Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Внутрисуставная экспрессия и содержание хемокинов и их рецепторов в норме 37
1.1 Экспрессия мРНК СС-, CXC- и CX3C-хемокинов и их рецепторов в нормальной синовиальной оболочке 37
1.2 Содержание СС-, CXC- и CX3C-хемокинов в нормальной синовиальной жидкости и сыворотке крови 39
1.3 Обсуждение полученных результатов 41
Глава 2 Внутрисуставная экспрессия и содержание СС-хемокинов и их рецепторов при ревматоидном артрите 45
2.1 Экспрессия мРНК СС-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите 45
2.2 Экспрессия мРНК рецепторов СС-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите 47
2.3 Зависимость экспрессии мРНК СС-хемокинов и их рецепторов от активности и серологического статуса ревматоидного артрита 48
2.4 Содержание СС- хемокинов в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите 51
2.5 Содержание СС-хемокинов в сыворотке крови при ревматоидном артрите 53
2.6 Зависимость содержания СС-хемокинов в синовиальной жидкости и сыворотке крови от активности и серологического статуса ревматоидного артрита 54
2.7 Обсуждение полученных результатов 57
Глава 3 Внутрисуставная экспрессия и содержание CXC-хемокинов и их рецепторов при ревматоидном артрите 62
3.1 Экспрессия мРНК CXC-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите 62
3.2 Экспрессия мРНК рецепторов CXC-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите 65
3.3Зависимость экспрессии мРНК CXC-хемокинов и их рецепторов от активности и серологического статуса ревматоидного артрита 66
3.4 Содержание CXC-хемокинов в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите 70
3.5 Содержание CXC-хемокинов в сыворотке крови при ревматоидном артрите 72
3.6 Зависимость содержания CXC-хемокинов в синовиальной жидкости и сыворотке крови от активности и серологического статуса ревматоидного артрита 74
3.7 Обсуждение полученных результатов 75
Глава 4 Внутрисуставная экспрессия и содержание CX3C-хемокинов и их рецепторов при ревматоидном артрите 82
4.1 Экспрессия мРНК CX3CL1/фракталкина и его рецептора в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите 82
4.2 Содержание CX3C- хемокинов в синовиальной и сыворотке крови при ревматоидном артрите 84
4.3 Обсуждение полученных результатов 85
Заключение 87
Выводы 96
Практические рекомендации 97
Перспективы дальнейшей разработки темы 97
Список сокращений 99
Список литературы
- Содержание СС-, CXC- и CX3C-хемокинов в нормальной синовиальной жидкости и сыворотке крови
- Экспрессия мРНК рецепторов СС-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите
- Экспрессия мРНК рецепторов CXC-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите
- Содержание CX3C- хемокинов в синовиальной и сыворотке крови при ревматоидном артрите
Содержание СС-, CXC- и CX3C-хемокинов в нормальной синовиальной жидкости и сыворотке крови
Согласно современным представлениям, РА является гетерогенным заболеванием. В зависимости от серологического профиля выделяют серопозитивную и серонегативную формы этого заболевания, которым присущи клинические, иммунологические и генетические различия [43]. Лучше изучен патогенез серопозитивного РА. Генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии РА, особенно его серопозитивной формы. Это подтверждают данные по высокой конкордантности заболевания среди родственников – 15-30% среди монозиготных близнецов и 5% среди дизиготных [85]. Так, показаны ассоциации между риском развития РА и носительством определенных аллелей генов главного комплекса гистосовместимости класса II HLA-DR4 и DRI, особенно HLA-DRB1, содержащих так называемый «общий антигенный эпитоп» (последовательность из следующих аминокислот: лейцин-глютамин-лизин-аргинин-аланин) в третьей гипервариабельной области DR-цепей. С одной стороны, считается, что конформация данного участка располагает к презентации артритогенных пептидов CD4+ Т-лимфоцитам. В недавнем исследовании показано, что молекулы HLA-DRB1 с общим антигенным эпитопом связывают определенные цитруллинированные пептиды, полученные из предполагаемых аутоантигенов, связывая цитруллин, но не аргинин [61].
С другой стороны, обнаружена гомология между аминокислотными последовательностями самого общего эпитопа и некоторыми артритогенными антигенами, например, гликопротеина вируса Эпштейна-Барр. При возникновении такой молекулярной мимикрии сам общего эпитопа может приводить к активации Т-клеток [21, 28, 64].
В качестве генов, оказывающих влияние на развитие РА, также рассматриваются гены, кодирующие ферменты пептидиларгининдеиминазы (PAD 1-4), которые оказываются более стабильны при РА и, соответственно, более интенсивно цитруллинируют белки; тирозиновую фосфатазу лимфоцитов типа 22 (PTPN22) – фермента, участвующего в регуляции активации Т-клеток, антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) – подавляющего избыточную активацию Т-лимфоцитов, гены, кодирующие участников сигнального пути фактора NF-B (TRAF1–C5 and c-REL) и пр. [34, 62, 78, 96, 104].
Факторы внешней среды, также увеличивают риск развития РА. К ним относят курение, избыточное употребление кофеина, прием оральных контрацептивов [30, 115]. Молекулярный механизм этого явления связывают с усилением процессов цитруллинирования аутологичных белков под влиянием вышеперечисленных средовых факторов, что приводит к формированию аутоантигенных веществ с дальнейшей презентацией аутоантигенов лимфоидным клеткам (в составе «общего антигенного эпитопа») и селекцией артритогенных клонов лимфоцитов [69].
Серонегативная форма РА изучена значительно хуже. Известно, что носительство общего антигенного эпитопа, также как и факторы внешней среды, не играют большой роли в его развитии. Его развитие связывают с носительством HLA A1, HLA B8, DRB1 03 генотипа [87]. Несмотря на это, картина изменений СО при серонегативной форме РА морфологически не отличима от таковой при серопозитивном варианте.
Основой патологического процесса при РА является аутоиммунное воспаление, затрагивающее в первую очередь синовиальную оболочку суставов. Возникновение и прогрессирование синовита обусловлено нарушением механизмов аутотолерантности с развитием лимфоцитарного иммунного ответа на присутствующие в суставе антигены. В норме синовиальная оболочка (СО) представляет собой тонкую мембрану, подразделяющуюся на два слоя. Внутренний слой контактирует с внутрисуставной полостью и продуцирует синовиальную жидкость, и его толщина не превышает 2-3 клеток. СО представлена в основном макрофагоподобными синовиоцитами (типа А) и фибробластоподобными синовиоцитами (типа B). Важнейшим патологическим процессом при РА является развитие паннуса – гипертрофированной синовиальной оболочки, инвазивный рост которой приводит к деструкции костной и хрящевой тканей [49]. Основной составляющей паннуса являются синовиоциты типа В и воспалительные клетки (преимущественно Т-клетки - они могут составлять более 50% клеточного инфильтрата - в основном это CD4+ CD27+ - активированные T-хелперы; также присутствуют CD8+ Т-клетки, естественные киллеры, моноциты/макрофаги, B-клетки (около 5%), плазматические клетки, тучные клетки, синовиоциты типа А. Попадая в СО, неустановленный на сегодняшний день антиген, вызывает привлечение туда иммунокомпетентных клеток и развитие антиген 12 специфической активации лимфоцитов по Тh1 типу, которая приводит к избытку продукции интерферона-гамма, IL-2, TNF-. Хорошо известны механизмы действия провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-17, TNF-, IFN-), благодаря которым им отводится существенное место в патогенезе РА. Основное действие IL-1, IL-6 и TNF- направлено на потенцирование костной деструкции, деградации хрящевой ткани путем активации клеток как синовиальной, так и лимфоидной линий, с последующим выделением медиаторов воспалительного процесса [23]. Неконтролируемый синтез TNF- отвечает за переход воспаления в хроническую форму. IFN стимулирует биосинтез и увеличивает мембранную плотность молекул HLA II на антиген-представляющих клетках, а также на клетках, которые в норме не экспрессируют эти молекулы на своей поверхности (фибробласты, эндотелий), что рассматривается как один из ключевых факторов в инициации аутоиммунной реакции при РА [11]. Факторы роста фибробластов, хондроцитов, остеобластов стимулируют избыточную пролиферацию соединительной ткани в пораженных суставах, а VEGF создает условия для дополнительного дренирования их сосудами. Это приводит к повышению проницаемости гистогематических барьеров, что увеличивает темпы поступления аутоантител и цитотоксических лимфоцитов в периферическую кровь [Там же].
Экспрессия мРНК рецепторов СС-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите
Миграция лейкоцитов в СО – это сложный многоступенчатый процесс, который регулируется различными типами медиаторов, важнейшими среди них являются хемокины, или хемотаксические цитокины. Они представляют собой подсемейство небольших цитокинов, размеров 8–10 кДа, названных так за их главную функцию – хемотаксическую миграцию лейкоцитов, эндотелиоцитов, клеток эпителия. Хемокины играют ключевую роль, как в нормальных, так и в патологических процессах в организме: иммунных и воспалительных реакциях и вирусных инфекциях, ангиогенезе, клеточной дифференцировке, продукции коллагена, пролиферации гематопоэтических предшественников, опухолевом росте и метастазировании, онтогенезе центральной нервной системы [48]. После связывания хемокина, секретируемого, например, клетками эндотелия сосудов, с его рецептором на лейкоците, запускается несколько сигнальных путей. Только полностью активированный интегрин способен опосредовать арест лейкоцитарной клетки на стенке сосуда, тогда как частично активированный может лишь обеспечить ролинг клетки вдоль сосуда. Первый сигнальный путь приводит к изменению конформации и активации интегринов на поверхности лейкоцита, что приводит в связыванию интегрина с молекулами адгезии ICAM1 на клетках эндотелия. Второй путь с участием протеин-киназы С обеспечивает увеличение авидности активированного интегрина [59]. После этапа трансмиграции сквозь стенку сосуда хемокины обеспечивают хемотаксис лейкоцитов через соединительную ткань по градиенту концентрации [24, 27, 118].
Первым описанным хемокином стал CXCL8/IL-8 [29]. На сегодняшний день известно уже около 50 молекул, составляющих хемокиновое семейство. Хемокины подразделяются на 4 класса в зависимости от расположения консервативных цистеинов в белковой молекуле: CXC, CC, CX3C и С, где С обозначает цистеиновый остаток, а Х – любой другой аминокислотный остаток, разделяющий цистеины. СХС хемокины действуют, в основном на нейтрофилы и лимфоциты, тогда как СС хемокины – на моноциты и лимфоциты. Лимфотактины - и - из подкласса С-хемокинов являются хемоаттрактантами для Т-клеток, но не моноцитов или нейтрофилов. Фракталкин – единственный представитель класса CX3C – является мощным аттрактантом для Т-клеток и моноцитов [60]. Наиболее многочисленным является класс СС-хемокинов, включающий в себя 27 представителей: CCL1-CCL28 (CCL9 и CCL10 обозначают один и тот же белок). Известно 10 функциональных рецепторов (CCR1-CCR10) и один скавенджер рецептор CCRL1 или CCX-CKR (ранее известный как CCR11) [79]. Одной из условных классификаций СС-хемокинов является их деление на провоспалительные, например CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1, CCL4/MIP-1, CCL5/RANTES, CCL11/эотаксин, CCL24/эотаксин-2, CCL26/эотаксин-3, и гомеостатические, такие как CCL14/SCYA14, CCL19/MIP-3, CCL20/LARC, CCL21/SLC, CCL25/TECK, CCL27/CTACK. Также среди СС хемокинов выделяют некоторые, обладающие ангиогенными или ангиостатическими свойствами. К ангиогенным относят СCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, CCL11/эотаксин, CCL15/лейкотактин, CCL16/LEC, а к ангиостатическим – CCL21/SLC [88]. Так, CCL2/MCP-1 способен симулировать миграцию клеток эндотелия через рецептор CCR2, усиливать экспрессию VEGF [26], а также стимулировать ангиогенез через TGF- [84]. CCL23/MIP-3 участвует в секреции матриксных металлопротеаз [107], а CCL19 стимулирует продукцию фибробластами и макрофагами СО проангиогенных факторов, таких как VEGF, CXCL8/IL-8 и ангиотензин-1 [93]. Ангиогенный эффект CCL11/эотаксина был показан на аорте крыс in vivo, а CCL-16 усиливал дифференцировку эндотелиоцитов в капилляро-подобные структуры in vitro [26, 88]. Установлено, что многие из этих хемокинов, такие как CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, CCL3/MIP-1a и CCL4/MIP-1 экспрессированы в синовиальной ткани при РА [20]. Несмотря на то, что СС-класс наиболее многочислен, в контексте ангиогенеза наибольший интерес представляет класс CXC. Установлено, что наиболее важными хемокинами CXC класса, вовлеченными тем или иным образом в патогенез РА, являются CXCL1/Gro-, CXCL4/PF4, CXCL5/ENA-78, CXCL6/GCP-2, CXCL7/NAP-2, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL12/SDF-1, CXCL13/BCA-1 и CXCL16. Все они экспрессируются в сыворотке, синовиальной жидкости и синовиальной оболочке больных РА.
К ангиогенным хемокинам относят все хемокины этого класса, содержащие аминокислотную последовательность Глу-Лей-Арг (т.н. ELR+ хемокины): CXCL1/Gro-, CXCL2/Gro-, CXCL3/Gro-, CXCL5/ENA78, CXCL6/GCP-2, CXCL7/NAP-2, CXCL8/IL-8. К ангиостатическим относятся все ELR отрицательные: CXCL4/PF4, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/IAC, CXCL13/BCA-1 [47, 112]. Рецепторы для CXC класса, так же как и для хемокинов других классов, представляют собой белки с 7 трансмембранными доменами, сопряженные с G белком. Сейчас известно 7 различных рецепторов для CXC хемокинов [91]. Основными продуцентами CXC-хемокинов в синовиальной оболочке (СО) являются макрофаги, фибробласты и эндотелиоциты. Так, изолированные синовиальные макрофаги конститутивно синтезируют CXCL8/IL 8, а синовиальные фибробласты начинают синтезировать CXCL8/IL-8 в ответ на воздействие IL-1, IL-1, липополисахарида и фактора некроза опухоли (TNF-) [117]. Механизмы индукции ангиогенеза хемокинами CXC класса могут быть совершенно различными. Так, например, CXCL8/IL-8 прямо вызывает миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток через рецептор CXCR2 [73], тогда как CXC12/SDF-1 продуцируется при гипоксии и стимулирует образование VEGF, а также вызывает миграцию эндотелиальных предшественников [100]. Ангиостатические хемокины этого класса могут образовывать так называемую регуляторную петлю с VEGF: так, VEGF стимулирует выработку CXCL10/IP-10, а с другой стороны CXCL10/IP-10 подавляет VEGF-индуированный ангиогенез [37].
Экспрессия мРНК рецепторов CXC-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите
Полученные нами результаты об увеличении экспрессии некоторых хемокинов СС-класса в СО больных РА во многом согласуются с данными других исследователей. Из всех исследованных нами СС-хемокинов наиболее изучен CCL5/RANTES. Показано участие CCL5/RANTES в процессах хронического воспаления, как при РА, так и при других аутоиммунных заболеваниях. В данной работе по сравнению с условно нормальной СО экспрессия CCL5/RANTES была выше в группе с РА примерно в 19 раз, и по сравнению с ОА – примерно в 9 раз. При этом концентрация его в синовиальной жидкости была приблизительно в 9 раз выше при РА, чем в контрольной группе, и не отличалась от таковой при ОА. Другими авторами было показано увеличение экспрессии мРНК CCL5/RANTES в выстилающем слое синовиума и в клеточных инфильтратах при РА по сравнению с синовиумом от пациентов с ОА [76]. Другие авторы, используя методику кДНК микрочипов на 14519 генов одновременно, также выявили множественную повышенную экспрессию хемокинов, в т.ч. CCL5/RANTES, при РА [128]. Как и для многих других хемокинов, для CCL5/RANTES характерно связывание с несколькими рецепторами, в частности CCR1, CCR3, CCR4 и CCR5. Для всех этих рецепторов экспрессия оказалась повышенной в СО при РА по сравнению с нормальной СО, тогда как при сравнении с ОА, экспрессия CCR1, CCR4 и CCR5, но не CCR3, оказалась выше при РА.
CCL5/RANTES является хемоаттрактантом для моноцитов, базофилов, T-клеток, эозинофилов, дендритных клеток. Многие типы клеток экспрессируют его под воздействием агентов воспаления или вирусной инфекции: Т-клетки, фибробласты, эндотелиоциты, макрофаги и эпителиальные клетки, а также синовиоциты. Он принимает участие в процессах хронического воспаления, как при РА, так и при других аутоиммунных заболеваниях, при этом синовиоциты экспрессируют RANTES после стимуляции TNF- или IL-1 [116]. Если об участии CCL5/RANTES в процессах хронического воспаления известно уже довольно давно, то данные о том, что он может оказывать и ангиогенное действие, стали появляться сравнительно недавно. Так, в модели индуцированного аниогенеза, экспрессия CCL5/RANTES в динамике коррелировала с неоваскуляризацией и аккумулированием воспалительных клеток [34]. В другом исследовании на модели ишемии конечности у мышей CCL5/RANTES также оказывал проангиогенное действие [127]. Такая функция может осуществляться либо стимуляцией миграции и пролиферации эндотелиальных клеток, либо воздействием на клетки воспаления, которые в свою очередь начинают вырабатывать ростовые факторы, участвующие в развитии сосудов. Таким образом, возможно, участие CCL5/RANTES в развитии РА опосредуется не только через его провоспалительный эффект, но также и через стимуляцию ангиогенеза в синовиальной оболочке. Ангиогенная функция этого хемокина требует дальнейшего подтверждения и изучения, как на экпериментальных моделях, так и на клиническом материале.
CCL24/эотаксин-2 входит в подсемейство эотаксинов наряду с CCL11/эотаксином и CCL26/эотаксином-3. Все они имеют сходные функции, и в основном являются хемоаттрактантами для эозинофилов и базофилов. CCL24/эотаксин-2 и CCL26/эотаксин-3 опосредуют свое действие через рецептор CCR3, тогда как CCL11/эотаксин может связываться с несколькими рецепторами: CCR2, CCR3, CCR5. Все три эотаксина участвуют в разных этапах активации эозинофилов при бронхиальной астме, при этом обнаруживается увеличение уровня их мРНК. Исследования, касающиеся роли эотаксинов при РА, малочисленны. Некоторыми исследователями показана повышенная экспрессия CCL11/эотаксина и CCL24/эотаксина-2 и их рецепторов в СО при РА по сравнению с СО пациентов с травматическим повреждением мениска суставного хряща [102]. Также при блокировании специфическими антителами для эотаксина-2 происходило значительное улучшение состояния животных в модели индуцированного артрита у крыс [27]. Другие авторы показали, что повышение концентрации эотаксина в сыворотке может служить достоверным прогностическим критерием для оценки риска развития РА [75]. Показанные в данной работе результаты по увеличению экспрессии мРНК CCL11/эотаксина, CCL24/эотаксина-2 и CCL26/эотаксина-3 в СО при РА по сравнению как с нормальной СО, так и СО при ОА, были получены впервые на клиническом материале. При этом содержание CCL11/эотаксина в сыворотке крови при серопозитивной по РФ форме РА было выше, чем при серонегативной, и коррелировало с содержанием РФ. Тем не менее, нужно отметить, что в настоящей работе определение CCL24/эотаксина-2 оказалось наиболее информативным по сравнению с CCL11/эотаксином и CCL26/эотаксином-3, т.к. повышение экспрессии именно его мРНК сопровождалось увеличением его концентрации в синовиальной жидкости при РА по сравнению как с контрольной группой, так и с ОА. До сих пор поиск новых биомаркеров РА остается актуальным, т.к. в дебюте РА поражение суставов сходно с поражением при других ревматических и неревматических заболеваниях, и в отдельных случаях возникают сложности при проведении дифференциальной диагностики с ОА, системной красной волчанкой, подагрой, псориатическим атритом, анкилозирующим спондилоартритом, реактивным артритом и пр. [15]. Для обоснования значимости определения содержания CCL24/эотаксина-2 как предполагаемого маркера РА в синовиальной жидкости в сравнении с ОА были построены характеристические ROC – кривые (рисунок 14) и рассчитаны основные диагностические показатели: чувствительность, специфичность, ППК. ППК оказалась равной 0,71 (ДИ: 0,51-0,91), что говорит о хорошем качестве данной модели, согласно Таблица 3. При фиксированном условном значении специфичности в 87,5%, пороговом значении 876,6 пг/мл, чувствительность такого определения была не очень высокой - 52,6%, а ОПП – 4,21 (что говорит о недостаточной ценности данного теста).
Содержание CX3C- хемокинов в синовиальной и сыворотке крови при ревматоидном артрите
Наибольшая чувствительность достигалась для CXCL9/MIG и CXCL11/IAC (94,74%), для CXCL13/BCA-1 она составила 80%, и для CXCL10/IP-10 -78,5%. Практически для всех аналитов ОПП находилось в пределах 6, а это говорит о хорошей диагностической информативности, и что данные тесты могут стать полезными в диагностике РА. Однако данные подходы, несомненно, требуют дальнейшего изучения, валидации и стандартизации. CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10 и CXCL11/IAC – это три родственных молекулы, представляющие собой индуцируемые интерфероном хемокины с ангиостатическими функциями. CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10 опосредуют свое действие через рецептор CXCR3, а CXCL11/ITAC – через CXCR3 и CXCR7 [26]. Все они подавляют пролиферацию эндотелиоцитов и ингибируют VEGF – индуцированный ангиогенез, образую регуляторную петлю: VEGF стимулирует выработку CXCL10/IP-10 (а также CXCL9/MIG и CXCL11/ITAC) а с другой стороны CXCL10/IP-10 подавляет VEGF-индуированный ангиогенез [37]. Показано, что эти хемокины синтезируются многими типами клеток (моноцитами, макрофагами, эпителиальными клетками) в ответ на действие интерферона и вызывают хемотаксис активированных Тh1-клеток и естественных киллеров через рецептор CXCR3. Результаты об усиленной экспрессии мРНК CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10 при РА по сравнению с ОА подтверждается и другими исследователями [76, 98, 102, 128]. Видимо, такое увеличение экспрессии ангиостатических медиаторов может отражать компенсаторные процессы при патологическом ангиогенезе и воспалении внутри СО. Более высокие концентрации CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10 и CXCL11/IAC наблюдаются в синовиальной жидкости при РА, при этом продукция этих трех хемокинов изолированными синовиоцитами от пациентов с РА была выше, чем синовиоцитами от пациентов с ОА. Мы не получили различий в концентрациях трех вышеуказанных хемокинов в сыворотке крови больных РА по сравнению с контрольной группой или ОА, но в литературе встречаются подобные данные для CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10. Более того, указывается на то, что CXCL9/MIG и CXCL10/IP-10 могут служить информативными биомаркерами активности РА, т.к. их концентрации в сыворотке снижались у тех пациентов, которые отвечали на терапию по критериям EULAR [77]. При изучении широкого спектра потенциальных биомаркеров в сыворотке крови было показано, что составной индекс, включающий CXCL10/IP-10 наряду с пятью другими маркерами (АЦЦП, СРБ, IFN- и др.) оказывается более информативен для ранней дифференциальной диагностики РА с системной красной волчанкой, синдромом Шогрена, анкилозирующим спондилоартритом, остеоартритом, псориатическим артритом по сравнению с РФ и АЦЦП [19].
Новыми результатами являются данные о том, что относительная экспрессия CXCL11/IAC может положительно коррелировать с содержанием C-реактивного белка в сыворотке крови, а также, что экспрессия мРНК рецептора CXCR3 отличается в зависимости от статуса по РФ. Так, в группе c серопозитивным РА экспрессия CXCR3 была выше, чем в группе с серонегативным РА.
CXCL13/BCA-1 – мощный аттрактант В-клеток и лиганд CXCR3 и CXCR5. CXCL13/BCA-1 экспрессируется в основном фолликулярными дендритными клетками во вторичных лимфоидных органах. Имеет важное значение для миграции наивных В-клеток в герминативные центры вторичных лимфоидных органов в норме. Имеются данные о его способности вызывать накопление В-клеток в синовиальной оболочке при РА, с образованием агрегатов, напоминающих герминативные центры [87]. Помимо прямого действия на B-клетки, данный хемокин обладает ангиостатической функцией, ингибируя ангиогенез, вызванный FGF-2 в клетках пупочной вены человека [108]. Экспрессия CXCL13/BCA-1 оказалась в 6-25 раз выше при РА, чем при спондилоартрите [39], а так же наблюдалось повышение экспрессии этого медиатора по сравнению с нормальной СО [102]. Важно, что в нашей работе мРНК его рецептора СXCR5 была представлена в большем количестве в ревматоидном синовиуме как по сравнению с контрольной группой, так и по сравнению с ОА, и зависела от статуса по РФ. Так, она была выше в группе c серонегативным РА, при этом в обеих подгруппах РА превышала экспрессию в группе контроля.
