Введение к работе
Актуальность проблемы. Патология органов панкреатобилиарной зоны занимает ведущее место среди болезней органов пищеварения, которыми, по различным статистическим данным, страдают до 2 миллиардов человек. В странах СНГ ежегодно регистрируется до 1 миллиона человек, страдающих патологией печени и поджелудочной железы, что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ-инфекции (Подымова С.Д., 2010).
В развитии заболеваний печени и поджелудочной железы значительную роль играют иммунометаболические и оксидантные нарушения, в связи с этим особого внимания заслуживают работы, в которых изучаются механизмы регулирования иммунного и оксидантного гомеостаза, в том числе протекающие с участием эритроцитов (Лазарева Г.А., 2006; Шульпекова Ю.О., 2006; Конопля А.И., 2008). Важная роль этих клеток в регуляции гомеостаза обусловлена тем, что изменение структурно-функциональных свойств мембраны эритроцитов входит в цепь приспособительных механизмов, поддерживающих постоянство внутренней среды как в норме, так и в условиях патологии (Прокопенко Л.Г., 2006; ГаврилюкВЛ., 2009; Конопля А.А., 2010).
Принимая во внимание то, что нарушение иммунологических функций при многих видах патологии, в том числе при заболеваниях печени и поджелудочной железы, обусловлено дезорганизацией мембран клеток различных органов и тканей, иммуноцитов и клеток их микроокружения, в том числе и эритроцитов, есть основания полагать, что выраженного иммуномодулирующего и репаративного эффекта в этих условиях можно ожидать от введения препаратов, обладающих иммуномодулирующими, антиоксидантными и мембранопро-тективными эффектами.
Особое место среди подобных препаратов занимают производные 3-оксипиридина (3-ОП), относящиеся к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов и проявляющие различные свойства. Являясь структурными аналогами соединений группы витамина В6, играющих важную роль в жизнедеятельности организма, производные 3-ОП обладают широким спектром биологического действия. В ряде исследований у препаратов этой группы были обнаружены выраженные иммуномодулирующие, антиоксидантные и противо-ишемические эффекты (Авдеева Е.В., 2007; Рыбников В.Н. и др., 2008; Николаев СБ., 2010). Вместе с тем в норме, в условиях токсического поражения печени и острого панкреатита, иммунометаболические эффекты и способность модифицировать белково-липидный спектр мембраны эритроцитов производных 3-ОП изучены недостаточно.
Цель работы: установление фармакологической эффективности производных 3-оксипиридина в коррекции нарушений иммунитета и структурно-функциональных свойств эритроцитов при острой экспериментальной патологии панкреатобилиарной области.
Задачи работы.
1. Оценить влияние «Этоксидола», нового производного 3-ОП (соединения с лабораторным шифром ХС-9) и «Мексидола» на формирование гумо-
ральной и клеточной форм иммунного ответа, функциональную активность нейтрофилов периферической крови здоровых животных.
-
Изучить корригирующие эффекты производных 3-оксипиридина в коррекции нарушений врожденного и адаптивного иммунитета у животных с экспериментальными острым токсическим поражением печени и острым панкреатитом.
-
Установить влияние «Этоксидола», соединения ХС-9 и «Мексидола» на структурно-функциональные свойства эритроцитов интактных крыс.
-
Определить характер и выраженность изменения содержания белков и липидов в мембране эритроцитов животных с острым токсическим поражением печени и острым панкреатитом.
-
Оценить влияние производных 3-оксипиридина на изменения белкового и липидного спектра мембраны эритроцитов животных с экспериментальной патологией панкреатобилиарной области.
Научная новизна. Впервые экспериментально установлены выраженные стимулирующие эффекты «Этоксидола» и соединения с лабораторным шифром ХС-9 на формирование адаптивного и врожденного иммунитета. «Мексидол», в большей степени «Этоксидол» и соединение с лабораторным шифром ХС-9, оказывают выраженные иммуномодулирующие эффекты у животных как с повышенной, так и со сниженной иммунной реактивностью, обусловленной развитием патологии панкреатобилиарной области. Впервые выявлена способность производных 3-оксипиридина нормализовать изменения показателей структурно-функциональных свойств эритроцитарной мембраны у животных с острым токсическим поражением печени, вызванным различными по химической структуре токсикантами, и в условиях экспериментального острого панкреатита.
Практическая значимость. Результаты работы устанавливают закономерности иммуномодулирующего, антиоксидантного и мембранопротекторно-го действия изученных производных 3-ОП при экспериментальной патологии органов панкреатобилиарной области. Выявленные фармакологические эффекты «Мексидола» и «Этоксидола» при острой токсической гепатопатии и остром панкреатите обосновывают возможность их клинического применения для коррекции нарушений структурно:функциональных свойств эритроцитов при патологии органов панкреатобилиарной области. Установленные свойства соединения с лабораторным шифром ХС-9 открывают перспективы его испытаний в клинической практике при остром токсическом поражении печени и остром панкреатите.
Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета, Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, Воронежского государственного университета, медицинского института Орловского государственного университета.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
У интактНых животных «Этоксидол» и соединение с лабораторным шифром ХС-9 оказывают выраженные стимулирующие эффекты на формирование адаптивного и врожденного иммунитета, увеличивают в мембране эритроцитов содержание анионтранспортного белка, актина, тропомиозина, глице-ральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, глутатион-8-трансферазы, снижают уровень глицеридов, холестерола и его эфиров.
-
При острой токсической гепатопатии и остром панкреатите введение «Мексидола» корригирует, но не до показателей здоровых животных, иммунную реактивность и функциональную активность нейтрофилов периферической крови, «Этоксидол» нормализует развитие гуморального и клеточного иммунитета, соединение с лабораторным шифром ХС-9 нормализует функциональную активность нейтрофилов периферической крови.
-
В условиях панкреатобилиарной патологии возможности коррекции нарушений структурно-функциональных свойств эритроцитов производными 3-оксипиридина располагаются в следующей последовательности по мере убывания их эффектов: соединение с лабораторным шифром ХС-9-* «Этоксидол»-» «Мексидол».
Апробация результатов работы. Основные положения диссертации представлены на конференциях Курского государственного медицинского университета: 74-й научной конференции КГМУ, сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: Теория, практика, инновации» (Курск, 2009), межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ «Актуальные вопросы фармакологии и фармации» (Курск, 2009), 76-й Всероссийской научной сессии сотрудников Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного научного Центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: Взгляд в будущее» (Курск, 2011); III Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академией им. Н.Н. Бурденко и КГМУ (Воронеж, 2009); X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, фармации ФПО, управления и экономики фармации, фармакогнозии и ботаники, нормальной физиологии Курского государственного медицинского университета (2011).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 7 в рекомендуемых ВАК РФ изданиях. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.
Личный вклад автора. Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проведены экспериментальные исследования, проанализированы совместно с руководителями полученные результаты, сделаны выводы
и практические рекомендации. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследования с долей личного участия автора 75-95%.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 7 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего ПО отечественных и 74 иностранных источника.
