Введение к работе
Актуальность темы.
Профилактика и лечение тромбозов является одной из важнейших задач повседневной кардиологической и неврологической практики. Актуальность этой проблемы обусловлена высокой частотой и тяжелыми последствиями тромбозов и тромбоэболий[Парфенов В.А., 2002; Руксин В.В., 1998.]. Клопидогрел (КЛ) является препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозин дифосфатом (АДФ). Селективно и необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, подавляет их активацию, уменьшает количество функционирующих АДФ-рецепторов (без повреждения), препятствует сорбции фибриногена и ингибирует агрегацию тромбоцитов. С непрерывным применением терапевтических доз клопидогрела (75 мг/мл), с первого дня терапии, проявляется значительная ингибиция тромбоцитной агрегации, потом антиагрегационный эффект постепенно усиливается и достигает максимума на 3-й и 7-й день терапии. После непрерывного применения терапевтических доз, средний уровень ингибирования между 40 и 60%. После прекращения терапии, эффект клопидогрела на тромбоцитарную агрегацию и время кровотечения теряется на 5-й день [Herbert J.M., 1999.].
Наряду с тиклопедином (другой препарат с аналогичным механизмом действия) клопидогрел широко применяется для профилактики тромбов, однако по сравнению с тиклопедином клопидогрел более безопасен. Оба эти препарата по крайней мере столь же эффективны для профилактики тромбоза, как и аспирин или превосходят последний по способности снижать степень комбинированного риска инфаркта миокарда, сосудистой смерти и инсульта среди пациентов с постинфарктным кардиосклерозом, инсультом и периферическим кардиосклерозом [Diener H.C., 2005; Mach F., 2005.]. При этом клопидогрел оказался экономически выгоднее аспирина у пациентов, недавно перенесших ишемический инсульт, инфаркт миокарда и больных эссенциальной артериальной гипертензией [Delea T.E., 2003].
Повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии возможно благодаря подробному изучению фармакокинетических и фармакодинамических показателей. Проблемы фармакокинетики: анализ скорости и интенсивности процессов всасывания, распределения по органам и тканям, направленности и количественной оценки процессов биотрансформации, путей и скорости выведения – в последние годы приобретают решающее значение при создании, испытании и разработке оптимального режима фармакотерапии лекарственными препаратами.
По литературным данным основное внимание уделено фармакокинетике и стереохимии клопидогрела, нет данных по сопоставлению фармакокинетики различных препаратов клопидогрела. Очень мало данных по определению метаболита клопидогрела. Нет данных по относительной биодоступности различных препаратов клопидогрела в плазме крови.
Создание новых генерических препаратов предусматривает проведение исследований по биоэквивалентности, что предусматривает разработку методики количественного определения изучаемого соединения в плазме крови. Используемые в настоящее время методики определения клопидогрела требуют больших затрат времени и поэтому неудобны для проведения рутинных анализов.
Цель и задачи исследования. Основной целью исследования явилось изучение фармакокинетики клопидогрела и его метаболита (клопидогрел кислоты), проведение сравнительной фармакокинетической характеристики и относительной биодоступности двух препаратов клопидогрела.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
Разработать методику количественного определения клопидогрела и клопидогрел кислоты в плазме крови методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором.
-
Определить динамику концентраций клопидогрела и клопидогрел кислоты в плазме крови добровольцев после однократного перорального приема препарата Клорель.
-
Рассчитать фармакокинетические параметры модельно-независимым методом статистических моментов.
-
Изучить относительную биодоступность и биоэквивалентность препаратов Клорель и Плавикс.
-
Провести статистическую обработку полученных результатов.
Научная новизна.
Впервые изучена относительная биодоступность нового отечественного препарата содержащего клопидогрел.
Определена динамика концентраций клопидогрела и клопидогрел кислоты в плазме крови после перорального однократного приема препарата, содержащего клопидогрел.
Разработана доступная методика определения метаболита клопидогрела в плазме крови.
Практическая значимость.
Разработаны методики, позволяющие определять с высокой точностью концентрации клопидогрела и клопидогрел кислоты в биологических жидкостях, обеспечивающие повышение контроля качества лекарственных средств.
Определены значения основных фармакокинетических параметров после однократного приема таблеток Клорель и Плавикс.
Заключение о биоэквивалентности таблеток Клорель, производитель ЗАО «ФП Оболенское» (Россия) и Плавикс, производитель «Санофи-Винтроп» (Франция) позволило выпустить на отечественный фармацевтический рынок новый российский препарат, соответствующий мировым стандартам лечения и обладающий более низкой стоимостью, что делает его доступным для широкого использования населением.
Внедрение в практику.
Результаты исследования используются в аналитической и клинической практике в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ Биомедицинских технологий РАМН и Институте клинической фармакологии ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России.
На основании исследований по биоэквивалентности препарат Клорель был рекомендован к медицинскому применению ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России.
Апробация работы.
Диссертационная работа апробирована на совместной научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова и Института клинической фармакологии Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора (Москва, 2010 г.).
Публикации по работе. По результатам выполненных исследований опубликовано 5 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Основные положения выносимые на защиту:
-
Условия количественного определения клопидогрела и его метаболита в плазме крови методом ВЭЖХ с LC/MS.
-
Динамика концентраций клопидогрела и клопидогрел кислоты после однократного перорального приема препарата Клорель.
-
Фармакокинетические параметры и результаты оценки относительной биодоступности таблеток Клорель и Плавикс.
-
Оценка клинической эффективности Зилта и Аториса у больных острым коронарным синдромом.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Работа содержит 34 таблицы и 12 рисунков. Библиографический указатель включает 24 отечественную и 135 иностранных публикаций.
