Введение к работе
Актуальность проблемы. Тревожные и астено-депрессивные синдромы являются одними из наиболее распространенных психосоматических заболеваний и, помимо тревожных состояний (фобий), связанных, в тим числе, и со страхом наличия и/или возникновения сердечно-сосудистой патологии, включают в себя симптомокомплекс вегетативных расстройств, проявляющийся кардиалгиями, лабильностью артериального давления и сердечного ритма (тахикардия, тахиаритмия, экстрасистолия) и т.д. Эта вегетативная симптоматика зачастую носит достаточно выраженный характер и требует медикаментозного лечения. Показано, что пациенты, страдающие тревожными или астено-депрессивными синдромами, в 6 раз чаще обращаются за кардиологической помощью (Marciniak М. et al., 2004). Более того, согласно данным О. W. Nielsen у 80% пациентов, обратившихся к врачу по поводу заболевания ишемической болезнью сердца (ИБС), диагносцирован кардиофобический синдром (Nielsen O.W., 2004). Тревожные и астено-депрессивные синдромы не только затрудняют социальную адаптацию пациентов и ухудшают качество их жизни, но и существенно отягощают течение и прогноз сердечнососудистых заболеваний. Так, например, прослежена прямая зависимость между уровнем фобической тревоги и риском развития фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, нарушений сердечного ритма и/или внезапной коронарной смерти. В проспективном эпидемиологическом исследовании, в котором приняло участие 72 359 женщин (продолжительность наблюдения 12 лет), выявлена корреляция между уровнем фобической тревоги и риском возникновения злокачественных нарушений ритма сердца, в том числе и внезапной коронарной смерти (Albert Ch. М. et al., 2005). Не менее важно, что во многих случаях фобические расстройства инициируют нарушения сердечного ритма у пациентов, не имеющих клинически значимой патологии сердца (Шпак Л.В., Кононова А.Г., 1999).
Таким образом, широкая распространенность тревожно-фобических расстройств, вызывающих у пациентов состояние тревоги, страха, в том числе, ожидания новых приступов нарушения сердечного ритма, во многих случаях провоцирующих развитие аритмий, делает актуальным поиск лекарственных средств, сочетающих в себе анксиолитическую и антиаритмическую активность.
Исходя из вышеизложенного представляется актуальным изучить спектр кардиотропной активности отечественного анксиолитика афобазола поскольку известно, что производные меркаптобензимидазола к которым относится и афобазол обладают выраженной кардиотропной активностью (Чичканов Г.Г. с соавт., 1997, 1998).
Цель исследования. Изучение спектра кардиотропной активности нового
отечественного анксиолитика афобазола как в условиях нормы, так и в модельных экспериментах, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца и/или ишемию миокарда.
Задачи исследования:
-
Оценить влияние афобазола на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики у различных видов лабораторных животных.
-
Оценить спектр антиаритмической активности афобазола на различных видах животных с интактпым и ишемизированным миокардом.
-
Оценить противофибрилляторную активность афобазола на различных видах животных с интактным, денервированным и ишемизированным миокардом.
-
Изучить возможные механизмы, лежащие в основе антиаритмического действия афобазола.
-
Оценить противоишемическую активность афобазола на модели острого инфаркта миокарда.
-
В сравнительном аспекте оценить противофибрилляторную активность афобазола и анксиолитиков бензодиазепинового ряда диазепама и феназепама.
Научная значимость работы. В работе впервые систематически изучен спектр кардиотропной активности афобазола. В опытах на различных видах животных (кошки, крысы) с интактным миокардом показано, что афобазол оказывает мягкое, дозозависимое, обратимое отрицательное ино-, хроно-, дромотропное действие на миокард; понижает уровень АД и общее периферическое сопротивление сосудов. Изучение антиаритмической активности афобазола на различных видах животных (собаки, кошки, крысы) впервые показало, что афобазол обладает широким спектром антиаритмической активности на моделях как предсердных, так и желудочковых аритмий. При этом афобазол, в отличие от классических антиаритмических лекарственных средств, не вызывает удлинение корригированного интервала QT на ЭКГ, что позволяет говорить о том, что препарат потенциально не обладает проаритмической активностью.
При изучении особенностей противофибрилляторного действия афобазола на животных с интактным и денервированным миокардом впервые показано, что антиаритмическое действие препарата преимущественно обусловлено его способностью повышать электрическую стабильность кардиомиоцитов. Вклад центральных эффектов афобазола в реализацию его антиаритмического действия представляется незначительным.
При оценке противоишемической активности афобазола на модели острого инфаркта миокарда у крыс впервые показано, что афобазол не только уменьшает площадь
экспериментального инфаркта, но и препятствует постишемическому ремоделированию миокарда.
Научно-практическая значимость. В результате проведенных исследований показано, что афобазол, по своей химической структуре являющийся производным меркаптобензимидазола, обладает антиаритмической и противоишемической активностью, что делает перспективным поиск в этом химическом ряду соединений, обладающих аналогичной активностью.
Наличие у лиганда сті-рецепторов афобазола выраженной антиаритмической активности, реализующейся на уровне кардиомиоцитов, в определенной мере дополняет существующие представления о механизмах возникновения злокачественных нарушений ритма и возможности их фармакологической коррекции.
Полученные данные, свидетельствующие о наличии у анксиолитика афобазола антиаритмической, в частности, противофибрилляторной активности, позволяют рекомендовать афобазол для лечения нарушений сердечного ритма у пациентов, страдающих фобическими и/или астено-депрессивными синдромами.
Объем и структура диссертации. Диссертация содержит следующие разделы: введение; обзор литературы; материалы и методы; результаты собственных исследований и их обсуждение; заключение; выводы; библиографический указатель, включающий работы на русском (45) и иностранных (243) языках; 22 таблицы; 18 рисунков. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста.
