Введение к работе
Актуальность темы
Актуальность разработки лекарственной формы с широким спектром действия обусловлена тем, что в настоящее время инфекционные заболевания глаз являются одной из причин временной нетрудоспособности (80%) и, как следствие, могут вызывать слепоту (10-30%). На современном фармацевтическом рынке существует многообразие антибиотиков с высокой офтальмологии, однако их применение в течение длительного времени приводит к появлению резистентных микроорганизмов. Поэтому возникает острая необходимость в разработке офтальмологических средств, которые обладают широким спектром действия, не вызывают резистентности и являются малотоксичными. Кроме того, разработка и внедрение лекарственных форм с пролонгированным действием, обеспечивающих снижение побочных эффектов, является другой, не менее важной задачей Фарминдустрии.
Инфекции глаз часто сопровождаются развитием хронических заболеваний. Один из факторов, влияющих на развитие хронического процесса, - образование микробных биоплёнок (группы клеток, заключённых в защитную матрицу полисахаридного полимера). Микроорганизмы, существующие в виде биоплёнок, более устойчивы к различным антимикробным агентам, чем планктонные культуры, и для лечения таких персистирующих форм требуется повышенная концентрация антибиотиков, что может вызвать токсический эффект.
Ранее (Абрикосова Ю.Е 2005) были предложены гидрохлорид и фосфат полигексаметиленгуанидина (ПГМГ) в концентрации 0,2% и 0,5% в качестве антибактериального компонента в составе глазных капель. Эти соединения обладают выраженной активностью, как в отношении бактерий, дрожжей, так и в отношении вегетативных клеток и спор грибов. Одним из возможных путей снижения токсичности образцов ПГМГ является удаление высокотоксичного гексаметилендиамина (ГМДА), который используется при синтезе полимера и содержится в продукте в качестве примеси. Именно присутствие ГМДА в случае применения ПГМГ гидрохлорида в глазных каплях вызывало раздражение глаз в предварительных опытах на кроликах.
Создание лекарственной формы на основе гидросукцината олигогексаметиленгуанидина (ОГМГсукц) позволяет достигнуть надёжного и быстрого терапевтического эффекта, кроме того, препарат и субстанция характеризуются малой токсичностью.
Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка технологии получения разветвлённого ОГМГсукц и исследование физико-
химических и антимикробных свойств оригинальной субстанции и лекарственной формы на её основе - глазных капель пролонгированного действия с широким спектром действия против патогенных микроорганизмов. Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие
задачи:
-
Разработать технологию получения оригинальной субстанции -гидросукцината разветвлённого ОГМГ, изучить её физико-химические свойства.
-
Разработать методы качественного и количественного анализа субстанции ОГМГсукц для её стандартизации.
-
Разработать методы количественного анализа посторонних примесей в субстанции ОГМГсукц
-
Изучить токсичность, антимикробную активность и местнораздражающее действие ОГМГсукц
-
Разработать состав и технологию получения глазных капель с широким спектром действия на основе субстанции ОГМГсукц и изучить биологическую активность этой лекарственной формы.
-
Изучить стабильность разработанной лекарственной формы в виде глазных капель.
-
Разработать и апробировать нормативную документацию (проекты ФСП) на субстанцию и её лекарственную форму.
Научная новизна.
Впервые получена оригинальная фармакологически активная субстанция, относящаяся к классу синтетических разветвлённых олигогекса-метиленгуанидинов в виде гидросукцината, которая сохраняет антибактериальные свойства и обладает меньшей токсичностью в сравнении с производными ПГМГ.
Установлена структура, изучены физико-химические и технологические свойства субстанции ОГМГсукц
Разработан подход к стандартизации ОГМГсукц в субстанции и ЛФ -глазных каплях, заключающийся в использовании химических реакций в сочетании с физико-химическими методами (рефрактометрия, хроматография, потенциометрия, спектрофотометрия в УФ и видимой области спектра, ЯМР 13С спектроскопия).
Впервые показана способность ОГМГсукц разрушать сформированные биоплёнки клинического изолята Pseudomonas aeruginosa в опытах in vitro.
В опытах in vitro показана высокая биоцидная активность против широкого спектра бактериальных и грибковых культур, потенциальных возбудителей глазных инфекций;
На основании проведенных комплексных физико-химических и биофармацевтических исследований теоретически и экспериментально обоснованы оптимальный состав и технология получения ЛФ - глазные капли «гидросукцинат олигогексаметиленгуанидина», обеспечивающие высокие показатели фармацевтической и биологической доступности.
Практическая значимость. Синтезирована и запатентована оригинальная субстанция разветвлённого гидросукцината олиго-гексаметиденгуанидина (патент РФ 2443684 от 13.12.2010г).
По результатам исследований разработаны и внедрены:
Оригинальная субстанция и оценка качества субстанции «гидросукцинат олигогексаметиленгуанидина» (проект ФСП (ЗАО «ИФТ», 23 мая 2013г.)).
Состав и оценка качества препарата «глазные капли» (проект ФСП (ЗАО «ИФТ», 26 июня 2013г.).
-Технология получения субстанции ОГМГсукц (лабораторный регламент на производство утвержден ЗАО «ИФТ», 12 марта 2013г).
-Технология получения препарата «глазные капли» (лабораторный регламент на производство утвержден ЗАО «ИФТ», 21 мая 2013г.), обладающая целым рядом преимуществ, которые позволяют внедрить её в практическую медицину.
-Основные положения диссертации внедрены в учебном процессе кафедры биомедицинских и фармацевтических технологий МИТХТ имени М.В. Ломоносова (акт внедрения от 01.07.2010 ) Положения, выносимые на защиту.
-Технология получения оригинальной субстанции ОГМГсукц, изучение её структуры, физико-химических свойств;
-Методики качественного и количественного анализа субстанции ОГМГсукц и глазных капель на её основе;
-Результаты разработки глазных капель, её стандартизации и технологии получения;
-Результаты изучения безопасности и антимикробной активности субстанции и глазных капель на её основе.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены в рамках конференций: 63 и 64 Научно-технической конференции
студентов МИТХТ, Москва, 2011 и 2012; X Всероссийской научно-технической конференции «Приоритетные направления развития науки и технологии», Тула, 2011; I Научно-практической конференции «Технология и анализ косметических средств и фармацевтических препаратов», Москва, 2011; 2П Russian-Helenic Symposium «Biomaterials and Bionanomaterials », 5-12 May 2011, Greece; XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2012; Международной виртуальной интернет-конференции «На стыке наук. Физико-химическая серия», Казань, 2013.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе в научных изданиях, рекомендованных ВАК, опубликовано 4 статьи, 1 патент РФ, 5 тезисов докладов.
Связь задач исследования с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация. Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры Биомедицинских и фармацевтических технологий ГОУ ВПО Московского государственного университета тонких химических технологий имени М.В.Ломоносова (МИТХТ) (НИР 2Б-18-357).
