Введение к работе
Актуальность темы
Симптоматические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (симптоматические гастродуоденальные язвы) - группа патологических состояний, объединённая общим признаком: образованием язвенного дефекта слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в ответ на воздействие ульце-рогенных факторов. Симптоматические гастродуоденальные язвы возникают в стрессовых ситуациях, на фоне других заболеваний или в результате приёма лекарств, алкоголя, токсических веществ, у больных пожилого возраста, при травмах, инфекциях и т. д. В последние годы с развитием гастроэнтерологии научились четко разграничивать язвенную болезнь как самостоятельное заболевание и симптоматические гастродуоденальные язвы.
При стрессовых ситуациях эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки развиваются у 65-80% больных (Гельфанд Б. Р. и соавт., 2004; Калинин А. В., 2008). К сожалению, вопрос о диагностике и лечении острых «стрессовых язв», в том числе и осложненных кровотечениями, изучен недостаточно, что в отдельных случаях ведет к тяжёлым осложнениям, а иногда и летальным исходам (Кубышкин В. А, Ши-шин К. В., 2004; Абуладзе И. О., 2009). Это объясняется тем, что до сих пор нет обоснованных стандартных подходов к их профилактике и лечению (Стукален-ко Д. О., 2006; Верхулецкий И. Е., Луценко Ю. Г., 2008).
Не менее актуальной проблемой во всём мире является развитие гастро-патий при приёме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Несмотря на введение в клиническую практику новых лекарственных средств этой группы, селективно ингибирующих циклооксигеназу-2 вопрос остаётся открытым (Finckh A., Aronson М. D., 2005; Маев И. В., Вьючнова Е. С, Лебедева Е. Г., 2006).
Для терапии гастропатий, индуцированных НПВП, применяют две группы лекарственных средств, эффективность которых подтверждена большим числом исследований и клинической практикой, - ингибиторы протонной помпы и синтетические аналоги простагландинов (Шептулин А. А., 2006). Однако терапевтическое действие ингибиторов протонной помпы зависит от инфицированное слизистой оболочки Н. pylori: препараты более эффективны при наличии этого микроорганизма (Маев И. В., Вьючнова Е. С, Стасева И. В., 2004). Высокая стоимость, нежелательные эффекты и неудобная схема применения ограничили широкое использование синтетических аналогов простагландинов (Шварц Г. Я., 2003). Поэтому поиск и разработка новых способов профилактики НПВП-гастропатии является актуальной задачей.
Известен механизм развития острых симптоматических язв в результате активации процессов перекисного окисления липидов. Образующиеся в результате реакционные продукты свободнорадикального окисления принимают участие в поражении СОЖ. В ряде работ (Ямашкина Е. П., 2002; Зорькин В. П., 2003; Лосенкова С. О., 2005) продемонстрировано положительное влияние пре-
паратов с антиоксидантным/антигипоксантным типом действия на процессы регенерации и эпителизации острых язв и эрозий.
Сегодня в клинической практике применяется несколько лекарственных препаратов антиоксидантов, синтезирован ряд новых оригинальных соединений с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами. Их изучение на экспериментальных моделях ульцерогенеза позволит расширить знания в области патогенеза, а также профилактики и фармакотерапии симптоматических язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.
Цель исследования
Поиск эффективных гастропротекторов среди антигипоксантов различного химического строения и их сравнительное изучение. Задачи исследования
Изучить влияние мексидола, гипоксена, бемитила и диосмина на мор-фогистологическую картину слизистой оболочки желудка в условиях стресс-индуцированного и НПВП-индуцированного ульцерогенеза.
Оценить гастропротекторную эффективность препаратов на экспериментальных моделях ульцерогенеза при однократном и курсовом лечебно-профилактическом применении.
Исследовать влияние изучаемых лекарственных веществ на массу надпочечников, тимуса и селезёнки экспериментальных животных в условиях им-мобилизационного стресса и НПВП-гастропатии.
Изучить активность перекисного окисления липидов в ткани желудка и сыворотке крови при экспериментальном стресс-индуцированном и НПВП-индуцированном ульцерогенезе и его коррекции лекарственными веществами.
Изучить биохимические показатели сыворотки крови животных (ала-ниновую и аспарагиновую аминотрансферазы, лактатдегидрогеназу, щелочную фосфатазу и общий белок) в условиях стресс-индуцированного и НПВП-индуцированного ульцерогенеза и влияния на них исследуемых веществ.
Провести сравнительную оценку гастропротекторной активности изученных веществ по влиянию на морфологические и биохимические показатели в условиях стресс-индуцированной гастропатии и гастропатии, индуцированной кислотой ацетилсалициловой.
Научная новизна исследования
Впервые:
проведено сравнительное изучение гастропротекторных свойств отечественных лекарственных препаратов мексидола, гипоксена, бемитила и диосмина на стрессовой модели ульцерогенеза и при НПВП-гастропатии;
установлено, что перечисленные антигипоксанты/антиоксиданты оказывают гастропротекторное действие, которое более выражено при курсовом лечебно-профилактическом введении препаратов;
выявлено, что выраженное защитное действие изученных веществ на слизистую оболочку желудка при экспериментальном ульцерогенезе сочетается с высокой антиоксидантной активностью;
показано, что изученные лекарственные вещества, особенно мексидол, в условиях иммобилизационного стресса проявляют достоверные стресспротек-торные свойства;
впервые доказана возможность применения биоимпедансометрии СОЖ для оценки степени морфофункциональных изменений в слизистой оболочке желудка и эффективности их коррекции фармакологическими веществами.
Практическая значимость работы
Полученные новые научные сведения по фармакодинамике мексидола, гипоксена, бемитила и диосмина позволяют экспериментально обосновать возможность их применения в гастроэнтерологии для профилактики симптоматических гастродуоденальных язв, а также комплексного лечения язвенной болезни желудка.
Результаты исследования свидетельствуют о возможности эффективной профилактики стрессорного поражения СОЖ и НПВП-гастропатии с помощью лекарственных веществ, обладающих антигипоксантной и антиоксидантной активностью, что даёт основание рекомендовать изученные лекарственные средства для клинических испытаний в качестве эффективных гастропротекторов и при положительных данных расширить показания к их клиническому применению.
Основные положения, выносимые на защиту:
Антигипоксанты/антиоксиданты мексидол, гипоксен, бемитил и диос-мин в условиях экспериментальной гастропатии (стресс-индуцированной и НПВП-индуцированной) оказывают гастропротекторное действие. Эффект более выражен при курсовом профилактическом введении веществ. Наиболее выраженную гастропротекторную активность на обеих моделях гастропатии проявляет мексидол.
Гастропротекторное действие веществ проявляется улучшением мор-фогистологической картины слизистой оболочки желудка, нормализацией биохимических показателей крови и подтверждается методом импедансометрии.
Механизм гастропротекторного действия изученных веществ во многом определяется их антиоксидантной активностью. При стресс-индуцированной гастропатии защитное действие мексидола, гипоксена и диосмина связано также со стресспротекторной активностью.
Реализация результатов исследования
Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре фармакологии и кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии (СГМА) при проведении лекций и практических занятий по следующим темам: «Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварения», «Антиоксиданты и антигипоксанты», «Профилактика и лечение язвенной болезни желудка», а также в научных исследованиях, проводимых в центральной научно-исследовательской лаборатории и лаборатории кафедры фармакологии СГМА.
Апробация работы
Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры фармакологии СГМА (2006, 2010), заседаниях проблемной комиссии по гастроэнтерологии и проблемной комиссии по внутренним болезням СГМА (2006, 2008, 2010), на III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), на конференции «Медицинская наука, молодежь и современность» (Смоленск, 2007), на V научно-практической конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2007), на очно-заочной конференции «Взаимодействие медицинской науки и практики» (Новополоцк-Смоленск-Белгород, 2007), на симпозиуме «Свободнорадикальная медицина и антиоксидантная терапия» (Волгоград, 2008), на XV, XVI и XVII конгрессах «Человек и лекарство» г (Москва, 2008, 2009, 2010), на 36, 37 и 38 конференциях молодых учёных (Смоленск, 2008, 2009, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции «Здоровый образ жизни - основополагающий фактор укрепления здоровья, профилактики и лечения заболеваний» (Смоленск, 2009, 2010), на совместном заседании кафедр фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, общей и медицинской химии, клинической фармакологии, нормальной физиологии, патологической физиологии, анатомии человека, патологической анатомии, центральной научно-исследовательской лаборатории СГМА (2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 23 научные работы, из них в журналах, рекомендуемых ВАК - 2, получены 2 патента на изобретение.
Объём и структура диссертации
Материалы диссертации изложены на 147 страницах машинописного текста. Работа включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы результатов собственных исследований, обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и список литературы. Диссертация документирована 32 таблицами и иллюстрирована 22 рисунками. Список литературы включает 210 научных источников, из них 149 отечественных и 61 работу иностранных авторов.
