Введение к работе
Актуальность проблемы
Результаты исследований в рамках многоцентровых международных программ «MONICA» и «HAPIEE» показали, что заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза в Сибири находятся на высоких уровнях без тенденций к снижению [Никитин Ю.П. и соавт., 2002; Nikitin Yu., Malyutina S. et al., 2003], что обуславливает актуальность поиска и исследования новых биомаркеров коронарного атеросклероза, в том числе с учетом их особенностей для Западно-Сибирского региона. В этом аспекте к настоящему моменту хорошо изучены липидные биомаркеры [Никитин Ю.П. и соавт., 2005; Воевода М.И. и соавт., 2005; Рагино Ю.И., Чернявский А.М. и соавт., 2009].
С другой стороны, в патогенезе атеросклероза значительную роль играют воспалительно-деструктивные изменения в атеросклеротических очагах коронарных артерий, потенцирующие его осложнения (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) [Puddu G.M. et al., 2005; Shah P.K. et al., 2006; Рагино Ю.И., Чернявский А.М., 2010]. В связи с этим, в последние годы активно изучается большой перечень неспецифических воспалительных биомаркеров в крови при ишемической болезни сердца (ИБС) и коронарном атеросклерозе. Особое место в ряду воспалительных биомаркеров занимает С-реактивный протеин, который после разработки высокочувствительных специфичных иммуноферментных тест-систем его определения получил название высокочувствительный (вчСРП) [Bucova M. et al., 2008; Koenig W. et al., 2002; Pearson T.A. et al., 2003]. Кроме вчСРП, по результатам многих исследований, ассоциированными с атеросклерозом воспалительными маркерами являются интерлейкины ИЛ-6 [Sukhija R. et al., 2007], ИЛ-8 [Boekholdt S.M. et al., 2004], ИЛ-1-бета, а также фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) [Рагино Ю.И., Чернявский А.М., 2007; Bucova M. et al., 2008; Pearson T.A. et al., 2003] и деструктивные матриксные металлопротеиназы (ММП-3, ММП-7, ММП-9) [Adachi T. et al., 2007; Armstrong E.J. et al., 2006; White A.J. et al., 2007]. Оценка реальной связи воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови с наличием коронарного атеросклероза в популяциях, где весьма выражена его распространенность, является крайне важной научной и практической задачей.
В последние десятилетия в кардиологии большее внимание уделяется широкому внедрению в клиническую практику прямых методов реваскуляризации ишемизированного миокарда, позволяющих улучшить прогноз заболевания и повысить качество жизни пациентов [Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2007; Бокерия Л.А. и соавт., 2007; Чернявский А.М. и соавт., 2003, 2008; Kwok Y.S. et al., 2001]. Однако, хирургические методы лечения и, в частности, коронарное шунтирование, не устраняют основные причины развития стенозирующего атеросклероза коронарных артерий и в дальнейшем требуется патогенетически обоснованная медикаментозная коррекция и эффективная вторичная профилактика осложнений заболевания [Бокерия Л.А. и соавт., 2007; Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2007; Чернявский А.М. и соавт., 2003; 2008]. Вопрос о влиянии воспалительно-деструктивной активности атеросклеротического процесса на темп и прогноз развития заболевания в случае использования хирургического метода лечения - коронарного шунтирования (КШ) – изучен недостаточно. Поэтому определение модифицируемых воспалительно-деструктивных биомаркеров, оказывающих наиболее значимое влияние на неблагоприятное течение коронарного атеросклероза, может позволить существенно улучшить результаты хирургического лечения и отдаленный прогноз развития заболевания.
Цель исследования
Изучение уровней воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом Западно-Сибирского региона и их связь с отдаленными результатами операции коронарного шунтирования.
Задачи исследования
-
Оценить клинико-функциональные и коронароангиографические показатели у мужчин с коронароангиографически верифицированным коронарным атеросклерозом - жителей Западной Сибири.
-
Изучить уровни воспалительных биомаркеров и хемоаттрактантов (вчСРП, ИЛ-1-бета, ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-8, эндотелиоцитарные молекулы адгезии 1 типа, sVCAM-1, лиганд рецептора CD40, sCD40L) в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом.
-
Изучить уровни деструктивных биомаркеров (ММП-3, ММП-9 и тканевой ингибитор металлопротеиназ, ТИМП-1) в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом.
-
Оценить связь дооперационных уровней воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови с результатами реваскуляризации миокарда в отдаленном послеоперационном периоде (1, 2 и 5 лет) по клиническим, объективным данным и результатам коронароангиографии.
Научная новизна работы
Получены данные о клинико-функциональных характеристиках кардиохирургических пациентов мужского пола Западно-Сибирского региона с коронарноангиографически (КАГ) верифицированным коронарным атеросклерозом и ИБС, свидетельствующие о выраженной клинической тяжести этих пациентов, предопределяющей высокий риск хирургического вмешательства. Тяжесть клинического течения коронарного атеросклероза и ИБС у обследованных мужчин Западно-Сибирского региона обусловлена, в том числе, выраженностью и распространенностью коронарного атеросклероза, поскольку по данным КАГ, гемодинамически значимые много сосудистые атеросклеротические поражения коронарных артерий наблюдаются более чем у половины пациентов.
Учитывая важную роль воспалительно-деструктивной активности в развитии и прогрессии атеросклероза в сосудистой стенке, впервые у мужчин с КАГ верифицированным неосложненным коронарным атеросклерозом проведена оценка концентраций в крови спектра воспалительно-деструктивных биомаркеров и хемоаттрактантов с ориентиром на их известные пограничные («условно-нормальные», критические) значения в отношении риска развития осложнений коронарного атеросклероза. Показано, что у более 60% мужчин с коронарным атеросклерозом кардиохирургического профиля в крови повышены уровни таких воспалительно-деструктивных биомаркеров и хемоаттрактантов как вчСРП, ИЛ-6, ИЛ-8, sVCAM-1, sCD40L, ММП-3 и ММП-9.
Впервые установлены ассоциации выраженности и распространенности атеросклероза в коронарных артериях у мужчин Западно-Сибирского региона с изменениями уровней воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови. Продемонстрировано, что повышенные уровни в крови вчСРП и деструктивной ММП-3 наблюдаются у мужчин с атеросклеротическим поражением всех трех магистральных коронарных артерий (КА), причем преимущественно их средних и дистальных сегментов, а также у мужчин с преобладанием слабо выраженных стенозов (<50% просвета КА в области атеросклеротических бляшек).
Оценены отдаленные 5-летние результаты операции КШ у мужчин с коронарным атеросклерозом. Показана высокая выживаемость, свобода от инфаркта миокарда (ИМ) и от повторных операций реваскуляризации у этих пациентов.
Впервые показано, что у мужчин с неблагоприятным течением коронарного атеросклероза в отдаленном периоде, исходно до операции КШ выявлены более высокие уровни в крови вчСРП и ФНО-альфа в сравнении с пациентами с благоприятным течением заболевания. Впервые установлено, что неблагоприятное в целом течение коронарного атеросклероза (смерть, ИМ, повторная операция, утяжеление функционального класса стенокардии напряжения) после операции КШ в отдаленном 5-летнем послеоперационном периоде ассоциировано с повышенным уровнем в крови до операции вчСРП. Выявлены значимые ассоциации уровней вчСРП и ИЛ-8 со случаями смерти и уровня ИЛ-6 со случаями развития ИМ в отдаленном послеоперационном периоде.
Практическая значимость
Полученные результаты исследования особенностей воспалительно-деструктивных биомаркеров коронарного атеросклероза вне его осложнений носят фундаментальный характер, поскольку подтверждают важную роль воспалительно-деструктивного процесса в этиопатогенетических механизмах развития и прогрессии коронарного атеросклероза.
Выявленные особенности концентраций в крови воспалительно-деструктивных биомаркеров ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа, sVCAM-1, sCD40L, ММП-3, ММП-9 и вчСРП, ассоциированных с выраженностью, распространенностью и прогрессией коронарного атеросклероза в Западной Сибири могут служить базисом для разработки мер по оптимизации его диагностики, первичной и вторичной профилактики и являются важной составляющей при определении показаний к хирургическому лечению коронарного атеросклероза и ИБС, к оценке прогноза заболевания.
Обнаружение в крови до операции прямой реваскуляризации миокарда повышенных уровней таких воспалительных биомаркеров, как ИЛ-6, ИЛ-8 и, особенно вчСРП, у мужчин Западно-Сибирского региона дает возможность на дооперационном этапе выявлять группы лиц с повышенным риском прогрессии коронарного атеросклероза и его неблагоприятного течения после кардиохирургического лечения и, в целом, совершенствовать программы послеоперационной реабилитации и профилактики развития осложнений заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Для кардиохирургических пациентов с коронарным атеросклерозом мужского пола - жителей Западно-Сибирского региона - характерно наличие средне продолжительного ишемического анамнеза, в большинстве случаев одного или нескольких ИМ в анамнезе, высоких функциональных классов (ФК) стенокардии напряжения, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сопутствующих артериальной гипертензии (АГ), гиперхолестеринемии (ГХС), за счет в большинстве случаев выраженного, распространенного много сосудистого атеросклероза коронарных артерий.
-
У более 60% мужчин с коронарным атеросклерозом кардиохирургического профиля в крови повышены уровни таких воспалительно-деструктивных биомаркеров и хемоаттрактантов как вчСРП, ИЛ-6, ИЛ-8, sVCAM-1, sCD40L, ММП-3 и ММП-9.
-
Выраженность и распространенность коронарного атеросклероза в КА у мужчин ассоциируется с изменениями уровней воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови. Высокие уровни вчСРП и деструктивной ММП-3 наблюдаются у мужчин с атеросклеротическим поражением всех трех магистральных КА, причем преимущественно их средних и дистальных сегментов, а также у мужчин с преобладанием слабо выраженных стенозов (<50% просвета КА в области атеросклеротических бляшек).
-
Неблагоприятное течение отдаленного 5-летнего послеоперационного периода после прямой реваскуляризации миокарда при коронарном атеросклерозе, которое проявилось в случаях смерти и развитии ИМ, ассоциировано с повышенным уровнем в крови вчСРП при первоначальном дооперационном обследовании.
Личный вклад автора
Автором проводилось анкетирование, клиническое обследование и сбор биологического материала для биохимических исследований у всех пациентов. Автор лично курировала пациентов перед операцией, в ближайшем послеоперационном периоде и при контрольном обследовании через 1-5 лет, изучала медицинскую документацию, провела статистическую обработку материала; провела статистическую обработку, анализ и научную интерпретацию полученных результатов. В соавторстве написала и опубликовала все печатные работы в журналах, рекомендованных Перечнем ВАК, в которых отражены полученные результаты.
Достоверность результатов исследования основана на использовании современных методик клинического, функционально-диагностического и лабораторного обследования пациентов, современных фундаментально-биохимических методов исследования воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови, анкетирования пациентов в отдаленном послеоперационном периоде и применении статистических методов.
Внедрение
Результаты диссертации явились фрагментом Программы совместных научно-исследовательских работ ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН и ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России, выполненной в период 2005-2011 гг. и госбюджетной НИР № 051 ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН «Изучение особенностей воспалительно-деструктивных и коагуляционных механизмов развития коронарного атеросклероза в Сибири». Материалы и выводы диссертации используются в работе Клиник ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН и ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации представлены на Российском национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2008); Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии России в XXI веке» (Москва, 2009); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009); Российской научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний» (Санкт-Петербург, 2010); Международном Конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010); 78 Конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (Германия, Гамбург, 2010).
Апробация диссертационной работы проведена на межлабораторном семинаре НИИ терапии СО РАМН и ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России 24мая 2012 г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 статьи в центральных российских журналах, рекомендованных Перечнем ВАК РФ.
Структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 112 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список цитируемой литературы включает 185 источников. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 14 рисунками.
