Введение к работе
Актуальность проблемы. В структуре заболеваемости Хабаровского края картина по внебольничной пневмонии (ВП) остается стабильной. Летальность же по нозологии в регионе выросла с 27,8 случая на 100 тыс. населения в 1998 г. до 59,3 соответственно в 2005 г. Сложившуюся ситуацию может предопределять ряд факторов.
Самостоятельное значение для течения ВП имеет отсроченное (>6 часов) назначение адекватной антибиотикотерапии (АБТ)[. et al., 2005].
Инфицирование микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae (в том числе Klebsiella рneumoniae) является независимым фактором риска летального исхода при ВП [Fine M.J. et al., 2004; Paganin F. et al., 2004]. Международные эксперты [BTS, 2001; ATS, 2001, 2003] указывают факторы риска (ФР) инфицирования Грам (–) энтеробактериями: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, иммунодепрессия, тяжелые цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ), алкоголизм. В странах мира частота выявления возбудителей семейства Enterobacteriaceae при ВП составляет от 2 до 34% [BTS, 2004], очевидно, за счет эпидемиологических особенностей населения. Важно учитывать уровень потенциального инфицирования в регионе пациентов Kl.рneumoniae (как прогностически неблагоприятного) при выборе АБТ.
Смертность при ВП связана с наличием у пациентов ФР антибиотикорезистентности (АБР) возбудителей [Charlson M.E., 1987; . et al., 2005]. Согласно рекомендациям Российского респираторного общества, необходимо проводить локальные исследования уровня АБР возбудителей ВП для коррекции схем АБТ. При АБР препарата 20% его использование нерационально [Страчунский Л.С. и соавт, 2007]. Факторами риска пенициллинорезистентности Streptococcus рneumoniae являются: возраст 65 лет и старше, ХОБЛ, алкоголизм, множественные сопутствующие заболевания, иммунодепрессия [Shah P.B., 2004; Mandell L.A., 2003; Vanderkooi O.G., 2005], повторные курсы АБТ в анамнезе [Hyde T.B., 2001; Ruhe J.J., 2003]. Уровень доказательности клинического значения лабораторно определяемой антибиотикорезистентности S. pneumoniae весьма вариабелен: Pallares R., 1995; Einarsson S., 1998; Klugman K., 1998; Garau J., 1999. Следует напомнить и о клиническом значении фенотипов резистентности S.pneumoniae. Так, минимальная подавляющая концентрация штаммов с М-фенотипом (ген ermA) находится в пределах, когда можно ожидать эффективности новых макролидов (кларитромицин, азитромицин), создающих высокие концентрации в тканях, а при индуцибельном iMLSB-фенотипе (ген ermВ) – эффективны только 16-членные макролиды (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) и кетолиды [Amsden G.W., 1999]. Согласно данным Р.С. Козлова, 2004 (НИИ антимикробной химиотерапии), соответственно 40 и 56% S.рneumoniae в азиатской и европейской частях России обладали геном еrm В. Процент S.рneumoniae с iMLSB-фенотипом в Москве с 1998–2006 гг. увеличился с 21,7 до 81% по данным Государственного научного центра по антибиотикам [Сидоренко С.В., 2007]. То есть, не только уровни, но и механизмы АБР возбудителей ВП в регионах России различны и изменяемы в динамике, что важно с клинической точки зрения.
Фенотип ацетилирования предопределяет метаболизм лекарственных препаратов. Изменение концентрации антибиотика, значение которой является весьма важным для адекватного антимикробного эффекта в дебюте ВП, вероятно, может влиять на дальнейшее ее течение. В Дальневосточном федеральном округе пациенты с быстрым фенотипом ацетилирования составляют около 60% [Сулейманов С.Ш. и соавт., 1997, 2001] против 45% в Европе [Kalow W., 2001]. Вопрос об эффективности антибиотикотерапии ВП при различной скорости ацетилирования ксенобиотиков нуждается в изучении.
Согласно данным литературы, рост смертности при внебольничной пневмонии связан с рядом сопутствующих заболеваний (факторов риска неблагоприятного прогноза ВП) [Чучалин А.Г. и соавт, 2006; BTS, 2001; ATS, 2001, 2003]. Многофакторный анализ [Bodi M. et al., 2005] показал, что независимо связаны с летальным исходом: возраст старше 60 лет (отношение шансов (ОШ) 1,7), тяжелое течение заболевания (по шкале APACHE II (ОШ 4,1), иммуносупрессия (ОШ 1,9) и несоблюдение стандартов при выборе стартовой АБТ (ОШ 1,6).
В последние годы все большее внимание уделяется клинико-экономическим аспектам АБТ ВП [Зайцев А.А. и др., 2004; Мухина М.А. и др., 2005; Brown R.B. et al., 2003]. Клиническая эффективность антибиотикотерапии и материальные затраты на ведение больных с ВП зависят от чувствительности к антимикробным препаратам возбудителей заболевания в регионах [Volmer T. et al., 1998]. Определенную роль играют особенности организации медицинской помощи населению. Таким образом, клинико-экономический анализ схем АБТ представляется актуальным.
Итак, возраст, тяжелые сопутствующие заболевания пациентов (хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, иммунодепрессия, тяжелые цереброваскулярные заболевания, алкоголизм) – это неуправляемые, модифицирующие течение ВП факторы, обусловливающие в каждом отдельно взятом регионе этиологию, уровни АБР возбудителей ВП у различной категории больных, что предопределяет эффективность антибиотикотерапии, и соответственно, течение и исход патологии. Однозначно и то, что к управляемым факторам относятся формирование и жесткое соблюдение рекомендации по ведению больных.
Разработка схем стартовой АБТ должна проводиться на основе комплексного анализа этиологических аспектов ВП с учетом эпидемиологических особенностей популяции, антибиотикорезистентности основных возбудителей заболевания, клинико-экономического анализа эффективности схем антибиотикотерапии ВП у различной категории больных в регионе.
Цель исследования
Оптимизировать антибиотикотерапию внебольничной пневмонии у взрослых в стационарах Хабаровского края.
Задачи исследования
-
Проанализировать этиологию внебольничной пневмонии с учетом тяжести течения заболевания и наличия факторов риска неблагоприятного прогноза у больных в Хабаровском крае.
-
Изучить уровни антибиотикорезистентности изолятов Streptococcus рneumoniae, Klebsiella рneumoniae, выделенных от взрослых пациентов с бронхолегочной патологией в Хабаровском крае.
-
Проанализировать уровень антибиотикорезистентности возбудителей внебольничной пневмонии у больных соответственно наличию факторов риска антибиотикорезистентности в Хабаровском крае.
-
Оценить клиническую эффективность различных вариантов антибиотикотерапии внебольничной пневмонии нетяжелого течения у пациентов моложе 60 лет, без факторов риска; пациентов с возрастом 60 лет и старше и/или с сопутствующими заболеваниями (факторами риска неблагоприятного прогноза); а также при тяжелой внебольничной пневмонии в Хабаровском крае.
-
Провести фармакоэкономический анализ схем антибиотикотерапии внебольничной пневмонии у больных моложе 60 лет, без факторов риска; пациентов с возрастом 60 лет и старше и/или с факторами риска; а также при тяжелой внебольничной пневмонии в стационарах Хабаровского края.
-
Выявить наиболее целесообразные с позиций клинико-экономического анализа схемы антибиотикотерапии внебольничной пневмонии у взрослых госпитализированных пациентов в Хабаровском крае.
-
Оценить влияние скорости ацетилирования ксенобиотиков у больных на эффективность антибиотикотерапии внебольничной пневмонии.
Научная новизна
Впервые проведен анализ этиологической структуры внебольничной пневмонии в регионе у взрослых госпитализированных больных с учетом факторов, влияющих на этиологию заболевания, а также тяжести течения процесса.
Новым является анализ уровня антибиотикорезистентности штаммов S.рneumoniae и энтеробактерий, выделенных из мокроты взрослых больных с бронхолегочной патологией в крае, в том числе с учетом факторов риска антибиотикорезистентности.
Впервые осуществлен клинико-экономический анализ схем антибиотикотерапии у больных с различной степенью тяжести течения заболевания, а также соответственно наличию модифицирующих течение внебольничной пневмонии факторов (возраст 60 лет и старше, хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, иммунодепрессия, тяжелые цереброваскулярные заболевания, алкоголизм).
Новым является анализ влияния показателей, характеризующих фенотип ацетилирования ксенобиотиков у больных, на эффективность антибиотикотерапии внебольничной пневмонии.
Практическая значимость исследования
Разработка и внедрение рекомендаций по антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в крае позволяет: уменьшить долю больных с неблагоприятным (осложненным, затяжным) течением заболевания; сократить длительность курса антибиотикотерапии, сроков пребывания в стационаре, материальные затраты на случай госпитализации; снизить летальность.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В Хабаровском крае у взрослых госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией без отягощенного анамнеза основным возбудителем заболевания является Streptococcus рneumoniae с высокой чувствительностью к -лактамным антибиотикам. В регионе у больных внебольничной пневмонией с модифицирующими факторами (возраст 60 лет и старше и/или сопутствующие заболевания, как хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, иммунодефицит и т. д.) основными возбудителями являются: Streptococcus рneumoniae с высокой пенициллинорезистентностью (18,2%); Klebsiella рneumoniae с резистентностью к цефотаксиму/цефтриаксону более 20%.
-
С клинической точки зрения при внебольничной пневмонии в Хабаровском крае в качестве терапии выбора показаны пациентам без модифицирующих факторов -лактамные антибиотики, больным с модифицирующими факторами (возраст 60 лет и старше, хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, цирроз печени, иммунодепрессия, тяжелые цереброваскулярные заболевания, алкоголизм) – цефалоспорины III поколения в сочетании с макролидами.
-
Выбор эмпирической антибиотикотерапии внебольничной пневмонии следует проводить с учетом данных клинико-экономического анализа.
-
С позиций фармакоэкономического анализа в стационарах Хабаровского края при внебольничной пневмонии нетяжелого течения у больных моложе 60 лет без факторов риска наиболее рациональна терапия ампициллином в/м с переходом на амоксициллин; при внебольничной пневмонии нетяжелого течения у больных с факторами риска в качестве стартовой терапии наиболее приемлема антибиотикотерапия: цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим) в/м в сочетании с перорально вводимым макролидом (азитромицином); при тяжелой внебольничной пневмонии антибиотикотерапия: цефалоспорины III–IV поколения в/м, в/в + макролид (азитромицин/эритромицин) в/в с переходом на пероральную терапию.
Внедрение результатов исследования в практику
На основе материалов исследования разработаны и внедрены в практическое здравоохранение Хабаровского края региональные Клинико-экономические стандарты (КЭС) (приказы от 20.03.2006 г. № 82; от 12.10.2006г. № 316 министерства здравоохранения Хабаровского края).
Результаты исследований, представленные в виде информационного письма МЗ Хабаровского края, КЭС стали основой для разработки локальных стандартов операций и процедур оказания медицинской помощи больным с ВП (г. Хабаровск, 2006, 2008 гг.).
Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедр внутренних болезней, клинической фармакологии и патофизиологии ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации представлены на Международном конгрессе «Доказательная медицина – основа современного здравоохранения» (2005, 2006, 2007, 2008 г.г.), Школе-семинаре Дальневосточного отделения МОООФИ «Клинико-экономический анализ в управлении качеством медицинской помощи»(2008г); МАКМАХ/ISC « МАКМАХ» (2009); Краевых научно-практических пульмонологических конференциях (г. Хабаровск 2005, 2006, 2007, 2008, 2009 г.г.); на расширенном совещании кафедр внутренних болезней, клинической фармакологии и патофизиологии ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 38 работ. Издана 1 монография.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики и методов обследования больных, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографии.
Работа изложена на 184 страницах машинописи, содержит 26 таблиц и 12 диаграмм, 12 рисунков. Указатель литературы включает 281 источник, из них 84 отечественных и 197 зарубежных.
