Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время наиболее широко распространенными психическими заболеваниями являются тревожные и депрессивные расстройства [Howland, R.H., Thase, M.E., 2005; Calleo, J., Stanley, M., 2008; Sennfelt, D.A. et al., 2011]. Как депрессивные расстройства, так и тревожные состояния представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу заболеваний (по МКБ-10 тревожные расстройства включают заболевания от F40 до F48, депрессивные – от F30 до F39) – начиная от относительно легких форм, проходящих самостоятельно, и заканчивая крайне тяжелыми, психотическими, инвалидизирующими состояниями, способными привести к смерти. Сочетание тревожных и депрессивных расстройств (по литературным данным их коморбидность составляет до 60% случаев) затрудняет диагностику и подбор правильного лечения, что снижает эффективность терапии и увеличивает частоту рецидивов по сравнению с пациентами, страдающими только тревожными или только депрессивными расстройствами [Patten, S.B. et al., 2010; Mittal, D. et al., 2011].
Современная фармакотерапия тревожных расстройств включает помимо бензодиазепиновых анкиолитиков (диазепам, феназепам, лоразепам) препараты различного механизма действия, в том числе проявляющие активность в отношении ГАМК-А- (фенибут, баклофен, мексидол), серотонин- (буспирон, кетансерин, ондасертон) эргических систем, -адреноблокаторы (пропранолол) и т.д. Основными классами препаратов для лечения депрессии являются трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы и ингибиторы обратного захвата серотонина. Однако не существует препарата, одинаково эффективно устраняющего симптомы тревожных и депрессивных расстройств при их коморбидности. Есть данные об эффективности лишь ингибиторов обратного захвата серотонина [Kuzel, R.J., 2005]. Кроме того, поскольку коморбидные тревожные и депрессивные расстройства часто сопутствуют другим заболеваниям, особенно хроническим (таким, как диабет, эпилепсия, болезнь Паркинсона, сердечно-сосудистые заболевания и др.) [Ekinci, O., Titus, J.B., 2009; Martinez-Martin, P., Damian, J., 2010], необходимо учитывать безопасность совместного применения психотропных препаратов и препаратов для лечения основного заболевания. Таким образом, актуальной задачей психофармакологии является поиск не только эффективных препаратов для лечения тревожных расстройств или депрессии, но и препаратов, сочетающих эффективность в лечении коморбидных тревожных и депрессивных расстройств и высокую безопасность.
Одной из потенциальных мишеней фармакотерапии тревожных и депрессивных расстройств являются белки S100 [Schroeter, M. L. et al., 2010; Мартюшев-Поклад, А.В., Воронина, Т.А., 2004]. Белки S100 обладают разнообразными функциями в ЦНС, участвуют в многочисленных внутриклеточных процессах (в том числе в передаче внутриклеточного Ca2+--сигнала, регуляции роста, дифференцировки, апоптоза клеток, энергетического метаболизма нейронов и глии) [Sorci, G. et al., 2010]. Все эти функции белков S100 обуславливают их влияние на синаптическую пластичность и участие в регуляции стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем, дисбаланс которых (в первую очередь недостаточность ГАМК-ергической системы) является нейробиологической основой большинства депрессивных и тревожных патологий.
Настоящая работа посвящена экспериментальному изучению анксиолитической и антидепрессантной активности препарата тенотен, действующим веществом которого являются сверхмалые дозы антител к белку S100, и исследованию возможных механизмов действия этого препарата.
Цель исследования: Оценить анксиолитическую и антидепрессантную активность препарата тенотен в сравнении со стандартными анксиолитиками и антидепрессантами, изучить механизм действия тенотена.
Задачи исследования:
-
Оценить анксиолитический эффект тенотена в условиях различных моделей тревожных состояний, а также зависимость этого эффекта от тяжести тревоги, вводимой дозы препарата и типа эмоционально-поведенческой реакции животных на стресс.
-
Оценить антидепрессантный эффект тенотена в условиях стандартных тестов (тест вынужденного плавания по Porsolt и тест вынужденного плавания в сосуде с колесами по Nomura).
-
Оценить выраженность седативного и миорелаксантного эффектов тенотена и влияние препарата на координацию движений и память.
-
Изучить влияние тенотена на электрофизиологические процессы в головном мозге при помощи спектрально-когерентного анализа электроэнцефалограмм (ЭЭГ) различных структур мозга крыс.
-
Оценить участие различных нейромедиаторных систем в реализации эффектов тенотена in vivo с помощью фармакологического анализа.
-
Оценить участие различных нейромедиаторных систем в реализации эффектов тенотена in vitro с помощью радиолигандного анализа и измерения функциональной активности серотониновых рецепторов, 1-рецептора и глицинового сайта NMDA рецептора.
Положения, выносимые на защиту:
-
При однократном и курсовом введении тенотен обладает анксиолитическим действием, сравнимым по выраженности с эффектами бензодиазепиновых (диазепам, медазепам) и атипичных (мексидол) анксиолитиков.
-
Анксиолитический эффект тенотена зависит от функциональных особенностей тревожных состояний и проявляет прямую корреляционную зависимость эффективной дозы от тяжести тревожного состояния.
-
Тенотен оказывает анксиолитическое действие как на животных с пассивным типом эмоционально-поведенческого реагирования на стресс, так и на животных с активным типом, причем более выраженный в относительных величинах эффект отмечается у низкоактивных животных.
-
При однократном и курсовом введении тенотен обладает антидепрессантным действием, сравнимым по выраженности с эффектом амитриптилина.
-
В эффективной терапевтической дозе тенотен не оказывает седативного влияния, не проявляет миорелаксирующего действия, не нарушает координации движений и памяти.
-
Тенотен оказывает влияние на биоэлектрическую активность мозга, характерное для бензодиазепиновых анксиолитиков, в частности, диазепама, вызывая увеличение мощности в альфа- и бета-диапазонах.
-
Анксиолитический и антидепрессантный эффекты тенотена реализуются через ГАМК-, серотонин- и глутаматергические медиаторные системы, а также сигма-рецепторы.
Научная новизна. Впервые экспериментально изучена зависимость выраженности эффекта тенотена от условий проведения теста, дозы и особенностей эмоционально-поведенческой реакции на стресс. Впервые показано отсутствие побочных эффектов (седативного, миорелаксантного и амнестического) при применении эффективной дозы препарата. Впервые выявлены электрофизиологические механизмы анксиолитического и антидепрессантного действия тенотена, показано in vitro и in vivo, что в реализацию этих видов активности препарата вовлечены ГАМК-А-, ГАМК-В-, серотонинергическая и глутаматергическая системы, а также 1-рецепторы.
Практическое значение работы. В результате проведенной работы получены экспериментальные данные о фармакологических свойствах тенотена. Выявлено, что по выраженности анксиолитической активности тенотен сравним с бензодиазепиновыми анксиолитиками (диазепам, медазепам, клобазам) и некоторыми атипичными анксиолитиками (мексидол), причем в спектр его психотропного действия входят антидепрессантный, антиагрессивный и ноотропный эффекты и отсутствуют седативный, миорелаксантный и амнестический эффекты. Выявлены механизмы, лежащие в основе психотропной активности тенотена. Материалы экспериментальных исследований вошли в комплект документов, представленных в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации (РФ) и соответствующие службы других стран, с целью разрешения препарата к широкому медицинскому применению в РФ (Регистрационное удостоверение № ЛС-000542 от 18.11.2009).
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на V международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2005), Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006, 2010), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), II национальном конгрессе по социальной психиатрии «Социальные преобразования и психическое здоровье» (Москва, 2006), II и IV Международных междисциплинарных конгрессах «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2006, 2008), X Мультидисциплинарной Интернациональной конференции нейронауки и биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2007), VII национальном научно-медицинском конгрессе «Здоровье человека» (Ереван, 2008), VII Международном конгрессе «Доказательная медицина – основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, содержит 20 таблиц и 11 рисунков. Библиографический указатель включает 225 источников, из них 53 отечественных и 172 иностранных.
