Введение к работе
РА - одно из самых распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний. Хронический воспалительный процесс не только вызывает прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящее к снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных, но и увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, являющихся одной из основных причин летальности при РА (Насонов Е.Л., 2010).
Накопленные к настоящему времени доказательства позволяют утверждать, что причина высокой сердечно-сосудистой смертности при РА - ускоренное прогрессирование атеросклероза, повышенный риск которого при РА обусловлен рядом факторов, но значительный вклад приписывается системному воспалению (Насонов Е.Л., 2009). Надо отметить, что в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска в настоящее время рассматривается жесткость артериального русла (Лопатин Ю.М., 2004).
При этом механизмы повышения жесткости артериального русла при РА нуждаются в уточнении. Увеличение жесткости артерий связывают с такими причинами, как возраст, дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка. Поэтому особого рассмотрения заслуживает вопрос о роли иммунных механизмов в ремоделировании артериального русла при РА.
Принимая во внимание важность воспаления в развитии сердечнососудистых заболеваний, можно полагать, что терапевтические методики, направленные на снижение активности воспаления при РА, способны оказать благоприятный эффект в отношении риска кардиоваскулярной патологии вследствие снижения нагрузки системного воспалительного процесса (Насонов Е.Л., 2011).
В прошедшем десятилетии лечение РА претерпело радикальные изменения с внедрением генно-инженерных биологических препаратов, в частности, антагонистов фактора некроза опухолиа (ФНОа), доказавших высокую эффективность в снижении активности заболевания, рентгенологических признаков поражения суставов при РА. Следует отметить, что ФНОа вовлечен во все стадии атеросклероза, включая дисфункцию эндотелия, образование и разрыв бляшек и усиление протромботического состояния. При хронических заболеваниях ФНОа также способен индуцировать инсулинрезистентность и дислипи-демию (Кетлинский С.А. с соавт., 2008). На основании вышеизложенного можно ожидать, что блокирование ФНОа способно замедлить прогресс атероскле-ротических поражений и тем самым снизить нагрузку на сердечно-сосудистую систему у пациентов с РА. Однако полученные к настоящему времени данные по оценке влияния антагонистов ФНО на развитие атеросклеротического поражения сосудистого русла при РА немногочисленны и противоречивы, что во многом связано с гетерогенностью клинико-иммунологических форм заболевания и разнообразием применяемых антагонистов ФНОа. Данные положения обусловливают актуальность и перспективность проведения исследований по изучению влияния инфликсимаба на ригидность сосудистой стенки, направленных на оптимизацию терапевтических подходов по коррекции факторов
риска сердечно-сосудистых осложнений при РА.
Поэтому целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи показателей активности иммунного воспаления с параметрами ригидности сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом и эффективность их коррекции ингибитором ФНОа - инфликсимабом.
Задачи исследования
Определить содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом в зависимости от серопозитивности по ревматоидному фактору и длительности заболевания.
Исследовать содержание в сыворотке крови больных с различными стадиями ревматоидного артрита растворимого рецептора-1 ФНОа, лиганда р CD40, васкулоэндотелиального фактора роста-А (ВЭФР-А).
3. Изучить параметры жесткости артериального русла и структурно-
функциональные свойства общих сонных артерий в зависимости от длительно
сти и клинико-иммунологического варианта ревматоидного артрита.
Проанализировать взаимосвязи между параметрами иммунного статуса и ригидности артериального русла при ревматоидном артрите.
Изучить влияние ингибитора ФНОа - инфликсимаба на иммунологические маркеры воспаления и параметры жесткости артериального русла, структурно-функциональные свойства общих сонных артерий при ревматоидном артрите.
Основные положения, выносимые на защиту
При РА содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ИЛ-ір, ИЛ-6, ростового фактора ВЭФР-А, р CD40 лиганда повышается с увеличением длительности заболевания.
У больных с серонегативным по ревматоидному фактору (РФ) вариантом РА в большей степени увеличено содержание в сыворотке крови ФНОа, р ФНОа-рь ИЛ-8, ИЛ-IP; при серопозитивном варианте заболевания преобладает концентрация - ИЛ-6, р CD40 лиганда, ВЭФР-А.
Повышение жесткости артериального русла (увеличение СРПВ, индексов АГх, ASI, уменьшение РРТ), ремоделирование общих сонных артерий прогрессирует с длительностью РА.
Жесткость артериального русла при РА коррелирует с уровнем в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, ФНОа, ИЛ-6, р ФНОа-рі), содержанием ВЭФР-А, р CD40 лиганда.
Инфликсимаб наряду с противовоспалительной активностью обладает вазопротективным действием (снижение СРПВ, индексов ригидности и аугментации), более выраженным при ранней и развернутой стадиях серонегативного по ревматоидному фактору варианте РА.
Новизна исследования Впервые установлено, что концентрация в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ИЛ-ір, ФНОа, ИЛ-6, р ФНОа-рь ИЛ-8 достоверно выше у больных с поздним РА (длительность свыше двух лет), у больных этой группы определен более высокий уровень ВЭФР-А, растворимого CD40 лиганда
(p CD40L). Выявлено преимущественное увеличение концентрации ФНОа, р ФНОа-рі, ИЛ-1, ИЛ-8 в сыворотке крови больных с серонегативным вариантом РА; при серопозитивном по IgM РФ РА преобладает содержание ИЛ-6, ВЭФР-А, р CD40L Показано увеличение жесткости (увеличение СРПВ), снижение эластичности (увеличение индексов АГх, ASI) сосудистого русла при РА, прогрессирующие с длительностью заболевания. Установлена достоверная связь про-воспалительных цитокинов, р CD40L, ВЭФР-А с параметрами ригидности сосудистой стенки, ремоделированием общих сонных артерий. Впервые показано, что инфликсимаб обладает вазопротективным действием (уменьшает жесткость артериального русла, признаки ремоделирования общих сонных артерий), более активным при ранней и развернутой стадиях серонегативного варианта заболевания. При серопозитивном РА корригирующее влияние инфликсимаба на иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска и ригидность артериальных стенок менее эффективно.
Практическая значимость
Проведенные исследования установили наличие прямой взаимосвязи между показателями активности иммунного воспаления и жесткости артериального русла при РА. Выявлено повышение жесткости сосудистой стенки, прогрес-сирование структурно-функциональных нарушений артериального русла, с увеличением длительности и активности РА, наибольшие изменения данных показателей определены у больных с серопозитивным по ревматоидному фактору заболеванием. Показано, что инфликсимаб наряду с противовоспалительной активностью обладает свойством уменьшать жесткость артериального русла при РА. Большая эффективность влияния препарата на параметры иммунного статуса, структурно-функциональные свойства сосудистого русла определена при серонегативном по ревматоидному фактору варианте заболевания. Для достижения большей эффективности иммунокорригирующего и вазопротек-тивного действия инфликсимаба обосновано его назначение на ранних (ранняя и развернутая) стадиях серонегативного варианта ревматоидного артрита.
Апробация работы
Основные положения диссертации обсуждены на межвузовской научной конференции «Актуальные вопросы фармакологии и фармации», посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009), межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность», посвященной Году молодежи в России» (Курск, 2009), III межрегиональной конференции «Сочетанные заболеваний внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Казань, 2009), Третьей международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2010), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность», посвященной 75-летию КГМУ (Курск, 2010), XVII, XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011), научно-
практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Meдико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (Воронеж, 2011), межкафедральной научно-практической конференции кафедр: внутренних болезней № 1, 2, ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, пропедевтики внутренних болезней, педиатрии, эндокринологии Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).
Внедрение полученных результатов
Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе ревматологических отделений областной клинической больницы г. Курска, городских больниц № 1, 2 г. Белгорода, областной клинической больницы г. Брянска, используются в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации
