм. рт. ст. и выше и диастолическое АД (АДц) - 90 мм. рт. ст.-и выше.
Термин «гипертоническая болезнь», предложенный Г.Ф. Лангом, соответствует употребляемому в других странах понятию «эссенциальная артериальная гипертензия». Под гипертонической болезнью принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является синдром артериальной гипертензии, не связанной с наличием-патологических процессов, при которых повышение артериального давления обусловлено известными причинами (симптоматические артериальные гипертензии) - Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии экспертов ВНОК-2004.
К группе вторичных (симптоматических) гипертензии относят такие формы повышения АД, которые причинно связаны с заболеваниями или повреждениями некоторых органов, участвующих в регуляции АД (М.С. Кушаковский, 2002).
Учитывая высокую распространенность артериальной гипертензии среди больных РМЖ, мы сочли необходимым отдельно проанализировать переносимость методов специального лечения РМЖ пациентками, имеющими в качестве сопутствующей патологии данный синдром.
Как уже указывалось ранее, самой распространненной сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы у пациентов с РМЖ является артериальная гипертензия.
Из 102 обследованных у 51 пациентки (50%) отмечалось стойкое повышение артериального давления, т.е. в соответствии со второй редакцией «Рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии» экспертов ВНОК (2004), имелся синдром артериальной гипертензии.
В данной подгруппе повышенное артериальное давление у 38 больных (74,6%) являлось проявлением гипертонической болезни. 13 из 51 (25,4%) пациенток имело вторичную артериальную гипертонию: на фоне метаболического синдрома - 4, на фоне нейроциркуляторной дистонии - 9.
Средний возраст больных с артериальной гипертензией был достоверно выше (р 0,05), чем у пациенток с нормальными цифрами АД: 50,4±1,1 лет (от 34 до 63) и 46,8±0,82 (35-62) соответственно.
По стадиям основного заболевания пациентки с синдромом артериальной гипертензии разделились следующим образом: II А- 5 (9,8%), II В - 17 (33,3%), ИГА - 19 (37,3%), III В - 5 (9,8%), IV - 5(9,8%)..
Из приведенных данных видно, что основное: количество больных с артериальной гипертензией (41 - 80,3%) имели местнораспространенный РМЖ.
Все пациентки с синдромом- АГ получили комбинированное (предоперационная ДЛТ, оперативное вмешательство) и 41 больная (80,3%) -комплексное лечение РМЖ (предоперационная ДЛТ, оперативное вмешательство и полихимиотерапия), при этом ПХТ по схеме CAF - 19, по схеме GMF-22.
В зависимости от уровня АД рекомендуется определять степень АГ в случаях впервые диагностированной АГ и у пациентов, не получающих антигипертензивные препараты (Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии экспертов ВНОК - 2004), Поскольку все обследованные больные при поступлении на лечение в онкологический диспансер уже имели диагноз гипертонической болезни и получали антигипертензивную терапию, определять им степень АГ было бы некорректно.
По стадиям гипертонической болезни пациентки распределились поровну: I стадия - 19 (50%), II стадия - 19 (50%).
Нейроциркуляторная дистопия по гипертоническому типу (9 пациенток) была диагностирована на основании жалоб больных на частые эпизоды повышения АД, респираторный дискомфорт, колющие боли; в левой половине грудной клетки; данных физикального исследования (лабильность АД), отсутствия объективных симптомов поражения органов-мишеней (С.А. Аббакумов и соавт., 1982; И.Б. Гордон, А.И, Гордон, 1994; A.M. Вейн и соавт., 2003).
У 4-х пациенток (7,8%) стойкое повышение АД отмечалось на фоне метаболического синдрома. Данный синдром характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к исулину и гиперисулинемиеи, которые вызывают нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2005). Эти женщины в возрасте 42, 51, 55 и 62 лет, кроме артериальной гипертонии, имели, ожирение (2 - II степени, 2 -" III степени) и признаки нарушения углеводного обмена (1 - сахарный диабет 2 типа, средней тяжести, 3 -нарушение толерантности к углеводам).
Все больные до поступления в онкологический диспансер получали медикаментозную терапию по поводу синдрома артериальной гипертензии.. До начала специального лечения РМЖ больным была проведена коррекция проводимой медикаментозной терапии. Использована группа лекарственных средств из так называемых основных (Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии экспертов ВНОК-2004)) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента-у 37-и больных (72,5%), Ь-адреноблокаторы - у 9-и больных (17,6%), антагонисты «медленных» кальциевых каналов (АМКК) - у 10-и больных (19,6%), диуретики - у 8-и больных (15,7%).
Антигипертензивные препараты в зависимости от ситуации назначались как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях. Комбинированная медикаментозная терапия проводилась 15 женщинам: 6-и - ИАПФ + гипотиазид; 5-и - ИАПФ+Ь-адреноблокатор; 1 - ИАПФ + антагонист «медленных» кальциевых каналов (АМКК); 1 - АМКК + гипотиазид; двум пациенткам назначали тройную комбинацию: ИАПФ+АМКК+гипотиазид и ИАПФ+Ь-адреноблокатор+гипотиазид. Таким образом, наиболее часто в комбинированной терапии использовались ИАПФ и гипотиазид.
Медикаментозная терапия артериальной гипертензии проводилась на протяжении всего периода комплексного лечения РМЖ (8-9 месяцев).
В плановом порядке контроль уровня артериального давления по стандартной (офисной) методике осуществлялся перед началом и после окончания каждого этапа комплексной терапии РМЖ. Результаты сравнительного анализа уровня систолического и диастолического артериального давления на этапах специального лечения РМЖ приведены в таблице 7.1. и нарис.
Из таблицы видна динамика средних уровней систолического и диастолического артериального давления пациенток на этапах специального лечения РМЖ. Самый низкий уровень систолического АД отмечен после хирургического вмешательства и после V курса ПХТ, данные показатели статистически достоверно отличаются от их среднего значения до лечения (р 0,01 и р 0,05 соответственно). Наиболее низкий уровень диастолического АД - после II курса ПХТ и после IV курса ПХТ, разница показателей при сравнении среднего диастолического АД до лечения статистически достоверна (в обоих случаях р 0,05). Также достоверно ниже по сравнению с исходным средний уровень систолического АД после проведения IV курса ПХТ (р 0,05). После завершения комплексной терапии РМЖ средние показатели АД вновь несколько возросли и значимо не отличались от значений данных показателей до лечения.
После проведения каждого этапа комплексной терапии РМЖ определялись показатели, характеризующие систолическую и диастолическую функцию левого желудочка.
Сравнительный анализ этих показателей приведен в таблице 7.2.
