Введение к работе
Актуальность проблемы
Синдром хронической усталости (СХУ) характеризуется немотивированной общей слабостью, а также многообразием гриппоподобных, неврологических, психоэмоциональных и других симптомов. Как самостоятельное заболевание СХУ впервые был выделен в 1988 г. Центром по контролю заболеваний (CDC), Атланта, США (Fukuda K., et al., 1994; Jason L.A. et al., 2001; Devanur L.D., et al., 2006).
СХУ подвержены люди любого пола, возраста, расовой принадлежности, профессии. Данное заболевание приводит к снижению трудоспособности, больные не могут выполнять привычную работу, присоединяется апатия, нередко развиваются депрессия, тревожность, ипохондрии, нарушается социальная адаптация. По данным литературы, частота СХУ составляет от 0,4 до 3,7% в популяции. Диагноз устанавливается при наличии больших критериев, не менее 4-х из 8-и малых, а также 2-х или 3-х объективных критериев. К большим диагностическим критериям относят: наличие постоянной хронической усталости, снижение работоспособности на 50% и более, которая не проходит при отдыхе и отмечается на протяжении шести и более месяцев при отсутствии хронических заболеваний, имеющих сходную клиническую симптоматику. Малые симптоматические критерии: нарушение памяти или концентрации внимания; боль в горле; увеличение лимфатических узлов; боль или скованность в мышцах; боль в суставах; головная боль, новая по характеру и интенсивности; сон, не приносящий чувства бодрости и восстановления сил и/или сонливость днем; усталость после физической нагрузки. Объективные критерии: субфебрилитет, неэкссудативный фарингит, пальпируемые шейные и/или подмышечные лимфатические узлы.
Этиология и патогенез СХУ до конца неясны. В настоящее время выделены два типа СХУ – постинфекционный и неинфекционный, различающиеся по патогенетическим, клиническим и психосоциальным характеристикам (Afari N. et al., 2003, Masuda A. et al., 2002; Evengard B. et al., 2003, Нестерова И.В. с соавт., 2006). Тем не менее, самой первой по времени возникновения и имеющей достаточное число приверженцев теория патогенеза СХУ отводит ведущую роль иммуносупрессивному действию хронической вирусной инфекции (White P.D. et al., 2001; Lyall M., 2003). Оценке состояния иммунной системы при СХУ посвящено немало работ, но приводимая в этих источниках информация часто противоречива. Данные о нарушении в цитокиновой регуляции у больных СХУ недостаточны и разнонаправлены. Мониторинг уровней цитокинов (ЦК), участвующих в противовирусной защите, и их соотношение является необходимым для понимания патогенеза СХУ, ассоциированного с герпесвирусной инфекцией (ГВИ), разработки и контроля индивидуальной противовоспалительной и иммунокоррегирующей терапии.
Рекомендованные для лечения больных СХУ адаптогены, психотропные препараты, анксиолитики, антидепрессанты, психотерапия, ЛФК – в большинстве случаев не приводят к значимому и стойкому клиническому эффекту. В связи с чем представляется важным поиск новых методов лечения данного заболевания. За последнее десятилетие накоплен определенный клинический опыт применения рекомбинантных ЦК: интерлейкина-2 (ИЛ-2) и интерферона-гамма (ИФН-) в терапии некоторых вирусных заболеваний (Кетлинский С.А. с соавт., 2008; Серебряная Н.Б. с соавт., 2007; Бабаченко И.В. с соавт., 2006). Однако их эффективность в терапии больных СХУ не изучена.
Таким образом, имеющиеся данные о патогенезе иммунной дисфункции у больных СХУ, ассоциированным с ГВИ, имеют разрозненный, порой противоречивый характер. Также, на сегодняшний день в литературе нет единого мнения и достоверных данных об эффективных подходах к лечению данного заболевания. В связи с этим становится очевидной актуальность задач, решаемых в данном исследовании.
Цель исследования
Изучить особенности состояния противовирусной защиты, баланса про – и противовоспалительных цитокинов у больных СХУ, ассоциированным с ГВИ, для разработки патогенетически обоснованных методов иммунотерапии заболевания.
Задачи исследования
-
Изучить частоту репликации вирусов герпес-группы у больных синдромом хронической усталости, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией.
-
Исследовать особенности клинического течения у больных синдромом хронической усталости, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией.
-
Оценить состояние клеточных и гуморальных факторов противовирусной защиты у больных синдромом хронической усталости, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией.
-
Исследовать баланс провоспалительных (ИЛ-1, ФНО-, ИФН-, растворимого рецептора ИЛ-1 (РАИЛ-1), ИЛ-17) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10) цитокинов, хемокина ИЛ-8, ростового фактора лимфоцитов ИЛ-2, иммунорегуляторного цитокина - ИФН-g у больных синдромом хронической усталости, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией.
-
Оценить влияние терапии аномальным нуклеотидом (Валацикловир) и рекомбинантыми цитокинами (Ронколейкин и Ингарон) на клинические и лабораторные показатели течения синдрома хронической усталости, ассоциированного с герпес-вирусной инфекцией.
Научная новизна работы
Впервые изучена частота репликации вирусов герпес-группы у больных СХУ. Выявлена высокая, более чем в 50% случаев, частота сочетания ВГЧ 6-го типа и ВЭБ у данной категории больных.
Впервые проведен структурный (частотный) анализ состояния различных иммунологических факторов противовирусной защиты и выделены наиболее значимые расстройства иммунитета при СХУ.
Впервые определены лабораторные признаки СХУ, ассоциированного с ГВИ, отражающие нарушения в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета, гипореактивность и недостаточность систем естественной и специфической цитотоксичности, нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов.
Впервые предложена комбинированная схема лечения больных СХУ, ассоциированным с ГВИ, рекомбинантными цитокинами (Ронколейкин, Ингарон) и аномальным нуклеотидом (Валацикловир) и дана оценка ее эффективности в сравнении с монотерапией Валацикловиром.
Практическая значимость
В результате исследований показана важная патогенетическая роль нарушений естественного и адаптивного иммунитета: снижение уровня и/или функциональной активности естественных киллеров (CD16+), цитотоксических лимфоцитов/Т-супрессоров (CD8+), дисиммуноглобулинемия в развитии СХУ, ассоциированного с ГВИ.
Показано наличие дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов, повышение уровня провоспалительной активности. Отмечено снижение продукции и/или недостаточность биологического действия ИЛ-2, а также противовирусного и иммунорегуляторного цитокина – ИФН-.
Установлено, что комбинированная терапия больных СХУ, ассоциированным с ГВИ, рекомбинантными цитокинами (ИЛ-2 и ИФН-) и Валацикловиром сопровождалась достоверно более значимой клинической эффективностью по сравнению с монотерапией Валацикловиром.
Исследование показателей цитокинового профиля и специфического клеточного ответа у пациентов с СХУ, ассоциированным с ГВИ, является адекватным методом оценки различных звеньев противовирусного иммунного ответа и эффективности выбора проводимой терапии.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на: Итоговой научно-практической конференции в НИИ ФХМ ФМБА России (Москва 2009, 2010, 2011); Всероссийском конкурсе молодых ученых (Санкт-Петербург 2010); конкурсе молодых ученых НИИ ФХМ ФМБА России (Москва 2009, 2011); XIV Всероссийском форуме с международным участием им. Академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011); XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2011); VI Всемирном конгрессе по иммунопатологии и респираторной аллергии (Москва, 2011); 2-ой междисциплинарной конференции «Функциональные расстройства» (Москва, 2011), Национальной конференции «Клиническая иммунология и аллергология - практическому здравоохранению» (Москва, 2012).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 9 публикаций в реферируемых журналах ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований» и «Обсуждение результатов», заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы, содержит 226 источников (76 отечественных, 150 иностранных). Текст иллюстрирован 27 таблицами и 14 рисунками, сопровождается клиническими примерами.
