Введение к работе
Актуальность проблемы. Специфические нарушения порфиринового обмена и связанные с ними патологические состояния - порфирии в связи с многообразными клиническими проявлениями привлекают внимание специалистов различных медицинских профилей, в том. числе и терапевтов. Порфирии традиционно относились и продолжают относиться к редким заболеваниям. А-исследования в этой области - к узким частным вопросам клинической медицины (Идельсон Л.И., 1987; Кузнецова Н.П. и соавт., 1998; Nordmann Y. et al., 1999). Вместе с тем в современных условиях такая оценка проблемы нарушений метаболизма порфи-ринов должна быть пересмотрена по нескольким причинам:
Во-первых, наряду со специфическими для различных клинических форм порфирии нарушениями обмена порфиринов известны неспецифические нарушения метаболизма порфиринов в виде вторичной копропорфиринурии и симптоматического повышения протопорфирина в кале. Последние регистрируются при иронических диффузных заболеваниях печени (алкогольные поражения печени, цирроз печени) (Мансуров Х.Х. и соавт., 1991; Doss М., 1980; Pascal J., 1990), бо-іезнях крови (Идельсон Л.И., 1968, 1987; Doss М., 1977), хронических интоксика-диях алкоголем, тяжелыми металлами, промышленными и сельскохозяйственными ядами, лекарственными препаратами и другими факторами (Шустов В.Я. и со-1вт„ 1989; Hykes P. et al., 1989; Jensen N. et al., 1995; Li C. et al., 1995). Упомянутые выше факты дают основание считать, что в этиологическом и патогенетическом плане специфические и неспецифические нарушений порфиринового мета-юлизма и обусловленные ими патологические состояния затрагивают вопросы ідаптаїіии человека к современным условиям жизни и связаны с такими пробле-іами, как влияние на здоровье людей экологических и профессиональных факто-)ов, химизации сельского хозяйства и промышленности, радиационной обстанов-:и (Панков Б.С., 1974; Чубарова А.С. и соавт., 1974; Fiedler Н. et а!., 1981). Йзуче-гие вопросов нарушений ггорфиринового обмена непосредственно Связано с ран-іими предупреждениями последствий систематического бытового пьянства и ал-:оголизма на здоровье населения и может рассматриваться одним из звеньев про-шлактической работы по обеспечению здорового.образа жизни (Скрипкин Ю.К. і соавт., 1986).
Во-вторых, в последние годы заболеваемость населения хроническими ви-усными гепатитами, прежде всего гепатитами В и С, имеет неуклонную тевден-ию к росту во всех странах мира. Многообразие и тяжесть клинических прояв-ений, вариабельность течения и связанные с этим сложности ранней диагйости-и, а также серьезный прогноз при вирусных поражениях печени дают основание тнестіі эту патологию к числу актуальных социально-экономических и междис-иплинарных медицинских проблем (Ивашкин В.Т., 1995; Радченко В.Г. и соавт., 000; Серов В.В., Апросина З.Г., 2002; Шахгильдян И.В., 1999; Шерлок Ш., Дули ;ж.. 1999; Alter М. et al., 1999, 2000). Способность вирусов гепатита В (HBV) и С 1CV) к внепеченочной репликации и обусловленные ими патологические откло-ения в иммунном гомеостазе рассматриваются в настоящее время основными атогенетическими механизмами, инициирующими разнообразные эндокринно-
обменные нарушения и многочисленные внепеченочные проявления хроническі HBV- и HCV-инфекций (Лопаткина Т.Н., 1997; Шерлок Ш., Дули Дж., 199 Esteban J. et al., 1992; Evans A., 1991; Nelson D., Lan G., 1996). К числу убедител но доказанных внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции относи ся манифестная поздняя кожная порфирия (ІЖП) (Castanet J. et al., 1994; de Cast M. et al., 1993; Durand J., 1997). He исключается, что HCV оказывает избирател ное действие на метаболизм порфиринов (Dabrowska Е. et al., 1998; Неггего С. al., 1993). По данным зарубежных авторов (Bonkovsky Н. et al., 1998; de Castro I et al., 1993; Lacour J. et al., 1993) при клиническом обследовании у 65-80% бол ных манифестной ПКП диагностируется хроническая HCV-инфекция, в том чис. у 85-100% из них в стадии репликации вируса (Roux V. et al., 1996), что дает о нование рассматривать хроническую HCV-инфекцию в качестве триггерного фа тора при ПКП (Chuang I. et al., 1998; Cohen P., 2000; Cribier В., 1997; Lamoril J. al., 1998;MalinaL. etal., 1998).
В-третьих, в связи с ростом заболеваемости населения хронический HBV- и HCV-инфекциями, по-видимому, неслучайным является и тот факт, что различных регионах России и в других странах, начиная с 70-х годов прошло] столетия, констатируется увеличение количества больных ПКП, которая, по ера нению с другими формами порфирий, чаще всего диагностируется в медицинскс практике. В общей патологии человека ПКП начинает занимать заметный удел ный вес, составляя в среднем от 2 до 4 на 100000 населения (Кривошеее Б.Е 1995; Кузнецова Н.П., 1974; Панков Б.С., 1971; Elder G., 1998; Ній R., 1999; Ко dac V. et al., 1981; Lamoril L. et al., 1998). Однако для условий России частота р гистрации хронических HBV- и HCV-инфекций у больных ПКП остается ней вестной. Кроме того, в литературе практически отсутствуют сведения о роли эй инфекций на ранних этапах формирования порфиринового дисметаболизма.
В-четвертых, в последние годы наблюдается тенденция к росту заболева мости сахарным диабетом (СД), проблема которого в современных условиях прі обретает значение "социальной болезни" (Балаболкнн М.И. и соавт., 200: Дедов И.И., Фадеев В.В., 1998; Зефирова Г.С., 1994) и требует проведения кo^ плетеных междисциплинарных Исследований для адекватной организации прі филактических и реабилитационных мероприятий (Сидоров П.И. и соавт., 2001 Различные нарушения углеводного обмена сопутствуют манифестной ПКП в 2: 42% случаев (Burnham Т., Fosnaugh R., 1961; Sagranoso S., 1967), из них у 11 ' больных они соответствуют нарушению толерантности к глюкозе (Kostler Е 1986), у 12% - панкреатогенному диабету (Farkas В. et al., 1982) и только у 4-9% СД 2 типа (Смирнов B.C., 1970; Goerz G., Korda S., 1977). Высокий удельный вс патологических отклонений в обмене углеводов на фоне нарушенного метаболи ма порфиринов свидетельствует о закономерном характере такого сочетания и п< зволяет исключить случайность совпадений. Вместе с тем состояние углеводної обмена в основном изучалось у больных с манифестной формой ПКП, а сведеш по этому вопросу при латентных нарушениях порфиринового метаболизма отсу ствуют. По-видимому, сравнительные исследования состояния углеводного обм< на на ранних и манифестных этапах порфиринового дисметаболизма могут имеї определенный интерес в плане раскрытия вероятных причинных факторов и пате
генетических механизмов, способствующих формированию нарушений как углеводного, так и порфиринового обменов.
. В-пятых, патология внутренних органов, в частности состояние сердечнососудистой системы, изучалась в основном у больных с манифестными нарушениями обмена порфиринов (Кузнецова Н.П., Максимова Л.П., 1977; Сумароков А.В., Моисеев B.C., 1995; Blieden L., Moller J., 1974; Silber E., Katz L., 1975). Вопрос же о состоянии сердечно-сосудистой системы на ранних стадиях порфиринового дисметаболизма остается практически не изученным. Представляет также интерес влияние скрытых нарушений порфиринового обмена на течение и прогноз при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП). Показано, что у 10-13% больных хроническими гепатитами и циррозом печени различной этиологии неспецифическая копропорфиринурия под влиянием неблагоприятных факторов, прежде всего систематической алкогольной интоксикации, трансформируется в биохимический синдром хронической печеночной порфирии, однако часто регистрируемое у этого контингента больных повышенное выделение порфиринов с калом как патобиохимический и диагностический критерий требует дополнительного уточнения (Doss М., 1980, 1997). В связи с этим дальнейшие исследования по изучению последовательных этапов в формировании порфиринового дисметаболизма, вероятных патогенетических механизмов этого процесса и роли алкоголя как фактора, способствующего гірогрессированию обменных нарушений могут быть отнесены к числу теоретически значимых и имеющих практическое шачение.
Таким образом, изложенное свидетельствует, что в современных условиях іроблема латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена с позиций клинициста должна считаться весьма актуальной, а изучение клинико-био-шмических, дифференциально-диагностических, этиологических и патогенетиче-жих аспектов этой проблемы может быть отнесено к числу перспективных и важ-шх в прикладном отношении.
Цель и задачи исследования
Цель работы - выявить и изучить патогенетические особенности патологий шутренних органов (болезни сердечно-сосудистой системы, хронические диф- эузные заболевания печени, состояние углеводного обмена) при латентных и ма-[ифестных нарушениях порфиринового обмена.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
Определить основные этапы формирования порфиринового дисметабо-іизма, вероятные патогенетические механизмы и роль хронической алкогольной інтоксикации как фактора, индуцирующего прогрессирование нарушений обмена юрфиринов.
Уточнить клинико-биохимические, дифференциально-диагностические и трогностические критерии при латентных и манифестных нарушениях торфиринового обмена у больных с заболеваниями внутренних органов.
Определить частоту хронической HBV- и HCV-инфекций у больных с >анними и манифестными нарушениями порфиринового обмена и уточнить роль
этих инфекций и других синергически действующих факторов в возникновении I прогрессировании дисметаболизма порфиринов.
4. Изучить варианты нарушений углеводного обмена и их частоту у боль
ных с латентными и манифестными нарушениями обмена порфиринов; вьіявиті
комплекс причинных факторов, индуцирующих их прогрессирование.
Оценить роль латентных и манифестных нарушений порфиринового об мена как фактора риска при ХДЗП и у больных с сердечно-сосудистой патологией.
Уточнить дифференциально-диагностическое значение одного из клинических признаков латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена -гиперпигментации кожи (ГПК) в клинике внутренних болезней.
Изучить коррегирующее действие на обмен порфиринов аминохинолино-вых препаратов (делагил) и интерферона-альфа у больных с ранними и манифестными вариантами порфиринового дисметаболизма и определить наиболее рациональные схемы лечения.
Научная новизна
Представлена клинико-биохимическая характеристика основных этапнов формирования порфиринового дисметаболизма у больных с ХДЗП, болезнями сердечно-сосудистой системы и нарушением углеводного обмена. Прослежена поэтапная трансформация ранних нарушений обмена порфиринов (симптоматического повышения порфиринов в кале и вторичной копропорфиринурии) в биохимический синдром хронической латентной печеночной порфирии (БСХЛПП) и очерчены основные клинико-биохимические, дифференциально-диагностические и прогностические критерии каждого из этих этапов.
Обоснована этапность в формировании порфиринового дисметаболизма при манифестной ПКП, отражением чего являются 3 типа порфиринемий (уро-, уро-копро- и урокопропротопорфиринемия), которые свидетельствуют о прогрессирующем снижении активности ферментов системы биосинтеза гема в связи с длительным ингибирующим действием на них хронической алкогольной интоксикации.
Изучена роль хронических HBV- и HCV-инфекций в возникновении ранних и манифестных нарушениях обмена порфиринов
Избыточное накопление порфиринов в организме больного впервые рассматривается как дополнительный неспецифический фактор риска (ФР) ишемиче-ской болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ).
Ввыделена группа повышеного риска по СД: - больные с ранними признаками порфиринового дисметаболизма и манифестной ПКП.
Получено коррегирующее действие аминохинолиновых препаратов (делагил) у больных с латентными нарушениями порфиринового обмена, предложена модификация лечения ПКП делагилом в комплексе с преднизолоном и доказана терапевтическая эффективность интерферонов-альфа при манифестной ПКП, ас-соцированной с хронической HCV-инфекцией.
Практическая значимость работы
Проведенные исследования позволили сделать научно обоснованные выводы по вопросам клиники, биохимических нарушений, дифференциальной диагно-
стики, прогнозированию и лечению ранних и манифестных форм нарушений порфиринового обмена. Выделены этапы формирования И диагностические критерии ранних и манифестных форм нарушений порфиринового обмена. Даны практические рекомендации в отношении распространенности нарушений порфиринового обмена у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, обмена веществ, ХДЗП, в том числе вирусной и алкогольной природы. Нарушения в обмене порфиринов оказывают неблагоприятное влияние на течение и прогноз заболеваний внутренних органов. Показано, что расстройства порфиринового обмена отражают прогрессирование гепатоцеллюлярной недостаточности при ХДЗП. Наблюдаемый широкий спектр ФР ИБС у больных с нарушенным обменом порфиринов позволяет рассматривать эти расстройства как неспецифический ФР ИБС. Часто регистрируемые расстройства углеводного обмена у пациентов с нарушенным метаболизмом порфиринов позволяет отнести данную категорию больных к группе лиц повышенного риска по СД. Полученные данные позволили рекомендовать лечение делагилом ранних форм нарушений порфиринового обмена. Разработан и внедрен модифицированный метод лечения делагилом в комплексе с преднизолоном манифестной ПКП, что позволило 8-10 раз сократить сроки достижения клинической и биохимической ремиссии заболевания. Предлагается способ лечения интерфероном-альфа больных манифестной ПКП, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией.
На защиту выносятся следующие положения:
Ранние нарушения порфиринового обмена и латентная ПКП регистрируется в 39,3% при ХДЗП, в 35,6% - при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и 37,3% - при нарушениях углеводного обмена. Возникновение ранних раскрой ств порфиринового обмена ухудшает прогноз основного заболевания.
Симптоматическое повышение порфиринов в кале и вторичная копропор-[>иринурия являются начальными этапами нарушений порфиринового обмена, жлонны к прогрессированию и трансформируются в БСХЛПП или латентную ІКП, которая является заключительным этапом формирования ранних наруше-тй порфиринового обмена.
Изменения порфиринового обмена при Манифестной ПКП характеризу-отся специфичными качественными и количественными критериями, позволяю-цие дифференцировать эти нарушения от латентной ПКП. В 47,8% случаев ма-шфестная ПКП ассоциируется с хронической HCV-инфекцией.
Для коррекции ранних и манифестных нарушений порфиринового обмена іекомендуется препарат аминохинолиновой группы делагил. При манифестной ІКП, протекающей на фоне хронической HCV-инфекции, показана терапия ин-ерфероном-альфа.
Внедрение результатов исследований в практику
Методы исследования показателей порфиринового обмена у больных с за-олеваниями внутренних органов внедрены в лабораторном отделении Муници-альной клинической больницы № 1 г. Новосибирска. Предложенные рекоменда-
ции по коррекции ранних и манифестных форм порфиринового дисметаболизмі применяются в клиниках терапевтического и дерматологического профилей г Новосибирска и Иркутска. Рекомендации по исследованию порфиринового обме-на используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре факультетское терапии Новосибирской государственной медицинской академии на практически? занятиях и лекциях по теме «Ишемическая болезнь сердца», «Артериальная ги пертензия», «Хронические гепатиты», «Циррозы печени», «Сосудистые заболевания печени», «Нарушения обмена веществ».
На основании проведенных исследований подготовлены и изданы учебные пособия: «Внутренние болезни в тестах» (Новосибирск, 2003), «Воспалительные болезни печени. Клинико-патофизиологические аспекты» (Новосибирск, 2003).
Утверждены 3 рационализаторских предложения в Новосибирской государственной медицинской академии: «Диагностическое значение показателей порфиринового обмена в комплексном обследовании больных хроническими заболеваниями печени» (регистрационный № 298-92), «Прогностическое значение исследований порфиринов у больных циррозом печени» (регистрационный № 299-92), «Диагностический критерий алкогольного поражения печени» (регистрационный № 953-93). Подана заявка на изобретение «Способ лечения поздней кожной пор-фирии» от 2 декабря 2003 г.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» Новосибирской государственной медицинской академии 17 октября 2003 года (протокол заседания К» 12). Материалы диссертации доложены и обсуждены на 2-й, 4-й, 5-й, 6-й, 8-й, 11-й, 12-й научно-практических конференциях врачей (Новосибирск, 1990, 1994, 1995, .1996, .1998, 2001, 2002), на 4-ом Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Ленинград, 1990), На научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматологии и венерологии» (Свердловск, 1991), на научной сессии Новосибирского медицинского института, посвященной 100-летию Новосибирска (Новосибирск, 1994), на научно-практической конференции «Новые направления в гепатологии» (С.-Петербург, 1996), на научной конференции «Проблемы инфекционной патолоґии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, 1998), на научно-практической конференции «А.Л. Мясников в Сибири» (Новосибирск, 1999), на 4-й Сибирской научно-практической конференции «Актуальные вопросы фармакотерапии (Кардиология) (Красноярск, 1999), на 8-й и 10-й научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2000, 2002).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 57 работ в центральной, зарубежной печати и научных сборниках.
Объем и структура диссертации
