Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕШ. В настоящее время синдром дыхательных расстройств (СДР) новорожденных, обусловленный дефицитом или инактивацией легочных сурфактаитов, занимает одно из центральных мест в перинатальной медицине (Н.Е.Бубнова, 1990; И.Ю.Гордиенко с соавт,, 1990; Г.М.Дементьева, 1993; A.Jobe, 1988; 1931; C.Mendelson, V.Boggaram, 1991; Г.К.Зммануилидис, Б.Г.Баилен, 1994; Д.Ыорреи, 1995). По данным международной статистики СДР является причиной перинатальной смертности в 10-15S случаев и в 25-35% - гибели новорожденных. Несмотря на многочисленные, исследования но изучению механизмов развития СДР, проводимые в различных лабораториях, проблема гормональной регуляции синтеза и секреции поверхностно-активных вецеств легких остается во многом еще малоизученной.
История исследования этого вопроса непродолжительна, а потому роль изменений гормонального статуса в образовании легочного сурфактанта ври эндокринных расстройствах остается недостаточно ясной.
Новорожденные больных' диабетом женщин- имеют в S3 раза больший риск возникновения зтой тяжелой дыхательной патологии независимо от срока беременности и характера родоразрешения, чем новорожденные здоровых ленцин (M.Robert et al., 1982). До ары открытия инсулина 65 случаев беременности, осложненной диабетом, заканчивались перинатальной гибель» и в 30% Был риск материнской смертности (V.F.Barss, 1989), но и сейчас смертность таких новорожденных остается стабильно высокой (Г.М.Дементьева, 1993; E.A.Reece et al., 1938; Y.Lassman-Vague, 1990).
Одной из предполагаемых причин более частого возникновения СДР у новорожденных при материнском диабете является угнетающее действие на синтез сурфактанта в легши плода избытка инсулина, который вследствие гипергдикемии усиленно секрэтиру-ется его поджелудочной железой (М.Robert et al., 1S8S; C.Mendelson, V.Boggarsa>,"lS30;1991). Однако роль гиаеринсулкя-еыии, равно как и других метаболических сдвигов, свойственных диабету у беременных, в нарушении формирования сугйакгантяой системы легких (ССЛ) плода остается до конца не Еыяснеэаш.
Конкретные регуляторные механизмы процессов синтеза и
секреции легочных сурфактантов в альвеолоцитах II типа (АЦ II типа ) могут быть объяснены лишь с позиции современных пред- ставленій об универсальных мессенджерных путях регуляции биологической активности клеток (D .War-burton et al., 1989; L.G.Dobbs et al., 1991; M.Griese et al., 1991; T.Rademacher et ЗІ., 1994).
Существенный практический интерес для клиники представляет проблема поиска своевременных и безопасных приемов диагностики зрелости СОЛ плода. Не менее актуальной для клиники является задача использования эффективных и безвредных средств, способствующих пополнению легочного сурфачтанта при его дефк-' пите или инактивации, а также ускоряющих процесс созревания легких плода з антенатальном периоде при недоношенной и осложненной беременности. Столь важные для клинической перккатоло-гии вопросы пока нельзя считать достаточно разработанными.
Наиболее псдходяшэй модель» для подобных ксследогавий является легкое плодов животных различных сроков гестацик.
ЦЕлЬ її ЗДДАЧЙ їдЯйвйОЗДІІНїї. Основной целью работа явилось изучение в эксперименте влияния гипергликемии и гкперинсулкн-емии в механизме нарушения созрэвапкя сурфактаптной система легких плода при диабете у матери а разработка патогенетически обоснованных методов его коррекция.
3 соответствии с этим были поставлены следукяие задачи:
-
Изучить состояние ССЛ плода и определить показатели Фосфоиаозетидного сбыена в легких при экспериментальных моделях сахарного диабета разной тяжести течения у беременных.
-
Исследовать влияние гипергликешш и гкперинсулинемин разной интенсивности на состояние ССЛ и содержание полифосфо-янозитэдоз в легких плода.
-
Определись характер воздействия кетоновых тел ка функ-цисЕальнуо активность легочных сурфактантоз плода и возможность участия глюкозы крови в образовании внутрилегочных липи-дов.
-
Выяснить роль гипогликемии и гиперинсулинемяи в. изменении состояния ССЛ плода и компонентов фосфоивоэитидной системы легких.
-4.- ....
-
Исследовать влияние инсулина на состояние ССЛ плода через изменение активности аденилатдиклаэного и фосфоинозитид-ного путей передачи сигнала в клетку. Показать взаимосвязь между созреванием ССЛ плода и компонентами подифосфоинозитидов н легких.
-
Выявить взаимосвязь между состоянием ССЛ плода и изменением содержания миоиноэита в амниотической жидкости и брон-хо-альвеолярных смывах.
-
Разработать в эксперименте условия, ускоряющие и нормализующие функции ССЛ плода при сахарном диабете у беременных.
НАУЧНАЯ Ш)ВЮНА ШСЭД02АШЯ. Настоящая работа представляет собой одно из первых экспериментальных исследований, в котором детально анализируется роль инсулина в задержке созревания ССЛ плода при диабете у беременных с позиций современных представлении об универсальных мессеиджзрных путях регуляции биологической активности клеток всех тканей организма.
В работе впервые показана функциональная взаимосвязь между состоянием ССЛ плода и компонентами фосфонвозитидного обмена в легких при изменениях- глакозо-ипсулинового статуса плода, обусловленного материнским диабетом. Установлено, что при диабете разной тяжести течения изменение состояния ССЛ плода носит разнонаправленный характер. Впервые показано, что миоино-аит, в избытке определяемый в крови у плода при сахарном диабете у беременных, оказывает стимулирузщее воздействие на ССЛ, в то время как инсулин тормозит этот стимулирующий аффект. -Получены новые данные о том, что замедление созревания ССЛ плода при диабете у матери во многом определяется изменением показателей фосфоиЕОЗитидного обмена в легких.
Впервые.представлена детальная характеристика состояния ССЛ плода при возможных вариантах его глгоозо-инсулинового статуса в условиях некомпенсированного диабета у матери.
Впервые показана взаимосвязь мезду поверхностно-активными свойствами легочных сурфактазтов плода и содеряазаеи мкоинози-та в околоплодных водах и бронхо-альвеолярных смывах.
Впервые показано благоприятное воздействие на ССЛ плода нифедипина, ассенциале и аданозин-б'-трифосфата. Впершэ отмечен нормализующий зффект ассенциале и аденозин-б'-трифосфата
на яаруиенный в условиях диабета у беременных процесс созревания ССЛ плода.
Экспериментально доказано, что наиболее действенным путем восстановления наруиенного функционального состояния ССЯ плода при диабете у матери является нормализация углеводного обмена до зачатия, и во время беременности.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ПНАЧЯШЛЬ РАБОТЫ. Результаты выполненной работы позволили обосвозать ранее не известные механизмы задержка созревания ССЛ плода при диабете у матери, обусловленные, изменением активности фесфошозитидвой ыессенд-яерной системы внутриклеточной сигнализации.
В эксперимента показано, что реактивная гиперинсулинемия у пледа, связанная с диабетом у беременной, тормозит распад полифосфоиЕозитидов, следствием пего является функциональная и биохимическая незрелость ССЛ. Избыток инсулина подавляет также стимулирующий аффект миоияозита - основного предшественника биосинтеза фосфоинозитздоз - на продукция легочных сурфактантов.
Результаты проведенного исследования имеют значение не только для понимания механизмов развития ЦЦР у нозератденных при диабете у матери. Они мйгут' послужить основой для применения з перинатологаи патогенетической терапии задержки созревания ССЛ плода. Использование доступных и безопасных биологических соединений позволяет надеяться на широкое их применение в клинической практике. Использованные в работе подходы к патогенетически обоснованной терапии ускорения "и нормализации процесса созревания ССЛ плода ксгут быть применены для разработки терапии других форм патологии ССЛ новорожденных.
В процессе изучения' взаимосвязи между функциональной и биохимической зрелость!) ССЛ плода и содержанием ыиоинозитз показано, что в ходе' гестационного развитой нараставт ПАС легких плода и содержание миоинезита в его крови и амниотической жидкости. К моменту рождения к сразу после него количество этого шестиатомного спирта резко снижается.' В то де' время нами полу-' чены данные о том, - что при диабете у беременной, когда биохимическое" и' функциональное созревание' ССЛ плода замедлено, количество ыиоинозита не только не снижается к концу гестационного развития, но и продоляает нарастать. Это позволяет река-
- б -иендовать метод определения количества ииоинозита в околоплодных водах в качестве диагностического теста для установления зрелости ССЛ плода.
Полученные нами конкретные данные, касающиеся 'участия при определенном гормональном дисбалансе нарушений мессендаернкх механизмов регуляции функций Щ 11 тина в развитии тяжелой перинатальной дыхательной патологии, позволят привлечь внимание исследователей к разработке аналогичных механизмов других видов патологии. В научной аппаратуре, особенно з клинической, подобные патогенетические пути почти не находят отражения, тогда как их знание и использование могли бы иметь существенное практическое значение. В этом, как нам представляется, можно усмотреть в более широком плане научно-практическую значимость представленного исследования.
Данные диссертационного исследования могут быть использованы при чтении лекций на кафедрах патофизиологии, эндокринологии и перикатологии медицинских вузов. По материалам,диссертации изданы 6 информационных листков ДНТИ, оформлено одно рационализаторское предлслэние, выпущены методические рекомендацій "Патогенез и профилактика нарушений развития сурфакгаятюй системы легких плода при диабете у матери", которые используются в учебном процессе и учитываются в практической работе в Карагандинском и Акмолинском медицинских институтах.
-
Разнонаправленный характер изменения состояния ССЛ плода при диабете у матери определяется тяжестью заболевания, изменением глюкозо-шсулиноЕого статуса плода и свойственным некомпенсированному диабету повышенным уровнем кетоновых тел в крови.
-
Инсулин подавляет функциональные свойства легочвьк ПАВ путем воздействия на ззещзстга, регулирущае активность аденк-латциклазной. и фосфкшоаиидаой ыэссендкеркых систем.
3.'Своевременная нормализация углеводного обмана до зачатия и во вреііл беременности, а также применение кселздованвш. нами зесенциале, ш^федшшна, аденовин-Б'-трг^осфаха, воздей-ствуших на базисные механизмы ЕаруЕЗЕИй созревания ССЛ пледа при оокші&нзой сахарным диабетом беременности, явдаптся паю-
генетически обоснованными методами предупреждения риска возникновения СДР новорожденных.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты проведенной работы были доложены и обсуждены на III Всесоюзном съезде патофизиологов (Тбилиси, 1982), . I Всесоюзном конкурсе молодых патофизиологов (Москва, 1984), Республиканской научно-практической конференции эндокринологов (Душанбе, 1989), III Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент, 1989), IV Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишінев, 1989), I-IV научно-практических конференциях "Сурфактаятная и антисурфактантная система легких" "(Харьков, 1939, 1990; Ялта, 1991, 1992), I Объединенном Интернациональном конгрессе патофизиологов (Москва, 1991), Всесоюзной конференции по клинической витаминологии (Москва, 1991), на I и II конгрессах диабетологов Центральной Азии (Алма-Ата, 1994; Ташкент, 1996), 2-м симпозиуме "Неинваэивные методы диагностики" ' (Москва, 1995), I и II конференциях эндокринологов Центрального Казахстана (Караганда, 1996, 1997), Ш Региональном конгрессе педиатров Центральной Азии и Турции о международным участием (Алма-Ата, 1995), I Российском конгрессе по патофизиологии с международным'участием (Москва, 199В);
СТРУКТУРА И ОЕЬИІ дазСЕРТАЩН. Диссертационная работа состоит из введения, обзора лтаературы, описания методов исследования, 6 глав собственных исследований', обсуждения результатов, выводов, указателя литература. Работа излажена на 272 страницах, содержит 27 рисунков и 51 таблицу.. Список литературы включает 411 источников, из которых 110 опубликовано в отечественных и 301 в зарубежных изданиях.
