Введение к работе
Актуальность проблемы. Число больных с токсическим поражением различных органов ежегодно увеличивается, чему причиной в основном является современный образ жизни, характер питания, наркомания, злоупотребление алкоголем, развитие промышленности (Наумова Т.А. и др., 2003; Белоко-нова О.В., Кедровская Н.А., 2009; Мамедов Я.Д., 2009; Fukushima К. et al., 2008). Особое место занимают лекарственные поражения различных органов, в первую очередь печени, играющей существенную роль в биотрансформации фармакологических средств (Прокопенко Л.Г. и др., 2001; Лазарева Г.А. и др., 2006; Конопля А.И., 2008; Кедровская Н.А., 2009). Значение этой патологии возросло в связи с либерализацией доступа населения к медикаментам, появлением в открытой продаже большого количества безрецептурных средств, широким распространением агрессивной рекламы при отсутствии объективной информации о возможном побочном действии (Буеверов А.О., 2000).
Не менее актуальным в настоящее время является изучение патогенного влияния на организм факторов внешней среды, в т.ч. ПМП (Черных A.M., 2005; Глазова А.В., 2006; Дудка В.Т., 2006; Вельский В.В., 2007; Литвинова Е.С., 2007). Постоянное проживание в районах с естественным геомагнитным воздействием в сочетании с приемом гепатотоксических ксенобиотиков представляется в настоящее время не таким редким явлением, однако этот вопрос остается недостаточно изученным (Дудка В.Т. и др., 2006; Лазарев А.И. и др., 2007; Литвинова Е.С. и др., 2007). Все это ставит задачу в раскрытии механизмов нарушения воздействия как отдельных факторов внешней среды и токсических агентов, так и их сочетанного влияния и, как следствие, применения при хорошем экспериментальном обосновании способов фармакологической коррекции выявленных нарушений.
В настоящее время наблюдается повышенный интерес исследователей к изменениям структурно-функциональной организации эритроцитов при различных патологиях. Это обусловлено участием эритроцитов в процессах, связанных с поддержанием гомеостаза на уровне целого организма, кроме того, патогенетической ролью этих клеток в реализации иммунных механизмов, в том числе и при патологии печени (Конопля А.И., 2008).
Все это обосновывает необходимость комбинированной фармакотерапии при острой лекарственной гепатопатии, развивающейся на фоне воздействия ПМП препаратами с иммуномодулирующими, антиоксидантными и цитопро-текторными эффектами. Исходя из этого, представляется актуальной задачей, особенно для регионов с повышенным уровнем напряженности геомагнитного поля, в число которых входит Курская магнитная аномалия, поиск фармакологических средств и способов коррекции нарушений функции паренхиматозных, в первую очередь печени, лимфоидных органов и эритроцитов.
Цель - разработка способов фармакологической коррекции морфо-функциональных нарушений в печени, лимфоидных органах и эритроцитах при индометациновой гепатопатии на фоне воздействия постоянного магнитного поля.
Задачи исследования
-
Изучить морфофункциональные изменения в печени, тимусе, селезенке и лимфоузлах у крыс с острой индометациновой гепатопатией в условиях воздействия постоянного магнитного поля.
-
Исследовать фармакологическую эффективность применения сочетания препаратов «Лонгидаза», «Кудесан» и «Фосфоглив» для коррекции морфо-функциональных нарушений в печени, лимфоидных органах и эритроцитах при острой токсической индометациновой гепатопатии на фоне воздействия постоянного магнитного поля.
-
Оценить фармакологическую эффективность комбинации препаратов «Гепон», «Гипоксен» и «Гептрал» в коррекции морфофункциональных нарушений в печени, тимусе, селезенке, лимфоузлах и эритроцитах при острой индометациновой интоксикации и воздействии постоянного магнитного поля.
4. Установить влияние использованных сочетаний фармакологических
препаратов на изменение иммунной реактивности и функциональной активности
нейтрофилов периферической крови при острой токсической индометациновой
гепатопатии в условиях постоянного магнитного поля.
5. Разработать эффективные способы фармакологической коррекции мор
фофункциональных нарушений в печени, лимфоидных органах и эритроцитах,
развивающихся при острой токсической лекарственной гепатопатии в условиях
воздействия постоянного магнитного поля.
Научная новизна. Установлены морфологические и функциональные нарушения в печени, лимфоидных органах, изменения структурно-функциональных свойств эритроцитов при острой токсической индометациновой гепатопатии в условиях воздействия постоянного магнитного поля. Выявлена взаимосвязь структурных изменений в гепатоцитах с патоморфологической картиной и функцией лимфоидных органов при острой индометациновой интоксикации в условиях воздействия постоянного магнитного поля.
Впервые установлено, что применение комбинаций препаратов «Лонгида-за»+«Кудесан»+«Фосфоглив» или «Гепон»+«Гипоксен»+«Гептрал» в условиях острого индометацинового токсического поражения печени и воздействия постоянного магнитного поля нормализует частично или полностью показатели адаптивного, врожденного иммунитета и структурно-функциональные свойства эритроцитов.
Впервые выявлено, что использование сочетания препаратов «Ге-пон»+«Гипоксен»+«Гептрал» более эффективно, чем комбинация «Лонгида-за»+«Кудесан»+«Фосфоглив», корригирует степень выраженности патоморфо-логических изменений в печени, лимфоидных органах и иммунометаболические нарушения при острой индометациновой гепатопатии и воздействии постоянного магнитного поля.
Практическая значимость. Установлено отрицательное влияние постоянного магнитного поля на течение и исход острой токсической лекарственной гепатопатии, вызванной введением индометацина.
Экспериментально обоснована возможность фармакологической коррекции морфофункциональных нарушений в печени, иммунной системе и структурно-функциональных свойств эритроцитов при острой индометациновой гепа-
топатии и воздействии постоянного магнитного поля. Экспериментально доказана возможность применения комбинаций препаратов «Гепон» + «Гипоксен» + «Гептрал», в меньшей степени «Лонгидаза» + «Кудесан» + «Фосфоглив» в качестве средств, оказывающих выраженный иммуномодулирующий и гепатопро-текторный эффекты при сочетанном воздействии гепатотропных токсических агентов и постоянного магнитного поля.
Опытным путем обоснована возможность совместного применения имму-номодуляторов, антиоксидантов и мембранопротекторов для эффективной коррекции нарушений иммунного статуса, морфофункционалыюго состояния гепа-тоцитов и структурно-функциональных свойств эритроцитов при токсической гепатопатии в условиях воздействия постоянного магнитного поля.
Материалы диссертации вошли в рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Российского, Самарского, Волгоградского и Курского государственных медицинских университетов и медицинского института Орловского государственного университета.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Нахождение в постоянном магнитном поле животных с острым токсическим индометациновым поражением печени существенно углубляет выраженность изменений иммунной реактивности, функционально-метаболической активности гепатоцитов и нейтрофилов периферической крови, процессов пере-кисного окисления липидов, структурно-функциональных свойств эритроцитов по сравнению с воздействием данных факторов по отдельности.
-
Острая индометациновая интоксикация сопровождается развитием у животных дистрофических и некротических изменений в ткани печени с нарушением ее гистоархитектоники. В лимфоидных органах развиваются выраженные инволютивные процессы. Воздействие постоянного магнитного поля существенно усугубляет выраженность альтеративных изменений в печени и инво-лютивных процессов в лимфоидной ткани, значительно снижая активность восстановительных процессов.
-
Применение комбинаций препаратов «Лонгидаза»+«Кудесан»+ «Фосфоглив» или «Гепон»+«Гипоксен»+«Гептрал» в условиях индометацинового токсического поражения печени и воздействия постоянного магнитного поля нормализует показатели гуморальной и клеточной форм иммунного ответа, фагоцитоз гранулоцитов и частично корригирует кислородзависимую активность нейтрофилов периферической крови.
-
Более эффективной фармакологической схемой коррекции структурных нарушений в печени и лимфоидных органах, функционально-метаболической активности гепатоцитов, процессов перекисного окисления липидов, структурно-функциональных свойств эритроцитов, ферментов антиоксидантного статуса является сочетание «Гепон»+«Гипоксен»+«Гептрал».
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях Курского государственного медицинского университета: I Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (2008), Межвузовской научной конференции «Актуальные вопросы фармакологии и фармации», посвященной памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ (2009), IV Международной научной конферен-
ции молодых ученых-медиков (2010), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), III съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009), совместном заседании кафедр фармакологии, патологической анатомии, гистологии, биохимии Курского государственного медицинского университета (2010).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, в том числе в 8 изданиях, рекомендованных ВАК для публикаций материалов докторских и кандидатских диссертаций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами, 10 рисунками и 18 фотографиями, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (5 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 113 отечественных и 72 иностранных источника.
