Введение к работе
Актуальность проблемы
Цирроз печени (ЦП) - важная медицинская и социальная проблема современности. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, ЦП занимает восьмое место в рейтинге причин смерти в странах Европейского региона [The worlds heath report, 2004]. Среди причин хронических диффузных заболеваний печени и развивающихся в их финале фиброза, а затем и цирроза, исследователи на первое место ставят алкоголь (35,5 - 40,9%случаев), а на второе - вирус гепатита С (19,1 - 25,1% случаев) [Хазанов А. И. и соавт., 2001; Хазанов А. И., 2005; Галим ова С. Ф. и соавт., 2001; Шерлок III., Дули Дж., 2002; Игнатова Т. М., 2002]. В структуре смертности от цирроза печени на долю алкогольного цирроза приходится 42,8-63,4% случаев, HCV-цирроза -8,6-11,8% [Плюснин С.В. и соавт., 2002; Павлов А. И. и соавт., 2005; Бобров А. Н. и соавт., 2006]. По данным Т. Poynard и Y. Rarzin (2002), к злоупотребляющим алкоголем можно отнести 10% неселения Земного шара. Вирусом гепатита С (HCV) в настоящее время инфицировано более 200 млн человек в мире, и предполагается, что к 2015-2020 гг. это число удвоится [Armstrong G. L. et al., 2000; Seeff L. В., 1999]. В связи с этим, ранняя диагностика фиброза и цирроза печени с целью своевременного начала этиотропной и собственно ангифибротической терапии чрезвычайно актуальна. Пункционная биопсия, имеющая в настоящее время статус «золотого стандарта» диагностики патологических процессов в печени, в силу так называемых «ошибок попадания» может давать ложное представление о характере изменений в органе. Кроме того, всегда сохраняется риск развития тяжелых осложнений этой инвазивной диагностической процедуры [Галим ова С.Ф. и соавт., 2001;ПинцаниМ., 2002; СеверовМ.В. и соавт., 2003]. Поэтому чрезвычайно актуальна разработка альтернативных, неинвазивных методов оценки печеночного фиброгенеза. На решение этой задачи было направлено множество исследований, основанных на применении инструментальных методов [Sanada М. et al., 2000; Caballero Т. et al., 2001; Sandrin L., 2003],
4 определении содержания в крови пациентов компонентов внеклеточного матрикса [Bayer Diagnostics, 2000; Т. Poynard et al., 2000; H. Д. Ющук и соавт., 2005], а также на оценке изменения в процессе фиброгенеза основных функций печени, состояния мембран гепатоцитов, содержания ростовых факторов [Бычкова В. И. и соавт., 2003; Макаров В. К., 2003; Царегородцева Т. М. и соавт., 2004; Павлов Ч. С. и соавт., 2006; Ягода А. В. и соат., 2006; Neuman М. et al., 1999]. Но способа диагностики фиброза печени, пригодного для применения в широкой клинической практике с точки зрения экономической приемлимости, простоты использования и специфичности показателей для ткани печени, в настоящий момент нет.
Также актуально раннее выявление заболеваний, приводящих к фиброзу и циррозу печени — в частности, хронического гепатита С (ХГС). В литературе имеются указания на определение вирусологических маркеров гепатита С не только в крови, но и в слюне [Чернецова О. В. и соавт., 2003; Воробьев О. В., 2000; Roy К. М. et al., 1998, Taliani G. et al., 1997, Kage M. et al., 1997], но результаты этих исследований неоднозначны. Кроме того, в данных работах не ставилась задача оценки вирусной нагрузки крови при различных стадиях процесса в печени (фиброз, цирроз), что также является важным для своевременного начала лечения.
Цель исследования: Изучить возможность диагностики и прогнозирования течения фиброза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени по изменению некоторых биохимических сывороточных и саливарных показателей и определению HCV-PHK в слюне.
Задачи исследования:
Провести сравнительную оценку клинических проявлений хронических диффузных заболеваний печени в стадии ф иброза и цирроза.
Показать зависимость количественных изменений железа, гаммаглутамилтранспептидазы и орнитиндекарбоксилазы в крови и слюне от
5 наличия у больных хроническими диффузными заболеваниями печени фибротического процесса.
Изучить возможность диагностики фиброза и прогнозирования его течения по сочетанному изменению содержания в крови пациентов с HCV-фиброзом и циррозом печени железа, гаммаглутамилтранспептидазы и орнитиндекарбоксилазы на основе применения методов математического моделирования.
Оценить информативность исследования слюны по отношению к информативности исследования крови в диагностике фиброза печени и прогнозировании его течения у пациентов с HCV-фиброзом и циррозом печени по сочетанному изменению железа, гаммаглутамилтранспептидазы и орнитиндекарбоксилазы.
Провести сравнительную оценку результатов определения вирусологических маркеров хронического гепатита С в слюне в сопоставлении с уровнем вирусной нагрузкой крови в у пациентов с HCV-фиброзом и HCV-циррозом печени.
Сравнить возможности индикации HCV-PHK в общей, изолированной и концентрированной слюне у больных хроническим гепатитом С.
Научная новизна исследования
В результате проведенного исследования впервые установлено, что исход
хронического диффузного заболевания печени (фиброз или цирроз) можно
прогнозировать по сочетанному изменению содержания в крови или слюне
железа, гаммаглутамилтранспептидазы и орнитиндекарбоксилазы.
Впервые разработаны количественные критерии сочетанного изменения
сывороточного или саливарного уровней железа,
гаммаглутамилтранспептидазы и орнитиндекарбоксилазы, позволяющие с вероятностью 90-95% диагностировать фиброз и прогнозировать его дальнейшее течение у больного хроническим диффузным заболеванием печени.
6 Впервые показана высокая информативность исследования слюны в прогнозировании развития фиброза и цирроза печени с применением количественных биохимических критериев, не уступающая информативности исследованию сыворотки.
Впервые показана зависимость частоты выявления HCV-PHK в слюне от уровня вирусной нагрузки крови у больных с HCV-фиброзом и HCV-циррозом печени.
Впервые установлено, что для HCV-фиброза и HCV-цирроза печени характерна высокая виремия, которая сопровождается уровнем вирусной нагрузки слюны, достаточным для индикации современнымиметодами исследования. Впервые показана приоритетная информативность общей слюны (ротовой жидкости) для индикации HCV-PHK по сравнению с изолированной слюной из выводного протока околоушной слюнной железы.
Праісгическаязначимость исследования Разработанные биохимические сывороточные и саливарные критерии фиброза и цирроза печени могут быть использованы при проведении неинвазивных исследований с целью выявления среди больных хроническими диффузными заболеваниями печени пациентов с фиброзом, нуждающихся в ранней этиотропной или патогенетической терапии, а также для неинвазивного динамического наблюдения за течением процесса фиброзирования печени у таких пациентов.
У больных с HCV-фиброзом и HCV-циррозом печени результаты индикации HCV-PHK в слюне могут быть использованы для неинвазивной диагностики данной патологии и неинвазивного контроля уровня виремии. Реализация результатов исследования Результаты исследования и основные практические рекомендации внедрены в работу гастроэнтерологического отделения областной клинической больницы им. Н. А. Семашко (г. Нижний Новгород), используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней при проведении лекций и практических занятий со слушателями после диплом ного образования.
7 Публикации и апробация диссертации
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 5 - в центральной печати. Получен приоритет на изобретение от № 2006114890 от 02.05.2006г. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях Военно-медицинского института (2005-2007), на X Нижегородской сессии молодых ученых (секция «Медицина, биология»), посвященной 60-летию Победы (Нижний Новгород, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции гастроэнтерологов «Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых» (Нижний Новгород, 2006), на совместном заседании кафедр внутренних болезней, госпитальной и военно-полевой терапии с курсом токсикологии и радиационной защиты Военно-медицинского института ФСБ России и скорой и неотложной помощи Центра повышения квалификации и последипломного профессионального образования Нижегородской государственной медицинской академии (Нижний Новгород, 2007).
Основные положения, выносимые на защиту
Определение в крови или слюне обследуемого с хроническим диффузным заболеванием печени железа, гаммаглутамилтранспептидазы и орнитиндекарбоксилазы и комплексный анализ их уровней с применением разработанных нами количественных критериев позволяет с вероятностью 95% диагностировать развитие ф иброза печени.
В процессе динамического наблюдения за пациентом, которому ранее был поставлен диагноз фиброза печени, определение в крови или слюне железа, гаммаглутамилтранспептидазы и орнитиндекарбоксилазы и комплексный анализ их уровней с применением разработанных нами количественных критериев позволяет с вероятностью 90-95% прогнозировать переход процесса в цирроз.
Метод исследования слюны с целью неинвазивнои диагностики и прогнозирования течения фиброза печени по информативности не уступает исследованию крови.
8 Структура и объем диссертации
![Значение экстракорпоральных методов в комплексном лечении больных с печеночно-клеточной недостаточностью при различных заболеваниях печени [Электронный ресурс]](/i/i/4420/180242.png "Значение экстракорпоральных методов в комплексном лечении больных с печеночно-клеточной недостаточностью при различных заболеваниях печени [Электронный ресурс] Ткачев Сергей Иванович")