Введение к работе
Актуальность темы. По данным эпидемиологаческой части Национальной программы ПРЕМЬЕРА, стабильная ИБС в различных формах (стабильная стенокардия, перенесенный ИМ) диагностирована у 66% больных артериальной гипертонией (АГ), причем у мужчин - в 73% случаев [Ю.А. Карпов, 2006].
Другим, не менее важным результатом программы ПРЕМЬЕРА было обнаружение факта недостаточного контроля над уровнем АД у этой категории больных группы очень высокого риска. Показано, что должный контроль над уровнем АД осуществлялся только у 42% больных АГ [С.А. Шальнова, 2006].
Клиническая часть исследования ПРЕМЬЕРА показала, что при достижении целевого уровня АД у больных АГ и ИБС достоверно уменьшились число приступов стенокардии в неделю и частота возникновения ишемических изменений на ЭКГ в покое, снизилась необходимость в лечении нитратами [Ю.А. Карпов, 2006].
Согласно рекомендаций Европейского общества кардиологов (ЕОК) по ведению больных стабильной стенокардией приоритетными признаются усилия, направленные на профилактику ИМ и смерти [The Task Force for the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines for the management of stable angina pectoris: executive summary, 2006]. Эта цель достигается главным образом с помощью фармакологических вмешательств и направлена не только на замедление прогрессирования и стабилизацию атеросклеротической бляшки, но и на защиту функции эндотелия, а также на предупреждение тромбоза в случае дисфункции эндотелия или разрыва атеросклеротической бляшки.
Дисфункция сосудистого эндотелия является одним из основных механизмов развития и самым ранним признаком атеросклероза. Поэтому определение дисфункции эндотелия имеет прогностическое значение. Например, по мере уменьшения вазодилатации плечевой артерии в ответ на механическую окклюзию возрастает риск летального исхода, возникновения нестабильной стенокардии и других острых состояний [Ф.Т. Агеев, 2003].
На клеточном уровне дисфункция эндотелия связана с повреждением и ускоренным апоптозом эндотелиоцитов [E.Durand, 2004]. Так, в крови пациентов с тяжелой АГ, периферическим и коронарным атеросклерозом, особенно с острым
коронарным синдромом, отмечается повышение активности фактора фон Виллебранда (ФфВ) - биохимического маркера повреждения эндотелия, а также увеличение количества микрочастиц и погибших эндотелиальных клеток [J. Hill, 2003].
Структурно-функциональным звеном кровообращения, где происходит обмен между кровью и тканями, является система микроциркуляции. Расстройства микроциркуляции играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Так, при АГ преобладают явления вазоконстрикции, увеличение соотношения толщины стенки к диаметру просвета сосуда и уменьшение плотности микроциркуляторного русла. Именно разреженность микроциркуляторного русла является причиной ишемии органов и тканей при АГ вследствие увеличения диффузионного расстояния между капиллярами и клетками [В.И. Маколкин, 2004].
Учитывая современную концепцию, рассматривающую микроциркуляторное русло как орган мишень при ССЗ, к препаратам для лечения АГ, ИБС предъявляется ряд определенных требований. Во-первых это оптимальный антигипертензивный и антиишемический эффект, во-вторых - благоприятный метаболический фон, за счет которого улучшаются эластические свойства сосудов и устраняются явления эндотелиальной дисфункции.
Наиболее масштабной доказательной базой среди препаратов, назначаемых больным сердечно-сосудистыми заболеваниями располагает такой представитель группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), как периндоприл. Для этого препарата характерны высокая тканевая специфичность и значительное сродство к сосудистой ренин-ангиотензин-альдостероновой системе [Ю.А. Карпов, 2005; R. Ferrari, 2004]. Лидером по количеству исследований среди р-адреноблокаторов (БАБ) у больных ССЗ, является метопролол [С. Ю. Марцевич, 2005; J. Tuomilehto, 1989]. В современной литературе мы встретили большое количество работ по исследованию влияния как периндоприла, так и метопролола в режиме монотерапии на состояние микроциркуляции и эндотелиальной функции у пациентов с ССЗ [Е.Е. Гогин, 2006; В.И. Маколкин, 2004]. Однако действие их комбинации на сосудистое русло практически не изучено.
Вторая комбинация, исследованная нами - это сочетание периндоприла с ивабрадином, новым препаратом для лечения ИБС. Антиангинальный и
антиишемический эффекты ивабрадина уже широко известны по ряду крупномасштабных зарубежных и отечественных клинических исследований [W. Ruzyllo, 2004; Ю.А. Карпов, 2007]. Согласно результатов экспериментальных исследований ивабрадин лишен побочных нежелательных эффектов БАБ [L. Simon, 1995; J.P. Vilaine, 2003].
Сообщений о завершенных исследованиях по изучению влияния периндоприла с
ивабрадином на микроциркуляторное русло и функциональное состояние эндотелия у
больных ИБС и АГ в доступной научной литературе мы не встречали. Применяя
данную комбинацию препаратов, мы оценивали ее клинический и
органопротективный эффекты.
Исходя из этого, сформулированы цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования: сопоставление влияния ивабрадина и метопролола тартрата на течение ишемической болезни сердца, показатели эндотелиальной функции и микроциркуляции у больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени, контролируемой приемом иАПФ периндоприла. Задачи исследования:
1. Выявить и сопоставить особенности влияния периндоприла на течение АГ при
комбинации его с метопрололом и ивабрадином по данным суточного мониторирования
АД(СМАД).
Оценить и сравнить антиишемический эффект исследуемых препаратов в комбинации с периндоприлом на основании клинических данных и результатов холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМЭКГ).
Сопоставить влияние периндоприла с ивабрадином и периндоприла с метопрололом на показатели эндотелиальной дисфункции по тестам эндотелийзависимой вазодилятащш плечевой артерии (ПА) и динамике процентного содержания ФфВ в плазме.
Выявить и сравнить особенности воздействия изучаемых препаратов на параметры микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на фоне приема периндоприла.
Выявить возможные корреляционные связи между показателями поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД), ФфВ в плазме крови, показателями
микроциркуляции и данными ХМЭКГ у больных стенокардией напряжения II ФК с
АГ 1-2 степени.
Научная новизна работы: в работе впервые проведено сравнительное исследование
изменений функционального состояния эндотелия и параметров микроциркуляции у
больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени на фоне
применения периндоприла с брадикардитическими препаратами различного механизма
действия.
Показано, что применение комбинации периндоприл/ивабрадин приводит к более
выраженному антиишемическому и антиангинальному эффекту при сопоставимом с
комбинацией периндоприл/метопролол антигипертензивном эффекте. Выявлено, что
позитивное влияние периндоприла с ивабрадином на функциональное состояние
эндотелия, реализуется быстрее и имеет большую степень выраженности. Впервые
исследовано влияние каждой комбинации на состояние микроциркуляции у больных
стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени. Показано, что обе
комбинации приводят к существенным позитивным изменениям в
микроциркуляторном русле, что находит свое отражение в уменьшении частоты
встречаемости патологических типов микроциркуляции. В частности, комбинация
периндоприла с метопрололом устраняет преимущественно гиперемический и
спастический гемодинамические типы микроциркуляции (ГТМ), в то время как комбинация периндоприла с ивабрадином уменьшает встречаемость в большей степени спастического и застойно-стазического ГТМ.
Впервые проведен корреляционный анализ взаимосвязи между показателями микроциркуляции, уровнем ФфВ в плазме крови, показателем ПЗВД и суточной продолжительностью ишемии у больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени до лечения и после 24-недельной антигипертензивной и антиангинальной терапии.
Практическая значимость работы: Для комплексной оценки эффективности антигипертензивной и антиишемической терапии у больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени рекомендуется в качестве дополнительных критериев использовать динамику показателей микроциркуляции и эндотелиальной
функции (ФфВ в плазме крови и ПЗВД по результатам ультразвуковой пробы с
реактивной гиперемией ПА).
Внедрение в практику: результаты исследования внедрены в лечебный процесс и
применяются в терапевтическом отделении КБ №85 и поликлинике Федерального
медико-биологического агентства России, а также используются в научном и
педагогическом процессе кафедры терапии №2 факультета последипломного
образования МГМСУ.
Основные положения, выносимые на защиту:
На фоне антиишемической и антигипертензивной терапии изученными комбинациями препаратов уменьшается ФК стабильной стенокардии напряжения, снижается потребность в нитропрепаратах у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени.
При комбинированной антиишемической и антигипертензивной терапии происходит нормализация показателей функционального состояния эндотелия в виде увеличения ПЗВД и снижения концентрации ФфВ в плазме крови у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени.
Комбинированная антиишемическая и антигипертензивная терапия приводит к позитивным изменениям в микроциркуляторном русле, о чем свидетельствует нормализация основных параметров микроциркуляции и увеличение доли пациентов с нормоциркуляторньш ГТМ.
При сопоставимом антигипертензивной эффекте комбинация периндоприла с ивабрадином оказывает более выраженное антиишемическое и антиангинальное действие в сравнении с комбинацией периндоприла с метолрололом у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени. Нормализация функции эндотелия при лечении комбинацией периндоприла с ивабрадином происходит быстрее и имеет более выраженный характер. Обе комбинации оказывают позитивное влияние на показатели микроциркуляторного русла, но имеют отличия, что отражается в структуре перераспределения ГТМ к концу исследования: увеличение количества больных с нормоциркуляторным ГТМ при применении периндоприла с ивабрадином происходит за счет уменьшения частоты встречаемости спастического и застойно-стазического ГТМ; при применении же комбинации периндоприла с метопрололом за
счет снижения распространенности пшеремического и, частично, спастического ГТМ.
5. Динамическое определение ФфВ в плазме крови, коррелирующее с показателями ПЗВД, наряду с определением ГТМ в процессе лечения больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени является дополнительным критерием оценки эффективности антипшертензивной и антиишемической терапии. Личное участие автора: автором лично проведено наблюдение всех включенных в исследование пациентов. В ходе сбора клинического материала самостоятельно проводилось их обследование с использованием СМАД, ХМЭКГ, ЛДФ, ультразвуковой пробы с реактивной гиперемией ПА. Автор самостоятельно провела статистическую обработку, анализ и обобщение полученных результатов исследования, подготовила выводы и практические рекомендации.
Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедр терапии №2 факультета последипломного образования МГМСУ, госпитальной терапии №1 МГМСУ, врачей КБ № 85 г. Москвы ФМБА России 29 апреля 2009 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 работы в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 179 страницах и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием материала и методов исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 116 отечественных и 153 иностранных источников. Диссертация содержит 29 таблиц и 19 рисунков.
![Сравнительная характеристика различных доплерэхокардиографических показателей в оценке систолической и диастолической функции миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца [Электронный ресурс]](/i/i/4448/208909.png "Сравнительная характеристика различных доплерэхокардиографических показателей в оценке систолической и диастолической функции миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца [Электронный ресурс] Мохаммад Мусса Мохаммад")
