Введение к работе
Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время являются причиной половины всех смертей в развитых странах и 25% - в развивающихся (Braunwald’s Heart Disease, 9th edition, 2011). Тромбоциты играют ключевую роль в развитии ишемии при остром коронарном синдроме (ОКС). Поэтому антитромбоцитарная терапия является краеугольным камнем в лечении больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Основными используемыми антиагрегантами в настоящее время являются аспирин и блокаторы Р2Y12-рецепторов, прежде всего клопидогрель.
К настоящему времени известны результаты более 100 рандомизированных исследований, согласно которым прием аспирина пациентами высокого риска снижает риск развития сосудистой смерти на ~15%, нефатальных сосудистых событий на ~30% (Patrono C, et al., 2005, Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002). К более выраженному снижению риска повторных сердечно-сосудистых событий и улучшению прогноза больных острым коронарным синдромом приводит добавление к терапии аспирином клопидогреля, блокирующего АДФ-рецепторы тромбоцитов Р2Y12 (Van de Werf F, et al., 2008; Hamm CW, et al., 2011; Sabatine M.S., et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators, 2005).
Однако у некоторых пациентов на фоне проведения двойной антиагрегантной терапии повторно возникают ишемические события. Данный феномен может быть обусловлен в частности недостаточной чувствительностью пациентов к действию аспирина или клопидогреля (Angiolillo DJ, 2009; Price MJ, et al., 2008). У таких больных сохраняется повышенная активность тромбоцитов, несмотря на проводимую антиагрегантную терапию, что связано с риском повторных сердечно-сосудистых событий (Matetzky S, et al., 2004; Bonello L, et al., Working Group on High On-Treatment Platelet Reactivity, 2010). Причины данного явления в настоящее время остаются до конца не выясненными.
Ранее было показано, что у больных с аспиринорезистентностью часто регистрируется повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) (Васильева Е.Ю. и соавт., 2006), и описано снижение агрегации тромбоцитов на фоне терапии статинами у пациентов с исходно повышенным уровнем вч-СРБ (Vasilieva E., et al., 2008). Таким образом, наличие недостаточного ответа на антиагрегантную терапию может быть связано с выраженностью системного воспаления. Данные результаты были получены среди больных, которые исходно получали монотерапию аспирином. Влияние терапии статинами на антиагрегантный эффект двойной терапии аспирином и клопидогрелем в настоящее время остается неясным.
Цель исследования. Целью данной работы является изучение влияния системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом и оценка возможности его коррекции.
Задачи исследования.
-
Оценить функцию тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом различными методами, в том числе с помощью оптической агрегометрии и экспресс-методов.
-
Оценить взаимосвязь маркеров воспаления и полиморфизма CYP2C19*2 (G681A) гена цитохрома 2C19 (CYP2C19) с эффектом антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом.
-
Оценить взаимосвязь эффекта антиагрегантной терапии с прогнозом больных с острым коронарным синдромом.
-
Оценить влияние терапии статинами на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом.
Научная новизна. Впервые показано, что у больных ОКС эффект двойной антиагрегантной терапии, оцененный различными методами, коррелирует с уровнем воспалительных цитокинов.
Показано, что у больных с ОКС недостаточная эффективность антиагрегантной терапии ассоциирована с риском повторного инфаркта миокарда (ИМ) в течение длительного срока наблюдения. Впервые показано, что данная взаимосвязь более выражена при высоком уровне воспалительных цитокинов.
Впервые показано, что взаимосвязь агрегации тромбоцитов с уровнями маркеров воспаления у пациентов с ОКС не зависит от наличия полиморфизма CYP2C19*2 (G681A) гена CYP2C19.
Также впервые показано, что терапия статинами в высокой дозе (аторвастатин 80 мг) позволяет преодолеть взаимосвязь резистентности к антиагрегантной терапии с неблагоприятным прогнозом.
Практическая значимость. Показано, что неэффективность антиагрегантной терапии, выявленная с помощью оптической агрегометрии и тромбоэластографии (ТЭГ), ассоциирована с неблагоприятным прогнозом у больных с ОКС.
При недостаточной эффективности антиагрегантов, дополнительный эффект на прогноз таких больных может быть достигнут при добавлении к терапии статинов в высокой дозе.
На основании полученных данных можно рекомендовать лабораторное определение функции тромбоцитов больным с ОКС и высоким уровнем маркеров системного воспаления, пациентам с повышенным уровнем агрегации тромбоцитов – добавление к терапии аторвастатина в дозе 80 мг.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Эффект антиагрегантной терапии, оцененный различными методами, коррелирует с уровнем маркеров системного воспаления у пациентов с острым коронарным синдромом.
-
Неэффективность антиагрегантной терапии, выявленная с помощью оптической агрегометрии и тромбоэластографии, ассоциирована с повышенным риском повторного инфаркта миокарда в течение длительного срока наблюдения у пациентов с острым коронарным синдромом.
-
Взаимосвязь недостаточной эффективности антиагрегантов с неблагоприятным прогнозом у больных с острым коронарным синдромом более выражена при высоком уровне воспалительных цитокинов.
-
При недостаточной эффективности антиагрегантов, дополнительный эффект на прогноз таких больных может быть достигнут при добавлении к терапии статинов в высокой дозе.
-
Взаимосвязь агрегации тромбоцитов с уровнями маркеров воспаления у пациентов с острым коронарным синдромом не зависит от наличия полиморфизма CYP2C19*2 (G681A) гена CYP2C19.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику отделения для больных инфарктом миокарда с блоком кардиореанимации ГКБ №23 им. «Медсантруд» и учебный процесс кафедры кардиологии ФПДО МГМСУ имени А.И. Евдокимова.
Апробация работы. Основные материалы диссертации представлены на XXXIII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 27 марта 2011 г., Научно-практической конференции «Рентгенэндоваскулярное лечение при различных заболеваниях, перспективы развития рентгенэндоваскулярной службы города», Москва, 15 декабря 2011 г., XXXIV Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 22 марта 2012 г., а также на межкафедральном совещании с участием сотрудников кафедр кардиологии ФПДО МГМСУ имени А.И. Евдокимова и факультетской терапии и профессиональных болезней МГМСУ имени А.И. Евдокимова 20 июня 2012 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 7 в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Личное участие соискателя в разработке проблемы. Автором лично было проведено обследование 122 пациентов с ОКС c заполнением индивидуальных клинических карт. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методики оценки функции тромбоцитов. Лично проводились и анализировались оптическая агрегометрия, ТЭГ с наборами Platlet Mapping, тесты Verify Now, многоэлектродная импедансная агрегометрия (МЭА), оценка прогноза пациентов, а также анализ результатов определения уровней воспалительных цитокинов плазмы крови, полиморфизма CYP2C19*2 (G681A) гена CYP2C19, статистическая обработка материала, первичная формулировка выводов и практических рекомендаций.
Структура и объём диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение полученных результатов, их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография включает 190 источников: 6 отечественных и 184 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 8 рисунками и 20 таблицами. Материал исследования изложен на 132 страницах.
