Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
1.1. Артериальная гипертония и метаболический синдром 11
1.2. Роль ренин-ангиотензивной системы в развитии АГ 16
1.3. Нарушение первичного гемостаза при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме 21
1.4. Клинические эффекты блокаторов АТ^-рецепторов 28
Глава П. Материалы и методы исследования 35
2.1. Характеристика обследованных больных 35
2.2. Методы исследования 37
Глава III. Результаты исследований 44
3.1. Исходное состояние обследуемых больных АГ при МС 44
3.1.1. Результаты инструментального обследования 44
3.1.2. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита плазмы у больных АГ при МС 45
3.1.3. ПОЛ и антиоксидантная защита тромбоцитов у больных 46
3.1.4. Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных : 47
3.2. Воздействие эпросартана на больных АГ при МС 59
3.2.1. Влияние эпросартана на уровень артериального давления,
показатели суточного мониторирования АД и эхокардиографии у больных АГ приМС 59
3.2.2. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита плазмы крови больных на фоне приема эпросартана 61
3.2.3. ПОЛ и антиоксидантная защита кровяных пластинок у больных на фоне эпросартана 62
3.2.4. Тромбоцитарный гемостаз у больных на фоне эпросартана 64
3.3. Влияние лозартана на больных АГ при МС 77
3.3.1. Воздействие лозартана на суточный профиль артериального давления и показатели эхокардиографии у больных АГ при МС. 77
3.3.2. Перекисное окисление липидов плазмы крови больных на фоне лозартана 78
3.3.3. Активность ПОЛ и антиоксидантной защиты тромбоцитов у больных АГ при МС на фоне лозартана 80
3.3.4. Тромбоцитарный гемостаз у больных на фоне лозартана 81
3.4. Воздействие вальсартана на больных АГ при МС 94
3.4.1. Влияние вальсартана на показатели суточного мониторирования АД и эхокардиографии у больных АГ при МС 94
3.4.2. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита плазмы крови больных на фоне вальсартана 96
3.4.3. ПОЛ и антиоксидантная защита кровяных пластинок у больных на фоне вальсартана 97
3.4.4. Тромбоцитарный гемостаз у больных на фоне вальсартана 99
Глава IV. Обсуждение 112
Заключение 130
Выводы 132
Практические рекомендации 133
Список литературы 134
- Артериальная гипертония и метаболический синдром
- Роль ренин-ангиотензивной системы в развитии АГ
- Нарушение первичного гемостаза при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме
- Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных
Введение к работе
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в нашей стране продолжает увеличиваться [24, 97]. Путь, который проходит конкретный больной, двигаясь к инфаркту миокарда, инсульту или сердечной недостаточности, довольно хорошо изучен. В начале этой драматической «дороги» стоят курение, артериальная гипертония, нарушение толерантности к глюкозе, малоподвижный образ жизни и ожирение [42, 57, 68, 89].
Являясь самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием, артериальная гипертония (АГ) при сочетании с абдоминальным ожирением (АО), становится еще более опасным фактором кардиоваскулярной смертности. Риск фатальных осложнений резко возрастает при сочетании АГ с обменными нарушениями, составляющими метаболический синдром (МС): абдоминальным ожирением, тканевой инсулинорезистентностью (ИР), гиперинсулинемией (ГИ), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемией (ДЛП) и гиперлипидемией (ГЛП) [96]. Наличие у больного АГ при МС обуславливает вовлечение в патологический процесс органов-мишеней, в первую очередь сердца, головного мозга и почек [31, 51, 57] за счет быстрого и раннего развития атеросклероза различных сосудистых регионов. В организме больного создается ситуация неизбежно приводящая к развитию сердечно-сосудистых осложнений, острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения [69], наиболее широко распространенных в России [57].
К числу первоочередных превентивных задач у лиц с МС относится
адекватный контроль АД, эффективно предупреждающий сердечно
сосудистые осложнения. Не смотря на то, что проблема лечения АГ
приобретает все большую актуальность в связи с утяжелением ее течения в
последние годы и формированием большого количества осложнений [41],
проведение крупномасштабных клинических исследований, выработка
современных рекомендаций по ее терапии, результаты ее лечения в широкой
практике остаются неудовлетворительными, что обусловливает
значительный рост смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта у данной категории больных [75].
Установлено, что у лиц с АГ, частота тромбозов сосудов превышает таковую в общей популяции [82]. Их развитие связывают с активацией тромбоцитарного звена гемостаза и повышенной склонностью к агрегации кровяных пластинок [10, 127]. Однако, до сих пор все аспекты нарушений первичного звена гемостаза у лиц с АГ при МС и возможность их коррекции с помощью современных гипотензивных средств, выяснены недостаточно.
Главными условиями адекватной антигипертезивной терапии при МС служат обеспечение эффективного контроля артериального давления в течение суток и «метаболическая нейтральность» антигипертезивного препарата [112].
Для лечения АГ в клинической практике открываются новые перспективы в связи с появлением еще одной группы гипотензивных средств - блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БРА), действие которых основано на торможении активности ренин - ангиотензиновой системы (РАС) на уровне рецепторов - ангиотензина II [40, 71, 94]. Высокая эффективность БРА, как гипертензивных средств сочетается с мощным органопротективным действием, проявляющимся регрессией гипертрофии миокарда левого желудочка, уменьшением протеинурии и гиперфильтрации в нефронах, а также отсутствием отрицательного влияния на метаболические показатели [45, 93, 178]. При этом не проводился сравнительный анализ воздействия на развивающиеся при АГ с МС нарушения первичного гемостаза и тонких механизмах его реализации наиболее распространенными в России БРА -бифениловых производных тетразола, небифениловых нететразолов и негетероциклических соединений.
Не оценивались возможности этих трех групп БРА оптимизировать адгезивную и агрегационную активность кровяных пластинок с различными индукторами и их сочетаниями в условиях кровотока (in vivo), содержание в них АДФ и АТФ, их секрецию и образование в тромбоцитах актина и миозина в процессе их активации. Не проводилась сравнительная оценка бифениловых производных тетразола, небифениловых нететразолов и
негетероциклических соединений на морфологические изменения тромбоцитов при их активации в просвете сосудов у данной группы больных. Не оценена динамика перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активности антиокислительных ферментов в тромбоцитах больных АГ при МС, принимающих данные группы БРА. Остается не выясненной динамика тромбопластинообразования и уровня обмена арахидоновой кислоты (АК) в кровяных пластинках лиц, страдающих АГ при МС, при назначении им различных БРА. Ранее не производился сравнительный анализ динамики общего агрегационного потенциала (ОАП) у лиц с АГ при МС в результате терапии наиболее широко назначаемых групп БРА. При этом не выявлена наиболее предпочтительная из них в плане оптимизации тромбоцитарных функций у данной группы пациентов. В этой связи были намечены цель и задачи проведенного исследования.
Цель работы
Оценить возможности коррекции нарушений в системе тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина П.
Задачи исследования
Оценить возможности влияния трех групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) на состояние у больных АГ при МС суточного ритма АД и агрегационную способность тромбоцитов.
Установить возможности бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) по снижению выраженности актино- и миозинообразования, уровня секреции АТФ и АДФ из тромбоцитов, внутрисосудистой активности кровяных пластинок, количества и размера циркулирующих агрегатов в крови пациентов с АГ при МС.
Выявить динамику общего состояния больных, АД, антиоксидантной защиты плазмы и кровяных пластинок и уровня ПОЛ в плазме крови и тромбоцитах у лиц с АГ при МС на фоне некоторых групп БРА -бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан).
Определить изменения общего агрегационного потенциала, характеризующего в целом тромбоцитарный гемостаз с оценкой выраженности позитивной динамики удельного веса отдельных нарушенных его параметров у больных АГ при МС на фоне приема препаратов исследуемых групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан).
Научная новизна
Найдены особенности воздействия влияния различных групп БРА -бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) на суточный ритм АД, агрегацию тромбоцитов с индукторами и их сочетаниями, интенсивность образования актина и миозина в кровяных пластинках, секрецию АТФ и АДФ из тромбоцитов и их внутрисосудистую активность в крови у лиц АГ при МС.
Определены возможности коррекции общего агрегационного потенциала у больных АГ при МС с помощью трех групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан).
Выявлено воздействие различных групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) на оцениваемые показатели по коэффициентам влияния общего агрегационного потенциала больных АГ при МС. Установлено, что эпросартан и лозартан не в полной мере оптимизируют оцениваемые показатели первичного гемостаза больных АГ
при МС, тогда как вальсартан нормализует состояние тромбоцитарных функций в общем агрегационном процессе.
Практическая значимость работы
Оценка ряда показателей тромбоцитарного гемостаза in vitro и in vivo с вычислением общего агрегационного процесса у больных АГ при МС выявила, что одним из его важных нарушений является усиление секреции тромбоцитами АДФ и АТФ и механизмов их реализующих.
Установлено, что бифениловые производные тетразола (лозартан) и небифениловые нететразолы (эпросартан) не полностью оптимизируют суточный ритм АД, показатели ПОЛ и тромбоцитарного гемостаза у больных АГ при МС. Назначение их требует дополнительного применения дезагрегантов и антиоксидантов.
Коррекция циркадного ритма АД, ПОЛ и тромбоцитарных дисфункций у больных АГ при МС возможна при назначении негетероциклических БРА (вальсартан).
Основные положения, выносимые на защиту
Отрицательная динамика состояния больных АГ при МС во многом связана с активацией у них тромбоцитарного гемостаза вследствие усиления секреторного процесса из тромбоцитов и рецепторных перестроек их мембран.
Применение у больных АГ при МС групп БРА бифениловых производных тетразола (лозартан) и небифениловых нететразолов (эпросартан) вызывает тенденцию к переходу циркадного ритма АД из нон-дипперов в дипперов, снижает активность перекисного окисления в плазме и тромбоцитах и показатели тромбоцитарного гемостаза, однако не выводят их на уровень здоровых людей.
Назначение негетероциклических БРА (вальсартан) нормализует у больных АГ при МС ПОЛ и оцениваемые показатели тромбоцитарных функций.
Артериальная гипертония и метаболический синдром
Артериальная гипертония остается актуальной проблемой в современной кардиологии, являясь одним из основных факторов риска острого нарушения мозгового кровообращения, ИБС, сердечной недостаточности, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, хронической почечной недостаточности [57, 62, 90, 106]. У больных с АГ повышается риск развития всех клинических форм ИБС, включая стенокардию, инфаркт миокарда, внезапную коронарную смерть, при этом увеличение риска пропорционально тяжести АГ [24, 25, 106]. Функциональные и структурные изменения внутримозговых артерий у больных АГ являются причинами развития неврологических и психических расстройств, предрасполагают к развитию инсульта, преходящих нарушений мозгового кровообращения [51].
В Российской Федерации АГ по распространенности занимает лидирующие позиции: частота ее составляет 39,2% среди мужчин и 41,1% среди женщин [107]. В последнее время АГ все чаще сопровождается обменными нарушениями, составляющими МС [16, 31, 98, 105]. МС это комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, имеющих в основе ИР и компенсаторную ГИ и являющихся модифицируемыми факторами повышенного риска развития ИБС и ее осложнений, а также сахарного диабета типа 2 [80].
МС известен в литературе под названиями «полиметаболический синдром» [190], «метаболический трисиндром» [75], «синдром изобилия» [199]. В 1988г. G. Reaven предложил термин синдрома X или метаболического синдрома, включающего в себя: гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, низкий уровень липопротеидов высокой плотности, повышение холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и артериальную гипертонию, высказав предположение, что в основе всех этих изменений лежит инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией [208].
В 1989г. N. Kaplan акцентировав внимание на ожирение в области живота и ввел термин " смертельный квартет" , включавший андроидное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию и артериальную гипертонию [7, 4].
В 1998г. рабочая группа ВОЗ определила следующие симптомы, формирующие МС: висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертония, дислипидемия, нарушения гемостаза, гиперурикемия, микроальбуминурия.
Распространенность МС в западных странах составляет 25-35% населения [4]. Распространенность МС среди мужчин-24%, среди женщин-23,4% [4]. Частота встречаемости АГ у больных с МС составляет 30,5% [78].
Одни исследователи предлагают говорить о наличии МС при регистрации любых трех критериев: абдоминально-висцерального ожирения, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, дислипидемии (липидной триады), АГ, нарушение толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа, раннего атеросклероза или ИБС, нарушения гемостаза, гиперурикемии и подагры, микроальбуминурии, гиперандрогении. По мнению других авторов, сочетание отдельных компонентов синдрома может рассматриваться в рамках МС только при наличии обязательного установления факта ИР [13, 38, 61, 96, 112, 163, 192]. В классификациях Всемирной Организации Здравоохранения (1999) инсулинорезистентность относится к основным критериям диагностики, в классификации Adult Treatment Pannel (2001) и Американской ассоциации эндокринологов она отдельно не выделяется.
Первопричина метаболических нарушений в патогенезе МС до настоящего времени окончательно не установлена. Считается, что наследственная предрасположенность к ИР и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием приводят к развитию ожирения и тканевой ИР, для преодоления которых развивается компенсаторная ГИ с последующим формированием НТГ, а затем и МС [22, 102].
Существует множество причин развития ИР: гормональные и метаболические факторы, аутоиммунизация с выработкой антител к инсулину и инсулиновым рецепторам, изменение молекулы инсулина, изменение структуры рецепторов к инсулину. ИР - полигенная патология, в развитии которой могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS-1 и IRS-2), р3-адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (глюкозные транспортеры) [13, 30, 36, 226].
Ожирение является наиболее важным фактором, связанным с ИР [8, 9, 14]. Висцеральная жировая ткань имеет ряд морфологических и функциональных особенностей в строении. Интраабдоминальные адипоциты имеют большую плотность Р-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно меньшую аг-адренорецепторов и рецепторов к инсулину [50]. Это определяет высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую - к антилиполитическому действию инсулина. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина в портальный кровоток. Поступая в печень, СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования триглицеридов (ТГ) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), с другой - препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом, потенцируя их ИР. Это ведет к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза [13, 142, 151, 173]. Повышенная продукция ЛПОНП приводит к увеличению трансформации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в высокоатерогенные липиды низкой плотность (ЛПНП), приводя к снижению уровня ЛПВП [66, 150, 153]. ЛПНП имеют малое сродство к ЛПНП - рецепторам, долго циркулируя в кровотоке, окисляются и образуют химически модифицированные ЛПНП, которые легко захватываются макрофагами.
Они играют важную роль в развитии атеросклероза, способствуя формированию злокачественной бляшки с обширным липидным ядром и тонкой соединительнотканной "шапочкой", которая легко разрывается, и на месте бляшки развивается тромбоз [50]. Висцеральная жировая ткань функционирует как эндокринный орган, обладая эндо-, ауто- и паракринными функциями. Адипоциты продуцирует эстрогены, цитокины, адипсин, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена - Іадинопектин,, липопротеинлипазу, интерлейкин - 6, фактор некроза опухолей - а , трансформирующий ростовый фактор В, лептин и др. Фактор некроза опухолей - а способен воздействовать на инсулиновый рецептор и транспортеры глюкозы, потенцируя ИР и стимулируя секрецию лептина. Последний воздействует на гипоталамическии центр и регулирует пищевое поведение, повышает тонус симпатической нервной системы; усиливает термогенез в адипоцитах; подавляет синтез инсулина; воздействует на инсулиновый рецептор клетки, снижая транспорт глюкозы. При ожирении и особенно при МС наблюдается лептинорезистентность [5, 6, 102, 142].
Роль ренин-ангиотензивной системы в развитии АГ
Повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы в кровяном русле и тканях, как известно, является важным фактором патогенеза АГ. Высокая активность ренина в плазме крови, отражающая гиперактивность РАС, является прогностически неблагоприятным показателем при АГ [115].
Известно о существовании циркулирующей и локальных (тканевых, действующих внутри определенных органов) РАС [106]. Эффекторы РАС, взаимодействия с рецепторами различных типов, выполняют прессорную и депрессорную функции. Циркулирующая РАС представляет собой ферментно-гормональную систему, основными компонентами которой является ренин, ангиотензиноген, ангиотензиновые пептиды, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), и специфические рецепторы для ангиотензиновых пептидов. В кровяном русле главным эффекторным пептидом РАС является ангиотензин II, а в тканях эффекторные функции выполняют и другие пептиды — ангиотензин III, ангиотензин IV, ангиотензин (1-7) [101]. Ангиотензины (от angio - сосудистый и tensio - напряжение) - пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа 2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина, синтезируемого в почках в юкстагломерулярном аппарате, а также в проксимальных почечных канальцах, полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I - биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (представляющего собой цинкосодержащую дипептидиловую карбоксипептидазу) образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид - ангиотензин П.
Многие физиологические (сердечно-сосудистые и нейроэндокринные) эффекты ангиотензина II опосредуются AT і-рецепторами. Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада - 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N - ангиотензина IV, так же обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза [101]. Тканевая РАС имеющаяся в различных органах и тканях (сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах) обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др. [161]. Помимо АПФ - зависимого пути преобразования ангиотензина І в ангиотензин II существуют и альтернативные пути с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз [132]. В сердце, сосудистой стенке и почках главное значение в превращении ангиотензина І в ангиотензин II имеет химаза. В головном мозге ангиотензин II образуется из ангиотензина I под действием ренина и АПФ и непосредственно из ангиотензиногена под действием катепсина G и тонина. В миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов превалирует химазозависимое образование ангиотензина II [115]. Ряд авторов полагают, что именно активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.
Эффекты ангиотензина II реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы. Существует нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: AT і, АТ2, АТ3 и АТ4 и др. Наиболее изучены АТ[ и АТ2 [161].
АТі - рецепторы локализуются в различных органах и тканях (гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга) [71]. Через AT і - рецепторы реализуются (: неблагоприятные эффекты ангиотензина II: вазоконстрикция, стимуляция синтеза и секреции альдостерона корой надпочечников, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, активация симпатико-адреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках), повышение чувствительности барорецепторов, стимуляция высвобождения вазопрессина, высвобождение ренина, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда (пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия и фиброз миокарда), вазоконстрикция приносящих и в еще большей степени выносящих артериол почечных клубочков, сокращение мезангиальных клеток и снижение почечного кровотока [46,63, 100].
Выше приведенные эффекты ангиотензина II вовлечены в регуляцию АД в норме и в поддержании его на патологически высоком уровне у больных АГ.
Избирательная блокада AT і - рецепторов позволяет устранить патологически выросший тонус сосудистой стенки при АГ и предупреждать патологическое ремоделирование сосудистой стенки и миокарда и даже обеспечивает регрессию гипертрофии и улучшить диастолическую функцию сердца, устраняя ригидность стенки миокарда у больных АГ [188].
В большом количестве АТ2 - рецепторы обнаружены в тканях плода, у взрослого человека их значительно меньше. АТ2 - рецепторы найдены в сердце, сосудах, мозговом веществе надпочечников, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Установлено увеличение АТ2 -рецепторов при повреждении тканей, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Высказано предположение, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз) [46, 63].
Кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2 -рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТГ - рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ2 - рецепторов сопровождается вазодилатацией и подавлением клеточной пролиферации (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов [100].
Нарушение первичного гемостаза при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме
Состояние системы гемостаза при АГ и МС исследовано недостаточно. Известно, что ГИ при МС запускает каскад метаболических изменений, которые прямо или косвенно влияют на изменение коагуляционных свойств крови. Нарушенные гемореологические свойства крови в сочетании с гиперлипидемией способствует тромбообразованию и нарушению в системе микроциркуляции, в том числе в сосудах почек обусловливая снижение их функции, формирование нефропатии с исходом в почечную недостаточность и усугубление тяжести АГ [102].
ГИ приводит к нарушению фибринолитической активности крови, способствует отложению жировой ткани и обусловливает повышение синтеза в адипоцитах висцерального жира и ингибитора активатора тканевого плазминогена. Последний ингибирует тканевой активатор плазминогена, уменьшая генерацию плазмина из плазминогена и тем самым замедляея скорость расщепления фибрина, снижая фибринолиз, увеличивая содержание фибриногена и способствуя агрегации тромбоцитов [70].
Установлено, что у больных АГ при МС тромбоциты изменяют свою функциональную активности, повышая адгезивную и агрегационную способности [10, 60, 65, 127]. При активации тромбоцитов инициируется каскад сложных взаимосвязанных реакций, приводящих к изменению метаболизма кровяных пластинок, их формы и ультраструктурной реорганизации, перестройки мембраны, экспрессии различных рецепторов и мембранных комплексов и в конце концов к адгезии на поверхность, агрегации и высвобождению биологически активных веществ [111, 179, 230]. Среди факторов, выделяемых активированными тромбоцитами, наиболее существенными являются тромбоксан — А2 и тромбоцитарный фактор роста, которые оказывают повреждающее воздействие на эндотелий, способствуют, миграции гладкомышечньгх клеток в субэндотелий и приобретению ими способности синтезировать основное вещество соединительной ткани [69].
В процессе активации тромбоцитов происходит структурно функциональная перестройка плазматической мембраны, мобилизация и движение ионов, высвобождение и окисление мембраной АК, активация и осуществление сократительных реакций и другие процессы [83, 111, 213]. Имеется много путей активации тромбоцитов, которые, как правило, включают связывание индуктора агрегации (АДФ, адреналин, коллаген, тромбин и др.) со специфическими рецепторами на внешней мембране тромбоцита. Затем следует передача сигнала внутрь клетки путем изменения концентрации внутриклеточных метаболитов (Са2+ , ЕҐ и др.) и активация рецепторов фибрина. После этого происходит связывание отдельных клеток друг с другом фибриновыми мостиками с образованием клеточных агрегатов и реакции высвобождения химических веществ из тромбоцитов [92, 111].
Существует мнение, что именно тромбоциты являются основным фактором, определяющим наклонность к тромбообразованию при синдроме ИР [162]. Установлено, что тромбоциты у лиц с АГ при МС отличаются повышенным содержанием кальция и сниженным содержанием магния, повышенным рН, нарушением регуляции а2- адренорецепторов,высокой чувствительностью к АДФ и арахидоновой кислоте [167, 170, 175, 200].
Ряд исследований указывает на повышение у лиц с ИР адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов под влиянием некоторых индукторов [10, 60, 127]. Стимулы, способные взаимодействовать с мембраной тромбоцита, многообразны по происхождению и биохимическому строению. По химической природе они представляют собой нуклеотиды (АДФ), амины (серотонин), белки (тромбин, коллаген) и др. [136]. Слабые агонисты для индуцирования специфических тромбоцитарных реакций требуют включения дополнительного этапа образования мессенджеров, которые усиливают реакции активации [179]. Особое значение при действии слабых агонистов имеет секреция хранимых в гранулах активных веществ с широким спектром гемостатических влияний. ..
Сильные агонисты, непосредственно после мембранной стимуляции приводят к генерации мессенджеров в количестве, достаточном чтобы вызвать финальные реакции клетки [213].
Тромбоцитарная секреция - специфическая реакция клеток, которая развивается в ответ на их мембранную активацию и выражается в селективном высвобождении активных веществ из гранул в окружающую среду [111, 179, 203]. В тромбоците человека выделяют три типа гранул: а-гранулы, плотные тельца и лизосомы. Тромбоцитарные секреторные реакции осуществляются быстро (20-120 секунд). Стимуляция секреции включает в себя этап мембранной активации и передачи сигнала внутрь клетки. Затем происходит пространственное перемещение тромбоцитарных структур и субстанций за счет сократительной системы, сопровождающееся высвобождением содержимого гранул. Вначале происходит высвобождение из а - гранул, позже из плотных телец и затем из лизосом. После действия слабых агонистов (адреналин) происходит высвобождение из а - гранул и плотных телец. При действии сильных агонистов (коллаген, тромбин) секреция захватывает все три типа гранул.
Имеются отрывочные сведения о том, что у больных АГ при МС отмечается усиление реакции высвобождения из кровяных пластинок биологически активных веществ, способных влиять на сосудистую стенку и коагуляцию, провоцируя локальный вазоспазм. Агрегация тромбоцитов у больных АГ при МС ранее исследовалась с ограниченным кругом индукторов, что не позволяет составить целостную картину об агрегационной функции кровяных пластинок в условиях МС.
У лиц с АГ при МС активирующее воздействие на тромбоциты оказывают следующие факторы: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, ГИ, АГ, обнажающиеся субэндотелиальные Структуры СОСУДИСТОЙ СТеНКИ [69]. г;
При разрушении атеросклеротической бляшки и гибели эндотелиоцитов у больных АГ при МС высвобождаются вещества, которые , при участии фактора Виллебранда приводят к адгезии тромбоцитов к коллагеновым волокнам через GP 1а -Па и VI на мембранах тромбоцитов. Связывание фактора Виллебранда с гликопротеидом GP 1в и рецепторами GPIIB / Ша , расположенных на мембранах тромбоцитов, потенцирует агрегацию кровяных пластинок [88, 216].
Так же усиленная реакция высвобождения из тромбоцитов биологически активных веществ, обладающих митогенным, вазоконстрикторным и окислительным действием способствует ухудшению функционирования системы гемостаза [69].
При АГ и МС на эндотелий сосудов постоянно подвергается воздействию неблагоприятных факторов: гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, ГИ, АГ, усиленному образованию свободных радикалов и факторов роста [137]. Это приводит к дисфункции эндотелия, проявляющейся истощением секреции оксида азота, способной вызывать вазодилатацию, препятствуя тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождения, тормозить адгезию и агрегацию тромбоцитов, ингибировать пролиферацию гладкомышечных клеток и усилением секреции эндотелина, тромбоксана и факторов роста [74, 91, 130, 135, 232].
Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных
У больных были выявлены нарушения функции кровяных пластинок при нормальном их содержании в кровотоке. Адгезивно-агрегационная активность кровяных пластинок у больных была повышена до 56,0±0,03% против 39,2±0,02% в контрольной группе. Длительность кровотечения у больных АГ при МС была достоверно укорочена (табл.5). Это позволило предположить у пациентов активацию тромбоцитарного гемостаза при усилении внутритромбоци-тарных механизмов, отвечающих за одну из основных функций тромбоцитов — прилипание к коллагену и склеивание их между собой.
Активированные тромбоциты у больных АГ при МС интенсивнее стимулируют процесс свертывания крови, что подтверждается оценкой ИТА, кос 48 венно указывающего на наличие в кровяных пластинках больных продуктов ла-билизации тромбоцитарных фосфолипидов - активаторов свертывания крови, уровень которых превышал контроль в 1,5 раза. При оценки тромбопласти -нообразования у больных АГ при МС выявлено повышение активности (Р 0,01) тромбопластина (9,83±0,04 с) с компенсаторным замедлением его синтеза - 2,89 ±0,03 мин (в контроле - 2,51±0,02 мин).
Таким образом, повышение активности тромбоцитов у лиц с АГ при МС способствует стимуляции плазменного гемостаза, обуславливая усиление тром-бопластинообразования.
Условные обозначения: - достоверность не получена. В последующих таблицах обозначения сходные. Агрегационная активность тромбоцитов у лиц с АГ при МС оказалась нарушенной. Бьшо выявлено, что под действием исследованных индукторов и их сочетаний чувствительность тромбоцитов больных к внешним стимулам была повышенной, что обеспечивало активацию их агрегационной способности (табл.6).
Наиболее активно AT развивалась под влиянием коллагена - 20,7+0,07 с (в контроле — 33,2±0,04 с). Немного медленнее AT наступала под действием АДФ (24,8+0,03 с) и ристомицина (24,3+0,06 с). Еще более замедленной AT была у больных на фоне Н202, тромбина и адреналина, составляя 29,6±0,07с, 37,2+0,08 с и 66,5±0,4 с, соответственно. При сочетании индукторов время развития AT было еще более укороченным: АДФ+адреналин - 22,2±0,2с, АДФ + коллаген - 18,4±0,12с, адреналин+коллаген - 13,5+0,12с, АДФ+адреналин+ коллаген - 13,3+0,14с, АДФ+адреналин+тромбин - 12,6+0,17с. Полученные результаты графически представлены на рисунке 1.
Усиление обмена арахидоновой кислоты в тромбоцитах, с повышением в них тромбоксанобразования, ускоряет развитие агрегации кровяных пластинок у больных АГ при МС (табл. 7).
В простой пробе переноса, отражающей уровень синтеза тромбоксана А2, AT у больных превышала контроль в 1,7 раза. Ускорение метаболизма АК в кровяных пластинках больных обусловливалось активацией двух ключевых ферментов ее превращения - циклооксигеназы (ЦО) и тромбоксансинтетазы (ТС). Восстановление AT в коллаген-аспириновой пробе (КАП) косвенно оценивающей активность ЦО в тромбоцитах, составляло у больных 89,6±0,03%, (в группе сравнения - 66,5±0,01%). Восстановление AT в коллаген-имидазольной пробе (КИП) позволяющей косвенно судить о состояние ТС в кровяных пластинках достигло у больных 84,3±0,12%, против 56,4+0,03% в контрольной группе. Содержание АТФ и АДФ у больных было достоверно повышено по сравнению с контрольной группой (табл.8). Активность секреторного процесса АТФ из тромбоцитов у больных была выше в 1,4 раза, чем в группе здоровых. Уровень секреции АДФ из кровяных пластинок лиц с АГ при МС превышал контроль в 1,3 раза.
Содержание актина в интактных тромбоцитах у лиц страдающих АГ при МС достоверно превышало контроль, составляя 40,2±0,07% (в группе контроля 31,6±0,05%). Интенсивность дополнительного образования актина на фоне активации сильным и слабым индуктором и последующей агрегации под их действием в группе больных так же достоверно превышало контрольные значения. При этом, уровень образования актина при воздействии на кровяные пластинки сильного агониста (тромбина) у больных был достоверно выше (табл. 9).
В интактных тромбоцитах уровень миозина превышал контроль, составляя у больных 22,8±0,11%. При активации тромбоцитов сильным и слабым индукторами и последующей агрегацией в группе больных установлено дополнительное усиление образования миозина (табл.10).
Исследование внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных АГ при МС выявило значительное ее усиление (табл.11).
Количество дискоцитов в крови больных было в 1,6 раз меньше, чем в группе контроля, а сумма активных форм тромбоцитов у больных превышала в 3 раза уровень здоровых людей. Содержание диско-эхиноцитов в кровотоке больных было увеличено в 3,3 раза против контроля. Количество сфероцитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм тромбоцитов также значительно превышало контрольные значения у больных составляя соответственно 14,49±0,01%, 4,06±0,03% и 1,57±0,01%. Содержание малых и больших агрегатов в кровотоке больных превышало контроль (3,10±0,04 и 0,12±0,005 на 100 свободнолежащих тромбоцитов) составляя (17,59±0,23 и 5,10±0,04 на 100 свободнолежащих тромбоцитов). Вовлеченность тромбоцитов в агрегатах у больных превышала контроль в 2,14 раза, достигая 13,30±0,12%, против 6,21±0,08% в контроле. Динамика ВАТ у больных и в группе контроля .
Таким образом, усиление внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных АГ при МС происходит за счет увеличения содержания в кровотоке всех активных форм кровяных пластинок при повышении уровня свободноцир-кулирующих агрегатов различного размера с усилением вовлеченности в них тромбоцитов.
