Введение к работе
Актуальность темы. Заболевания органов брюшной полости занимают особое место, тем более что большинство из них требуют оперативного лечения, поэтому актуальным вопросом становится возможность улучшения процессов репаративной регенерации в хирургии желудочно-кишечного тракта, с целью консервативного и послеоперационного лечения заболеваний. При этом ключевым моментом улучшения является активация перекисного окисления липидов, за счет действующих веществ, ответственных за репаративную регенерацию тканей и обладающих антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, одними из которых являются пиримидиновые основания (пентоксил, метилурацил). Эти препараты обладают ранозаживляющим, анаболическим, противовоспалительным и иммуностимулирующим действиями. Оксиметилурацил синтезированный в начале 60-х годов прошлого столетия, впервые изучен на кафедре фармакологии Башгосмедуниверситета Д.Н.Лазаревой, Е.К.Алехиным и другими отечественными учеными. В процессе изучения препарат успешно прошел две стадии клинической апробации в ведущих клиниках России. На основании комплексных исследований Фармакологическим комитетом МЗ РФ утверждена ФСП 42-0415-2776-02 на субстанцию оксиметилурацила и таблетки оксиметилурацила ФСП 42-0415-2777-02. В связи с этим представляются новые исследования по разработке новых составов лекарственных форм в виде твердых лекарственных форм с оксиметилурацилом в сочетании с другими действующими веществами и изучение фармацевтических параметров, по разработке методик стандартизации и изучению антиоксидантной активности. Разработанные лекарственные и диагностические средства драже содержащие: 1) оксиметилурацил в сочетании с противомикробным препаратом – метронидазолом и рентгеноконтрастным веществом – бария сульфатом (для диагностики и лечения острой кишечной непроходимости); 2) антибиотик - нетилмицин (для комплексного лечения бактериальных кишечных инфекций); 3) оксиметилурацил в сочетании со спазмолитиком - мебеверина гидрохлорид (для лечения боли в области живота – как ведущего симптома большинства заболеваний органов пищеварения) - являются актуальной задачей для медицины, которые в настоящее время являются единственными оригинальными составами препаратов, выпускаемых зарубежными фирмами производителями лекарственных средств «Нетромицин» (нетилмицин) и «Дюспаталин» (мебеверина гидрохлорид) и др.
Таким образом, разработка комплексных лекарственных средств в виде твердых лекарственных форм с использованием современных вспомогательных веществ является актуальной задачей практической фармации.
Целью настоящей работы является разработка научно обоснованных составов, технологий получения, методик стандартизации драже оксиметилурацила в сочетании с другими действующими веществами: метронидазолом, нетилмицином, мебеверина гидрохлоридом и изучение антиоксидантных свойств разработанных составов твердых лекарственных форм, предназначенных для диагностики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
научно обосновать и разработать оптимальный состав и технологию драже для лечения и диагностики заболеваний ЖКТ с учетом технологических свойств субстанций и вспомогательных веществ и разработать технологические схемы производства драже;
изучить кинетику регулированного высвобождения действующих веществ оксиметилурацила, метронидазола, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида;
определить условия и сроки хранения драже;
разработать методики определения подлинности действующих веществ – метронидазола, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида и количественного определения в драже;
разработать методику выделения оксиметилурацила из биологических объектов, на основании которой определить его присутствие в органах, тканях, биожидкостях;
изучить антиоксидантную активность оксиметилурацила в сравнении с метронидазолом, нетилмицином и мебеверина гидрохлоридом в драже методом хемилюминесценции; разработать нормативную документацию в виде проектов фармакопейных статей и опытно-промышленные регламенты на лекарственные формы.
Научная новизна. В процессе исследования кинетики высвобождения действующих веществ из составов драже: «Иммурег-М ретард», «Иммурег-нетилмицин», «Иммурег-мебеверин» с применением метода математического планирования каждого эксперимента выявлено, что вид и количество наполнителей, увлажняющих и связывающих веществ, вводимых в состав драже, определяют их растворение и фармацевтические показатели высвобождения действующих веществ. Установлено, что регулированное высвобождение действующих веществ начинается в кишечнике через час после приема драже и продолжается в течение 1 часа, полное растворение драже через 2 часа с высвобождением действующих веществ до 97-99%. Разработаны технологические схемы производства драже, и установлены сроки годности всех разработанных составов, и обеспечивающие стабильность лекарственных средств в течение 2 лет.
Изучена антимикробная активность драже «Иммурег-нетилмицин». Установлена высокая антимикробная активность в отношении основных возбудителей инфекционных заболеваний кишечника.
На основании хроматографических исследований с использованием метода ГЖХ определено отсутствие содержания остаточных органических растворителей в разработанных лекарственных формах. При определении потери массы при высушивании в лекарственных формах «Иммурег-нетилмицин» и «Иммурег-мебеверин», установлено, что наилучшими пластифицирующими свойствами обладает коллидон 25 (1% раствор), который в процессе нанесения сахарного покрытия увеличивает адгезию слоя сахара к слою АФЦ - кишечнорастворимого покрытия.
Разработаны методики определения подлинности метронидазола в лекарственных формах методом хромато-масс-спектрометрии и количественного определения всех действующих веществ методом спектрофотометрии. Разработан способ изолирования оксиметилурацила из биологических объектов (кровь, сердце, почки, печень, кишечник, надпочечники, мышцы, мозговая ткань и раневой струп), с последующим качественным и количественным определением методом спектрофотометрии.
С помощью метода хемилюминесценции – регистрацией сверхслабого свечения, впервые показана преимущественная способность оксиметилурацила в сравнении с метронидазолом, нетилмицином и мебеверина гидрохлоридом взаимодействовать с различными типами радикалов и тушить хемилюминесценцию модельных систем связанных с перекисным окислением липидов и генерацией активных форм кислорода.
Научная новизна полученных результатов подтверждена 2 патентами Российской Федерации на изобретение: «Лекарственная рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и оксиметилурацилом в форме сферы» №2275197 и «Способ определения оксиметилурацила в крови» №2276360, поданы 4 заявки на изобретение: «Драже с растительным экстрактом для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника»; «Комплексные драже с бария сульфатом, оксиметилурацилом и метронидазолом для диагностики и лечения заболеваний кишечника»; «Драже с оксиметилурацилом и нетилмицином для лечения инфекционных заболеваний кишечника»; «Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта».
Практическая значимость.
На основании проведенных исследований разработаны проекты ФСП: ««Иммурег-М ретард» лечебно-диагностические 0,5», «Лечебные рентгенодиагностические системы с оксиметилурацилом 0,25», «Иммурег-нетилмицин 0,45», «Иммурег-мебеверин 0,45».
На основании проведенных исследований разработаны: опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-М ретард» лечебно-диагностических, опытно-промышленный регламент на производство лечебных рентгенодиагностических систем с оксиметилурацилом и бария сульфатом, опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-нетилмицин», опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-мебеверин».
Результаты исследования по разработке технологии получения и стандартизации всех составов драже внедрены в учебный процесс кафедр фармацевтической технологии с курсом биотехнологии, общей хирургии БГМУ г. Уфы.
Выпущена промышленная партия драже в НПО «Башбиомед».
Положения, выносимые на защиту:
Результаты исследований по обоснованию составов и технологии получения драже, содержащих оксиметилурацил и метронидазол «Иммурег-М ретард» лечебно-диагностические (заявка на изобретение «Комплексные драже с бария сульфатом, оксиметилурацил и метронидазолом для диагностики и лечения заболеваний кишечника»); оксиметилурацил и нетилмицин «Иммурег-нетилмицин»; оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид «Иммурег-мебеверин»; результаты исследований лекарственных рентгеноконтрастных диагностических систем «Лекарственная рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и оксиметилурацил в форме сферы» (патент РФ №2275197).
Результаты разработки и обоснование методик определения подлинности метронидазола методом хромато-масс-спектрометрии и количественного определения всех действующих веществ методом спектрофотометрии.
Результаты разработки способа выделения оксиметилурацил из биологических объектов, с последующим качественным и количественным определением методом спектрофотометрии «Способ определения оксиметилурацил в крови» (патент РФ №2276360).
Результаты определения показателей качества, стабильности разработанных составов драже «Иммурег-М ретард» лечебно-диагностические, «Иммурег-нетилмицин», «Иммурег-мебеверин» в процессе хранения.
Результаты определения антиоксидантной активности драже методом хемилюминесцентного анализа.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 179 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложений. Работа иллюстрирована 69 таблицами и 33 рисунками. Библиографический указатель включает 229 источников, из них 58 иностранных авторов.
