Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением: полимерные микросферы (обзор литературы)
1.1. Лекарственные средства для лечения алкогольной зависимости 11
1.2. Лекарственные системы с модифицированным высвобождением 13
1.3. Микросферы как системы лекарственной доставки и методы их получения
1.3.1. Методы получения микросфер 19
1.4.Механизмы высвобождения лекарственного вещества из полимерной матрицы
1.5. Параметры процесса микрокапсулирования 26
1.5.1. Природа основных компонентов 26
1.5.2. Соотношение основных компонентов и фаз 28
1.5.3. Свойства жидких дисперсной фазы и дисперсионной среды 32
1.5.4. Геометрия реактора и параметры эмульгирования 34
1.5.5. Внешние условия 35
1.6. Обработка полимерных микросфер 35
1.6.1. Удаление остаточного растворителя 36
1.6.2.Отделение микросфер от дисперсионной среды, их очистка 36
и высушивание
1.6.3. Стерилизация и хранение микросфер 37
Заключение 39
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования 40
2.1. Объекты исследования 40
2.1.1. Налтрексона гидрохлорид и налтрексона основание 40
2.1.2. Вспомогательные вещества 41
2.2. Методы исследования 45
ГЛАВА 3. Разработка состава, технологии получения и методов контроля инъекционной лекарственной формы налтрексона с модифицированным высвобождением
3.1. Разработка состава инъекционной лекарственной формы налтрексона
3.1.1. Изучение физико-химическиx свойств субстанций налтрексона гидрохлорида и налтрексона основания
3.1.2. Изучение факторов, влияющих на характеристики полимерных микросфер при инкапсулировании налтрексона гидрохлорида
3.1.3. Изучение факторов, влияющих на характеристики полимерных микросфер при инкапсулировании налтрексона основания
3.1.4. Сравнительная оценка характеристик полученных полимерных микросфер с полимерными микросферами препарата Вивитрол
3.1.5. Разработка состава жидкой дисперсионной среды для приготовления суспензии для внутримышечного введения
3.2. Разработка методов анализа и контроля качества инъекционной лекарственной формы
3.3. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы с модифицированным высвобождением «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций»
3.3.1. Радиационная стерилизация полимерных микросфер 95
3.3.2. Разработка технологии получения лиофилизата полимерных микросфер и жидкой дисперсионной среды для
приготовления суспензии, входящих в состав инъекционной лекарственной формы «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций»
3.4. Контроль качества и исследование стабильности в процессе хранения инъекционной лекарственной формы
3.5. Сравнительное изучение безопасности и эффективности инъекционной лекарственной формы «Налтрексон пролон гированного действия для инъекций» и препарата Вивитрол
Выводы 114
Список сокращений 116
Список литературы
- Микросферы как системы лекарственной доставки и методы их получения
- Налтрексона гидрохлорид и налтрексона основание
- Изучение факторов, влияющих на характеристики полимерных микросфер при инкапсулировании налтрексона гидрохлорида
- Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы с модифицированным высвобождением «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций»
Микросферы как системы лекарственной доставки и методы их получения
Алкогольная зависимость остается одной из наиболее актуальных проблем современного общества, включающей медицинские (вопрос о будущем генофонда), социальные (формирование субкультур, изменение общественной психологии), правовые, экономические, педагогические и другие аспекты. Опасный характер явлению придает его социальная устойчивость, способность приспосабливаться к применяемым мерам [27].
Снижение эффективности экономики, уменьшение трудовых ресурсов и расходы на лечение лиц, страдающих болезнями, вызванными неумеренным употреблением спиртных напитков, превращают алкоголизм в одно из дорогостоящих современных заболеваний [38].
В настоящий момент в государственном реестре лекарственных средств зарегистрировано около сотни препаратов для лечения алкоголизма. Часть их используется для снятия алкогольной интоксикации, вывода из запоя и купирования симптомов похмелья. Существуют препараты, которые уменьшают тягу к алкоголю, другие позволяют контролировать его употребление и созданы для профилактического приема [35].
Одним из основных проявлений низкой эффективности лечения алкоголизма служит принципиальная невозможность достижения продолжительной ремиссии болезни в большинстве ее случаев. Показано, что не менее 75 % больных алкоголизмом возобновляет употребление спиртных напитков в течение первого года лечения. По этой причине лечение алкоголизма, с точки зрения достигаемых результатов, нередко носит не столько противорецидивный, сколько поддерживающий характер. В тех случаях, когда продолжительное полное воздержание от алкоголя оказывается невозможным, целью терапии становится смягчение болезни с уменьшением частоты алкогольных эксцессов, снижением количества употребляемых спиртных напитков и уменьшением тяжести неблагоприятных последствий злоупотребления алкоголем [38].
Противорецидивная и поддерживающая терапия алкогольной зависимости в большинстве развитых стран проводится с применением трех основных лекарственных средств: дисульфирама (сенсибилизирующая терапия), налтрексона (блокатор опиоидных рецептеров) и акампросата [55, 115].
Дисульфирам препятствует распаду алкоголя, блокируя фермент ацетальдегиддегидрогеназу. Это приводит к аккумуляции ацетальдегида, вызывая головную боль, резкое покраснение лица, сердцебиение, тошноту и рвоту. Дисульфирам был популярен в 50–60-е годы и провозглашался “средством излечения” от алкоголизма. Этот энтузиазм пошел на убыль после получения результатов более поздних исследований. Большинство исследований оказались некорректными, к тому же сообщалось об отсутствии значимого эффекта при применении дисульфирама. Отсутствовали также убедительные данные в пользу имплантации таблеток дисульфирама. После более 50 лет применения дисульфирам остается непроверенным препаратом [83].
Акампросат (ацетилгомотауринат кальция), представляет собой структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и высший гомолог таурина. Он демонстрирует высокую способность к связыванию с рецепторами ГАМК и повышает функциональную активность при проведении прямых и косвенных тестов активности ГАМК. При проведении доклинических исследований установлена способность акампросата влиять на уменьшение дозы употребления алкоголя пациентом, а также на снижение процента рецидива в общем употреблении алкоголя [23]. Однако акампросат не лицензирован на территории Российской Федерации.
Налтрексон как антагонист опиоидных рецепторов предотвращает возникновение эйфории и прочих субъективно притягательных эффектов этанола и других психоактивных веществ [55, 122]. Субстанция налтрексона гидрохлорида зарегистрирована на территории РФ.
Проблема низкого комплаенса у больных алкоголизмом (которая особенно выражена у пациентов с неблагоприятным течением болезни в связи с крайне слабой мотивацией к лечению) может быть в той или иной степени разрешена при использовании пролонгированной инъекционной формы налтрексона, позволяющей добиться клинического эффекта при ежемесячном внутримышечном введении препарата [38].
Для решения проблемы комплаенса была создана инъекционная форма налтрексона с модифицированным высвобождением - препарат Вивитрол (Алкермес, Инк. США). Данная лекарственная форма поддерживает стабильную концентрацию налтрексона в крови на протяжении 4 недель. Более того, инъекционная форма позволяет избежать эффекта «первого прохождения» через печень при метаболизме налтрексона и улучшить его биодоступность. Налтрексон содержится в микросферах, что позволяет ему высвобождаться медленно и стабильно в течение месяца. Такое плавное поддержание необходимой концентрации в крови дает возможность снизить частоту развития побочных эффектов, вызванных пиковыми концентрациями налтрексона, имеющими место при пероральном приеме [3].
Лекарственные системы с модифицированным высвобождением Модифицированное введение лекарственных веществ в организм в требуемых дозах позволяет устранить многие ограничения, налагаемые пероральным, инъекционным, аэрозольным и другими способами введения. Среди подобных ограничений чаще всего встречаются повышенная токсичность и нестабильность веществ, неравномерная скорость их подачи, неэффективный расход лекарственного вещества и т.п. Используя полимерную матрицу с лекарственным веществом, можно изменять время контролируемого высвобождения от нескольких минут (наночастицы) до нескольких месяцев (матрицы и резервуары), что повышает эффективность терапии. Несмотря на ряд достоинств полимерных систем с модифицированным высвобождением, имеются и ограничения к использованию: токсичность полимерной матрицы, биологическая несовместимость, нежелательные побочные продукты биодеградации, необходимость в имплантации и последующем извлечении полимерных систем, а также более высокая стоимость таких систем по сравнению с традиционными лекарственными формами [26, 77].
В настоящее время проводится большое количество исследований, посвященных созданию пролонгированных систем на основе синтетических биоразлагаемых и биосовместимых полимерных материалов. Термин «биоразлагаемые» подразумевает, что компоненты разлагаются до безвредных компонентов, которые метаболизируются или экскретируются. «Биосовместимый» подразумевает, что компонент должен быть физиологически толерантен и не должен вызывать нежелательный локальный или системный ответ после применения. Диапазон применяемых в качестве полимерной основы материалов чрезвычайно широк и включает в себя: полиамиды, полиакриламиды, сополимеры на основе винилацетата, полиакрилаты, производные целлюлозы, поликапролактон, полиуретан и некоторые другие полимерные материалы [20, 21].
Налтрексона гидрохлорид и налтрексона основание
Если лекарственное вещество – неионогенное или липофильное (нерастворимо или плохо растворимо в воде), но хорошо растворяется в органическом растворителе, то формируют простую эмульсию типа «масло в воде»: растворяют гидрофобное вещество и полимер в общем органическом растворителе и эмульгируют этот раствор в водной фазе в присутствии эмульгатора (рисунок 4а) [90, 100, 133, 135]. Далее протекают процессы, описанные выше. Если лекарственное вещество нерастворимо в основном органическом растворителе, то в состав органической фазы можно вводить сорастворитель, обеспечивающий хорошее растворение всех компонентов. В этом варианте лекарственное вещество должно как можно меньше растворяться в воде; это достигается подбором рН, предварительным насыщением водной фазы лекарственным веществом и, возможно, обращением эмульсии (от «масло в воде» к «вода в масле») [52, 61, 81, 93, 125, 126].
Лекарственное вещество также можно диспергировать в растворе полимера в органическом растворителе в виде твердых частичек, с получением дисперсии (рисунок 4б). Такой вариант называют дисперсионным методом эмульгирования с получением системы типа «масло в воде», а сам тип эмульсии - «твердое вещество-масло-вода» [61, 90, 136]. Этим способом проводят микроинкапсулирование нерастворимых в органических растворителях и воде лекарственных веществ, например, норэтистерона, или таких гидрофобных веществ, как левоноргестрел, Р-эстрадиол, галоперидол, камфетин и его производные и пр. [48, 50, 68, 103, 118, 119, 134]. Для полного включения подобных лекарственных веществ в полимерную матрицу необходимо обеспечить очень малый размер их частиц. Кроме того, следует опасаться тенденции твердого лекарственного вещества к осаждению или всплыванию из-за разности плотностей среды и лекарственного вещества [136].
При микроинкапсулировании ионогенных или гидрофильных ЛВ (соли лекарственных веществ, белки или пептиды) формируют двойную эмульсию типа «вода/масло/вода» [80, 90, 133]. Для этого готовят водный раствор гидрофильного лекарственного вещества и эмульгируют его в органической фазе, представляющей собой раствор полимера в органическом растворителе, с получением эмульсии типа «вода в масле». Эту эмульсию затем диспергируют в основной водной дисперсионной среде, с формированием двойной эмульсии типа «вода/масло/вода» (рисунок 4в). При этом в качестве растворителя часто используют этилацетат, а в качестве стабилизаторов возможно применение Lutrol F68, ПЭГ 4600 (полиэтиленгликоль), альбуминов бычьей или человеческой крови, а также глутамата натрия. Из эмульсий типа «масло в воде» получаются более ровные, сферические и менее пористые микросферы, чем из эмульсий типа «вода/масло/вода» [80].
В ряде случаев, водную дисперсионную среду заменяют на органическую, но не смешивающуюся с органическим раствором полимера. В результате формируется эмульсия типа «масло в масле», аналогичная рисунку 4а. Растворитель из дисперсной фазы переходит в дисперсионную среду и испаряется обычным образом, так что описанный вариант называют неводным методом удаления растворителя. Этот способ пригоден для лекарственных веществ, хорошо растворяющихся в воде, что понижает эффективность их включения в полимерные микросферы в присутствии водной фазы [90, 108].
Вариантами неводного метода удаления растворителя являются способы, основанные на получении эмульсий типа «твердое вещество/масло/масло» или «масло/масло/масло» [75, 82]. В их основу положены принципы создания эмульсий типа «твердое вещество/масло/вода» и «вода/масло/вода», с заменой водной фазы соответствующей органической. Неводные способы требуют специальной дальнейшей обработки сформированных микросфер – например, их промывку безводным органическим растворителем (гексаном или петролейным эфиром) [136].
Условия проведения процесса микроинкапсулирования влияют на морфологию получаемых частиц, что в свою очередь оказывает влияние на скорость высвобождения лекарственного вещества из микросфер и срок их пролонгированного действия.
Механизмы высвобождения лекарственного вещества из полимерной матрицы Разрушение полимерных микросфер и терапевтических систем на их основе является следствием двух физических процессов: растворения и диффузии [45, 129]. В связи с этим различают два основных механизма разрушения: поверхностный (гетерогенный) и объемный (гомогенный) [121, 123, 129]. При поверхностном механизме гидролиз полимера происходит, в основном, на его границе со средой, тогда как диффузия среды в объем и какие-либо изменения там отсутствуют [59, 123]. Продукты гидролиза растворяются в среде и, таким образом, удаляются из зоны реакции. Кинетика высвобождения активного вещества при поверхностном механизме описывается уравнением нулевого порядка, т.е. высвобождение поддерживается на постоянном уровне, а его скорость, обычно, прямо пропорциональна содержанию активного вещества [22, 123, 129]. Высвобождение характеризуется высокой воспроизводимостью, поэтому поверхностный механизм считается желательным. Степень разрушения изделия при этом можно варьировать простым изменением площади поверхности микросферы; при идеальном поверхностном разрушении скорость этого процесса прямо пропорциональна площади поверхности [129].
При объемном механизме разрушения молекулы среды проникают (диффундируют) в полимерную матрицу быстрее, чем происходит деструкция полимера [121, 129]. Вследствие этого гидролиз полимера протекает и на его поверхности, и в объеме, а лекарственное вещество высвобождается за счет одновременного протекания и диффузии, и растворения [123]. Проницаемость полимера для высвобождения активного вещества в этом случае растет со временем, причем такой рост трудно прогнозировать. Поэтому скорость высвобождения активного вещества при объемном разрушении может изменяться неожиданным образом. Кроме того, полимерная матрица может разрушиться на части еще до полного выхода активного вещества, что является одной из причин «взрывного эффекта» при высвобождении. Следует отметить, что большинство полимеров, способных к биодеструкции и используемых для модифицируемого высвобождения лекарственных веществ, разрушаются именно по объемному механизму [129]. Поверхностному разрушению более подвержены такие полимеры, как полиангидриды и сложные полиортоэфиры, а полимолочной кислоте (ПМК) и сополимерам молочной и гликолевой кислот, наоборот, свойственно объемное разрушение [121]. Некоторые активные вещества могут изменять тип разрушения полимерной матрицы: например, галоперидол меняет объемное разрушение изделий из сополимера молочной и гликолевой кислот на поверхностное [120]. С другой стороны, тип разрушения может зависеть и от характеристик среды растворения: так, поверхностному разрушению микросфер на основе полимолочной кислоты весьма способствует увеличение концентрации хлорида калия в водной среде. Вероятно, этот эффект обусловлен усилением гидролиза полимолочной кислоты в данных условиях [51].
Изучение факторов, влияющих на характеристики полимерных микросфер при инкапсулировании налтрексона гидрохлорида
Микросферы с лекарственными веществами, предназначенные для фармацевтического применения, должны подвергаться стерилизации с целью разрушения и удаления патогенных микроорганизмов. Вероятность выживания микроорганизмов экспоненциально уменьшается с увеличением времени стерилизации. Традиционными методами стерилизации фармацевтических и медицинских препаратов являются обработка сухим горячим воздухом или водяным паром, стерилизующими агентами (например, этиленоксидом) или воздействие излучений [67]. Однако, не все эти методы пригодны для полимеров, способных подвергаться биодеструкции [107]. Большинство таких полимеров подвергаются деструкции под действием тепла или влаги, что негативно сказывается на свойствах микросфер, в частности закономерностях высвобождения лекарственных веществ из них. Кроме того, воздействие повышенных температур способствует размягчению полимера, а, следовательно, потере микросферами формы и их слипанию. Поэтому стерилизация паром (чаще всего проводится в автоклаве при 121 С) и стерилизация сухим воздухом (воздействие при температурах 160 – 170 С в течение двух и более часов) для полимеров, способных к биодеструкции, не рекомендуются [67, 107, 128].
Химическая стерилизация газообразным этиленоксидом проводится при сравнительно невысоких температурах, что дает возможность использовать ее для термически нестабильных полимеров [49]. Однако, этот способ достаточно дорогостоящий и медленный, а действующее вещество (этиленоксид) – токсично, огне- и взрывоопасно. Кроме того, этиленоксид является сильным алкилирующим агентом, способным химически взаимодействовать с функциональными группами полимеров и активных лекарственных веществ, изменяя их физико-химические и биологические свойства [54, 128].
Наконец, радиационная стерилизация ионизирующим излучением – эффективный, удобный и сравнительно недорогой способ [49, 67]. Он не предусматривает действия высоких температур или влажной среды, что делает его подходящим для полимеров, подверженных биодеструкции. Облучение полимерных микросфер возможно проводить двумя способами: -излучением и потоком ускоренных электронов [5]. Однако многочисленные исследования свидетельствуют о том, что действие ионизирующего излучения все-таки способствует снижению молекулярной массы полимеров [104, 124, 136]. Для предотвращения деструктивных изменений требуется подбор дозы.
Таким образом, наилучшим вариантом стерилизации микросфер с микрокапсулированным лекарственным веществом во многих случаях является воздействие ионизирующего излучения [67, 97, 128]. Вероятность снижения молекулярной массы полимера вследствие обработки ионизирующим излучением в ряде случаев компенсируют заведомо более высокой молекулярной массой исходного полимера [94]. Однако если неустойчивость к действию ионизирующего излучения проявляет биологически активное вещество, то от специально проводимой стерилизации отказываются вовсе, проводя все стадии микрокапсулирования в асептических условиях [97].
Хранение готовых микросфер также требует соблюдения определенных условий. Поскольку большинство подверженных биодеструкции полимеров чувствительно к воде (с возможной последующей деструкцией и нежелательным изменением свойств), целесообразным является устранение следов влаги при подготовке к хранению [67]. Кроме того, следует избегать присутствия примесей, способных катализировать процессы деструкции таких полимеров (остаточных мономеров и олигомеров с реакционно-способными функциональными группами, катализаторов полимеризации и пр.) [78, 89, 101]. Некоторые лекарственные вещества, включенные в микросферы, также могут провоцировать деструкцию полимера. Вероятность такой деструкции можно снизить, обеспечив хранение при пониженных температурах (около 0 С) [57]. Заключение Лекарственные формы с модифицированным высвобождением – это группа лекарственных средств (ЛС), характеризующихся измененным механизмом и характером высвобождения. Такие ЛФ реально влияют на фармакокинетику ЛС, приводя к изменениям параметров эффективности и переносимости в соответствии с клиническими потребностями [24].
ЛФ с модифицированным высвобождением важны для ЛС с очень коротким периодом полувыведения, требующих многократного применения в сутки или, наоборот, имеющих очень большой период полувыведения, для устранения пиковых концентраций в крови, а также для препаратов с узким терапевтическим индексом для предупреждения развития токсических концентраций в крови и концентрационно-зависимых побочных эффектов [25].
ЛФ с модифицированным высвобождением нашли самое широкое применение в разных областях медицины: в кардиологии, эндокринологии, онкологии, офтальмологии и др. [25]. Полимерные микросферы как системы лекарственной доставки используются для орального, парантерального, пульмонального или назального применения.
В создании современных систем лекарственной доставки используются физические, химические и технологические методы. Наиболее широко используемым и изученным методом для введения лекарственных веществ в полимерные микросферы является метод экстракции/испарения растворителя. Путем тщательного подбора исходных веществ и материалов, а также выбора условий инкапсулирования этим методом можно получать микросферы заданных размеров. При правильной реализации метод обеспечивает высокую эффективность включения лекарственного вещества, низкое содержание остаточного растворителя в микросферах и их пролонгированное действие.
Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы с модифицированным высвобождением «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций»
Одним из важных аспектов разработки технологии получения инъекционной ЛФ является метод стерилизации полимерных микросфер с инкапсулированным налтрексоном. Стерилизация лекарственных форм на основе СМГК является сложной задачей, поскольку возможность применения традиционных методов стерилизации, таких как термическая или химическая обработка, а также стерильная фильтрация, ограничена физико-химическими свойствами микросфер [5].
На основании разработанного лабораторного регламента получено 3 серий полимерных микросфер с инкапсулированным налтрексоном. Полимерные микросферы подвергали радиационной стерилизации пучком ускоренных электронов на радиационно-технологической установке «Электронный стерилизатор» с ускорителем электронов УЭЛВ-10-10-с-70. Значение стерилизующей дозы составляло 15 кГр [6 - 15,33,34,96].
После стерилизации полимерные микросферы с инкапсулированным налтрексоном проверили по следующим показателям: стерильность, количественное определение и кинетика высвобождения. В качестве контроля использовали необлученные образцы (таблица 23, 24).
Содержание налтрексона в образцах и кинетика высвобождения после облучения практически не изменились. Таким образом, показана радиационная устойчивость инкапсулированной ЛФ налтрексона при значение стерилизующей дозы - 15,0 кГр. Полимерные микросферы, подвергшиеся радиационной стерилизации, отвечали требованиям разработанного проекта НД.
Разработка технологии получения лиофилизата полимерных микросфер и жидкой дисперсионной среды для приготовления суспензии, входящих в состав инъекционной лекарственной формы «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций»
Технология получения ЛФ «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций», изложенная в лабораторном регламенте (Приложение 6), технологических (рисунки 23, 24) и аппаратурной схемах (Приложение 7), разработана на основе результатов проведенных исследований (раздел 3.1 диссертационной работы) и требований ОСТ 64-02-003-2002 [29].
Технология включает процессы получения лиофилизата полимерных микросфер и жидкой дисперсионной среды для приготовления суспензии.
Для получения лиофилизата предварительно готовили растворы исходных веществ, в количествах и соотношениях, которые были подобраны при изучении влияния различных факторов на процесс инкапсулирования налтрексона основания (таблица 9).
В связи с низкой скоростью растворения поливинилового спирта в воде в нормальных условиях и низкой растворимостью метилцеллюлозы при нагревании был подобран режим приготовления раствора смеси этих веществ. Сначала проводили растворение поливинилового спирта при температуре 80 – 85 С, затем в полученный раствор добавляли метилцеллюлозу и после ее набухания, раствор медленно охлаждали при перемешивании, при этом происходило образование однородного раствора.
Для предотвращения загрязнения лиофилизата посторонними механическими примесями было предусмотрено фильтрование полученных растворов через мембранные фильтры с размером пор 0,45 мкм.
Профильтрованные растворы смешивали и осуществляли процесс эмульгирования при подобранных оптимальных параметрах (таблица 9, эксперимент № 13).
Полученную эмульсию смешивали с водой и выдерживали до образования суспензии полимерных микросфер. Процесс инкапсулирования ЛВ в полимерные микросферы осуществляли при постепенном повышении температуры [102, 106]. В ходе разработки технологии был подобран температурный режим формирования частиц, предусматривающий повышение температуры на последней стадии процесса до 35 С, что позволило сократить время проведения процесса с 18 до 16 часов и снизить в них содержание остаточного органического растворителя в два раза (таблицы 25, 26).
В связи с наличием в получаемой суспензии фракции частиц размером менее 10 мкм, концентрирование полимерных микросфер осуществляли центрифугированием. Для проведения которого был подобран режим, обеспечивающий полноту осаждения микросфер, определяемую по прозрачности надосадочной жидкости (таблица 27).
№12 Время центрифугирования, мин Внешний вид надосадочной жидкости - 4 Мутная - 7 Прозрачная Полученную концентрированную суспензию полимерных микросфер разливали во флаконы для лиофильной сушки, прикрывали крышками, лиофилизировали, укупоривали, маркировали и стерилизовали радиационно.
Для получения жидкой дисперсионной среды для приготовления суспензии был подобран режим растворения исходных веществ. В связи с высокой скоростью растворения КМЦ в горячей воде, расчетные количества исходных веществ загружали в воду при перемешивании и выдерживали при температуре 70 – 80 С до полного растворения твердых компонентов. Жидкую дисперсионную среду охлаждали, стерильно фильтровали, разливали в ампулы и запаивали.
Технология производства лиофилизата полимерных микросфер включает подготовительные этапы и основные стадии технологического процесса: В емкость приготовления раствора 1 (поз.1), снабженную мешалкой, крышкой и нижним сливом, загружают расчетные количества сополимера, налтрексона основания и метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают до полного растворения твердых компонентов и полученный раствор через фильтр (поз.2) подают в мерник раствора 1(поз.3).
Приготовление диспергирующей среды (раствор 2). В емкость приготовления раствора 2 (поз.4), снабженную мешалкой, крышкой, электронагревателем и нижним сливом, загружают расчетные количества поливинилового спирта и воды для инъекций. Полученную смесь перемешивают при нагревании (80 – 85 С) до полного растворения ПВС, затем в полученный раствор вносят метилцеллюлозу. Выключают нагрев и при перемешивании выдерживают до получения однородного прозрачного раствора. Полученный раствор через фильтр (поз.5) подают в мерник раствора 2 (поз.6). 6) подают самотеком в реактор 1 (поз.7), представляющий собой стеклянный аппарат объемом 1 л, снабженный крышкой, охлаждающей рубашкой, пропеллерной мешалкой и нижним сливом. Затем включают мешалку, подают в рубашку реактора 1 хладагент и охлаждают раствор 2 до температуры 3 - 3,5С посредством криостата (поз. 8).
Расчетное количество воды для инъекций подают в реактор 2 (поз.9), представляющий собой стеклянный аппарат объемом 5 л, снабженный крышкой, охлаждающей рубашкой, пропеллерной мешалкой и нижним сливом. Затем включают мешалку, подают в рубашку реактора 2 хладагент и охлаждают воду до температуры 3 - 3,5 С.
Затем из мерника (поз. 3) в реактор (поз. 7) подают раствор 1, перемешивают смесь 5 минут и получают дисперсию, которую самотеком через нижний слив реактора 1 подают в реактор 2 (поз.9), заполненный охлажденной водой. Разбавленную дисперсию выдерживают в реакторе 2 при перешивании и продувке воздухом, подаваемым посредством компрессора (поз. 10) в течение 16 часов при температуре от 0 до 35 С. После завершения процесса «созревания» микросфер выключают мешалку и разливают полученную суспензию в полипропиленовые емкости для центрифугирования, которые укупоривают крышками. Суспензию концентрируют в 50 раз посредством центрифуги (поз. 11). Процесс центрифугирования осуществляют при 8000 об/мин в течение 5 - 7 минут.
