Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди большого количества лекарств, применяемых в терапии гепатобилиарной системы, существенная роль принадлежит желчегонным препаратам. Многие из них, получают из желчи крупного рогатого скота в относительно небольших количествах, что связано с ограниченными возможностями заготовки соответствующего сырья. Определенные успехи также достигнуты и в производстве синтетических желчегонных препаратов, однако арсенал этих средств крайне ограничен, причем, некоторые из них недостаточно эффективны, а потребность в других удовлетворяется только частично. Непрекращающийся рост числа заболеваний печени и желчных путей, недостаточная эффективность современных лекарственных средств, рекомендованных для лечения этих заболеваний, определяют необходимость поиска новых препаратов, в том числе среди продуктов химического синтеза. (А.С. Лапиков, 1977; Е.Я.Северова, 1977; СМ. Марчинин, 1983; А.А.Саидов, 1987; А.В. Гулин, 1988 и др.). Поэтому важной и актуальной задачей экспериментальной фармакологии является дальнейший поиск эффективных и малотоксичных желчегонных веществ. Особо целесообразным следует признать изыскание желчегонных средств парентерального применения, поскольку большинство препаратов этого типа действия, нерастворимо или слаборастворимо в воде.
Перспективным направлением изыскания таких препаратов является фармакологический скрининг вновь синтезированных и широко используемых, известных химических серосодержащих соединений, отличающихся по структуре от известных применяющихся в практической медицине лекарственных веществ. Изучение фармакологических эффектов у синтезированных химических соединений в зависимости от физико-химических свойств, их состава, строения и природы замещающих групп имеет важное значение и в теоретическом плане. Решение таких задач позволяет исследователям осуществлять целенаправленный синтез. В результате могут быть получены лекарственные средства с необходимыми усиленными целебными и одновременно ослабленным побочным действиями. Проблема профилактики и лечения заболеваний имеет первостепенное значение и изыскание для ее решения новых, более высоко эффективных и малотоксичных фармакологических лекарственных средств чрезвычайно актуально и своевременно (В.В. Закусов, 1983).
Нарастающий рост числа заболеваний гепатобилиарной системы, недостаточная эффективность современных лекарственных средств, используемых для их лечения, определяют необходимость поиска новых препаратов, в том числе среди продуктов химического синтеза (А.С. Лапиков, 1977; Е.Я. Северова, 1977; СМ. Марчинин, 1983; А.В. Гулин, 1988, Раджабов У.Р. 2011; и др.). Поэтому важной и актуальной задачей экспериментальной и практической фармакологии является дальнейший поиск эффективных и малотоксичных желчегонных средств. Особо целесообразным следует признать изыскание
желчегонных средств парентерального применения, поскольку большинство препаратов этого типа действия, нерастворимо или слаборастворимо в воде.
Производные ксантогеновой кислоты (ксантогенаты калия) находят применение как флотореагенты (в США 95% сульфидных металлических руд флотируется бутиловым ксантогенатом). СВ. Дуденков (1965) при производстве эмульсионных каучуков в органическом синтезе для приготовления тиофено-лов, а также в сельском хозяйстве, как инсектициды и гербициды (Д .Фрир, 1948; F.Hauchild, 1973 и др. Данные о фармакологических свойствах производных ксантогеновой кислоты крайне ограничены и касаются только токсикологических и санитарно-гигиенических сведений. Существует огромный разрыв между возрастающим синтезом производных ксантогеновой кислоты в народном хозяйстве и исследованием их фармакологических и физиологических свойств. Учитывая имеющиеся литературные данные о действии производных ксантогеновой кислоты на организм, фармакологический скрининг мы решили начать с изучения воздействия наших соединений на нервную систему в экспериментах по определению их влияния на поведение и двигательную активность, терморегуляцию животных, снотворное действие и способность потенцировать эффекты барбитуратов, противосудорожную активность. (Мухитдинов Н., 1980; Гулин А.В., 1990; Саидов А.А, 1998; Ишанкулова Б.А., 1999).
Настоящая работа является итогом многолетних исследований химических соединений, проводимых совместно с сотрудниками института химии им. В.И.Никитина АН РТ, включающих в себя синтез, изучение их физиологической активности, отбор наиболее активных веществ, раскрытие, по мере возможности, закономерностей "структура - действие" и на этой основе проведение целенаправленного синтеза новых химических соединений.
Работа выполнена в рамках блока научных проблем по направлению "Изыскание, изучение и внедрение новых лекарственных средств, синтетические и фармакологические исследования в области серосодержащих насыщенных и ненасыщенных соединений". Номер госрегистрации 01.830.0811570.
Цель исследования. Целью работы явилось проведение первичного биофармакологического скрининга 9 соединений широко применяемых в химической промышленности производных ксантогеновой кислоты, составление разносторонней их фармакологической характеристики, выявление среди них веществ, обладающих биологической активностью, определение возможной зависимости физиологической активности от их химической структуры и составление экспериментального обоснования внедрения наиболее активного вещества, как оригинального лекарственного препарата.
Основные задачи исследования. В соответствии с поставленной целью нами предусматривалось решение следующих задач:
1. провести системное фармакологическое исследование соединений
ксантогеновой кислоты и определить их физиологические свойства;
2. определить среди них наиболее активное и наименее токсичное веще
ство, составить его разностороннюю фармакологическую характери
стику;
-
установить зависимость биологической активности от химического строения и исследовать закономерности взаимосвязи «структура-действие»;
-
определить перспективность практического использования изученного соединения.
Научная и практическая значимость работы. Нами впервые проведено разностороннее фармакологическое юучение ряда ксаптогенатов калия. В ходе исследований в этом ряду были выявлены вещества, проявляющие выраженное избирательное холеретическое свойство. Желчегонная активность натриевой соли ксантогеновой кислоты (ИХ-70А), в том числе и на моделях экспериментальной печёночной патологии, сопоставима с дегидрохолевой кислотой, холе-ретика, наиболее широко используемого в медицинской практике.
Полученные результаты фармакологического исследования позволяют рекомендовать натриевую соль ксантогената калия для широкого доклинического изучения в качестве перспективного желчегонного средства энтерального и парентерального применения. Синтез соединения доступен, и есть возможность получения его из дешевого сырья. Обнаружение среди ксантогенатов калия веществ с избирательным холеретическим свойством указывает на целесообразность дальнейших работ по поиску лекарственных веществ в этом ряд)' химических соединений.
Положения, выносимые на защиту:
1. Впервые исследованные серосодержащие производные получили
разностороннюю характеристику их физиологической активности.
-
Результаты исследований свидетельствуют об обоснованности поиска новых лекарственных средств среди серосодержащих органических соединений, которые обладают широким спектром физиологического действия.
-
Впервые получены данные об основных параметрах желчегонного действия изученных соединений.
4.Концепция о различиях холеретического действия, имеющая структурную специфичность.
Апробация работы. Материалы, разрешенные к публикации, обсуждались на 53, 56 конференции Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибн Сино (Душанбе, 2005, 2008), на международной конференции про проблемам здоровья и питания (Душанбе, 2010г.), годичной научно-практической конференции молодых ученых «Современная медицина и новые технологии» (Душанбе, 2010г.), объединенном заседании секции ученого совета Института химии им. В.И. Никитина АН РТ по неорганической, органической, фшической, прикладной химии и фармакологии (Душанбе, 2011г.).
Реализация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ рецензируемые ВАК РФ, 1 статья депонирована в ВНИТ Центр, 1 патент РТ
Структура и объём работы. Диссертация изложена на 110 страницах компьютерного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, главы, посвященной данным собственных экспериментальных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов и списка использованной литературы, содержащих 140 источников, из которых 41 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 46 рисунками.
