Введение к работе
Актуальность проблемы
Оптимизация фармакотерапии туберкулеза относится к числу наиболее актуальных проблем медицинской науки и здравоохранения. Это связано с тем, что туберкулез занимает лидирующую позицию среди причин смертности от инфекционной патологии, вносит существенный вклад в инвалидизацию населения и является глобальной проблемой современного здравоохранения (Андреев И., 2005; Трифонова А.Ю. и др., 2005; Шилова М.В., Хрулева Т.С., 2005; Бусуек Г.П. и др., 2008; Corbett E. L. et al, 2003; Oliveira J.S. et al., 2007). Последние десятилетия характеризуются угрожающей тенденцией увеличения распространения туберкулеза. Данная закономерность касается фтизиоэпидемиологической ситуации в России, где на протяжении последних двадцати лет отмечается выраженный всплеск заболеваемости туберкулезом (Шилова М.В., 2002, 2007; Белиловский Е.М. и др., 2003; Скачкова Е.И. и др., 2009).
Среди многочисленных форм туберкулеза чаще всего встречаются туберкулезные поражения легких - от 96,4% до 96,9% (Чернеховская Н.Е. и др., 2000; Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2006). В структуре легочного туберкулеза лидирующую позицию занимает инфильтративный туберкулез легких (ИТЛ), доля которого за последние два десятилетия возросла до 78% (Бубочкин Б.П. и др., 2000; Черкасов В.А. и др., 2002; Шилова М.В., 2007). Развитие ИТЛ связано с высоким риском перехода в деструктивные формы заболевания, которые нередко требуют оперативного лечения и влекут за собой угрозу стойкой утраты трудоспособности больных.
Фармакотерапия туберкулеза характеризуется большой продолжительностью и высокой стоимостью, что требует существенных капиталовложений в бюджет системы здравоохранения стран, где распространенность этого заболевания особенно велика (Третьяков Г.В., 2007; Стаханов В.А. и др., 2009; Vree M. et al., 2007; Floyd K., Pantoja A., 2008; Silversides A., 2009).
Снижение чувствительности возбудителя туберкулезной инфекции к средствам этиотропной терапии потребовало расширения стандартов химиотерапии за счет включения производных фторхинолона, гликопептидных антибиотиков и производных оксазолиденона (линезолида) (Мишин В.Ю., 2002; Приказ МЗ РФ №109, 2003; Гилман А.Г. и др., 2006; Kuo M.R. et al., 2003; Park I-N. et al., 2006; Koh W.J. et. al., 2009).
Несмотря на непрерывное совершенствование стандартов этиотропной терапии во фтизиопульмонологии по прежнему острыми проблемами остаются токсичность противотуберкулезных средств, нарастание лекарственной устойчивости штаммов Mycobacterium tuberculosis и снижение эффективности лечения, что свидетельствует об острой необходимости формирования новых эффективных подходов к лечению ИТЛ (Мишин В.Ю. и др., 2004; Шилова М.В., Хрулева Т.С., 2005).
В связи с тем, что развитие туберкулезного воспаления и комплексное применение противотуберкулезных средств закономерно сопровождается развитием оксидативного стресса (Хышихтуев Б.С., Байке Е.Е., 2004; Plit M.L. et al., 1998), внимание фтизиатров традиционно привлекает использование антиоксидантных средств (Савула М.М. и др., 1993; Андрженюк Н.И. и др., 1994; Визель А.А., Гурылева М.Э., 1999). Продемонстрировано, что использование тиосульфата натрия, инозина (рибоксина) и -токоферола (-ТК) ускоряет эрадикацию M.tuberculosis, увеличивает темп закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и улучшает переносимость этиотропной терапии (Гурьева И.Г. и др., 1987; Старостенко Е.В., 1989; Скакун Н.П., 1991; Савула М.М. и др., 1993; Андрженюк Н.И. и др., 1994; Визель А.А., Гурылева М.Э., 1999).
Несмотря на сообщения о клинической эффективности антиоксидантов, интерес к ним был достаточно быстро утрачен. Это во многом связано с появлением работ, иллюстрирующих негативные стороны применения антиоксидантов, обусловленные их побочными действиями, недостаточно доказанной клинической эффективностью, возможным риском снижения эффективности этиотропной терапии и «концентрационной инверсии» антиоксидантного действия (Громова О.А., 2003; Лишневская В.Ю. и др., 2007; Шовкун Л.А., 2008; Sud I.J., Feingold D.S., 1982; Steel H.C. et al., 1999; Miller III E.R. et al., 2005; Bjelakovic G. et al., 2008). Отмеченные факты не позволяют игнорировать очевидные риски, связанные с применением антиоксидантов во фтизиатрии и свидетельствующие о целесообразности поиска более эффективных и безопасных подходов к коррекции свободнорадикальных процессов при лечении туберкулеза.
Безопасной альтернативой использования известных антиоксидантов можно считать применение оригинального отечественного производного 3-оксипиридина – эмоксипина и препаратов аскорбиновой кислоты. Эмоксипин зарекомендовал себя как эффективный, и в отличие от -токоферола, не склонный к материальной кумуляции, корректор оксидативного стресса, способствующий оптимизации комплексного лечения разнородных заболеваний в офтальмологической, кардиологической, эндокринологической, хирургической, психиатрической, стоматологической и неврологической практике (Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2001; Голиков А.П. и др., 2003; Капелько В.И., 2003; Горбачева Ф.Е. и др., 2004; Корякина Т.Н., 2004; Ланкин В.З. и др., 2004; Новиков В.Е., Лосенкова С.О., 2004; Волчегорский И.А. и др., 2005; Чащина Е.Н., 2005; Местер Н.В., 2007; Александрова Т.Е., 2008; Алексеев М.Н., 2009). Важно подчеркнуть, что эмоксипин продемонстрировал высокую эффективность в лечении туберкулезных поражений глаз (Александрова Т.Е., 2008).
Витамин С (аскорбиновая кислота) тоже рассматривается как водорастворимый антиоксидант, не склонный к материальной кумуляции. Аскорбиновая кислота включена в действующий федеральный стандарт оказания помощи больным туберкулезом (Приказ МЗ и Социального развития РФ №572, 2006). К сожалению, этот документ не показывает пути введения аскорбиновой кислоты, от которых существенно зависит характер действия витамина С (Levine M. et al., 2001; Clark S.F., 2002; Naidu K.A., 2003; Padayatty S.L., 2004; Chen Q. et al., 2008). В последние годы появились сообщения о том, что аскорбиновая кислота является скорее ко-антиоксидантом, чем антиоксидантом и может вызывать развитие оксидативного стресса при парентеральном введении в высоких дозах (Fratazzi C. et al., 1999; Kornfeld H. et al., 1999; Bryk R. et al., 2000). При этом, прооксидантное действие аскорбиновой кислоты рассматривается как основа её позитивного терапевтического эффекта при инфекционно-воспалительных осложнениях в эндоурологии (Волчегорский И. А., Васильков А. Ю., 2000; Васильков А. Ю., 2001).
Проблема оценки клинической эффективности водорастворимых модуляторов свободнорадикального окисления (эмоксипина и аскорбиновой кислоты) в комплексном лечении ИТЛ до настоящего времени остается не решенной. Такой анализ представляется весьма актуальным с позиции проблемы формирования новых, эффективных, безопасных и экономически доступных подходов к совершенствованию комплексного лечения ИТЛ.
Цель исследования
Провести сравнительный анализ влияния водорастворимых модуляторов свободнорадикального (перекисного) окисления липидов – аскорбиновой кислоты (-лактона 2,3-дегидро-L-гулоновой кислоты) и эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида) на динамику рентгенологических, клинических и клинико-лабораторных проявлений инфильтративного туберкулеза легких в сопоставлении с изменениями потребности во фтизиохирургическом лечении и характером посттуберкулезных изменений.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить ниже перечисленные задачи.
Задачи работы
-
Изучить зависимость характера течения инфильтративного туберкулеза легких от состояния системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» и обосновать целесообразность использования водорастворимых модуляторов свободнорадикального (перекисного) окисления липидов - аскорбиновой кислоты и эмоксипина в комплексной терапии этого заболевания.
-
Разработать шкалы ординальной (порядковой) квантификации рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких с оценкой их валидности и внутренней согласованности.
-
Изучить влияние десятидневного курса применения аскорбиновой кислоты (500 мг в сутки; в/в) и эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) в начале комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких на динамику квантифицированных показателей рентгенологической и клинической симптоматики этого заболевания в течение первых 4-х месяцев противотуберкулезной терапии.
-
Оценить влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на динамику проявлений депрессии у больных инфильтративным туберкулезом легких в течение 2-х месяцев от начала комплексного лечения.
-
Оценить влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на динамику содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-8), церулоплазмина, -токоферола, циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови больных инфильтративным туберкулезом легких через десять дней от начала комплексного лечения. Провести параллельную оценку влияния аскорбиновой кислоты и эмоксипина на лейкоцитарный состав и функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов периферической крови.
-
Изучить влияние аскорбиновой кислоты и эмоксипина на динамику эрадикации M.tuberculosis и характер исходов инфильтративного туберкулеза легких в процессе 12-месячного курса комплексного лечения.
-
Провести фармакоэкономический анализ влияния аскорбиновой кислоты и эмоксипина на финансовые затраты по лечению инфильтративного туберкулеза легких.
-
Оценить взаимосвязь между влиянием аскорбиновой кислоты и эмоксипина на липидную пероксидацию и терапевтической эффективностью этих лекарственных средств при инфильтративном туберкулезе легких.
Научная новизна
Впервые обосновано положение о нелинейной зависимости характера течения инфильтративного туберкулеза легких от исходного состояния системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита». Продемонстрирована целесообразность разнонаправленной модуляции липидной пероксидации с целью оптимизации лечения инфильтративного туберкулеза легких. Обосновано положение о том, что такой терапевтический подход может быть реализован путем использования аскорбиновой кислоты, обладающей прооксидантным эффектом in vitro, и эмоксипином, обладающим антиоксидантным действием in vitro.
Впервые проведено сравнительное исследование влияния водорастворимых модуляторов липидной пероксидации – аскорбиновой кислоты и эмоксипина на динамику рентгенологических, клинических и клинико-лабораторных проявлений инфильтративного туберкулеза легких в сопоставлении с изменениями потребности в хирургическом лечении этого заболевания и характером посттуберкулезных изменений.
Впервые показано, что десятидневное курсовое применение аскорбиновой кислоты (500 мг в сутки; в/в) и эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) способствует ускоренной редукции рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса в ткани легких с параллельным снижением выраженности жалоб пациентов на слабость и потливость.
Впервые показано, что применение аскорбиновой кислоты и эмоксипина в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких связано с равновыраженным снижением содержания ФНО- и не сопровождается изменением показателей системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» в крови больных через 10 дней от начала комплексного лечения. Продемонстрировано, что эмоксипин превосходит аскорбиновую кислоту по способности ускорять регресс показателей рентгенологической симптоматики инфильтративного туберкулеза легких и, в отличие от аскорбиновой кислоты, способствует увеличению темпа эрадикации M.tuberculosis. Установлено, что эти особенности клинической фармакодинамики эмоксипина обуславливают уменьшение сроков закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и снижение потребности во фтизиохирургическом лечении.
Впервые показано, что применение аскорбиновой кислоты, в отличие от эмоксипина, приводит к развитию тимоаналептического эффекта у больных инфильтративным туберкулезом легких, снижает вероятность перехода в фиброзно-кавернозный туберкулез и способствует благоприятному завершению 12-ти месячного курса химиотерапии с формированием малых посттуберкулезных изменений.
Впервые показано, что включение аскорбиновой кислоты и эмоксипина в комплексную терапию инфильтративного туберкулеза легких способствует уменьшению финансовых затрат на лечение этого заболевания.
Практическая значимость работы
Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности включения аскорбиновой кислоты (500 мг в сутки; в/в) и эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) в схему комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких. Применение этих лекарственных средств в течение первых десяти дней курса комплексной химиотерапии позволит рассчитывать на ускорение эрадикации M.tuberculosis, увеличение темпа закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах, снижение риска исхода в деструктивные формы заболевания, предотвращение хронизации туберкулеза легких и уменьшение потребности во фтизиохирургическом лечении.
Разработанные в процессе исследования оригинальные шкалы ординальной оценки рентгенологической и клинической симптоматики инфильтративного туберкулеза легких характеризуются высокой внутренней согласованностью и валидностью, достаточной для практического применения во фтизиопульмонологии. Использование предлагаемых шкал в работе фтизиопульмонологических учреждений позволит рассчитывать на увеличение объективности оценки эффективности проводимой терапии. Предлагаемые шкалы ординальной квантификации рентгенологических и клинических симптомов туберкулеза легких могут применяться для оценки эффективности новых подходов к лечению инфильтративного туберкулеза легких.
Использование аскорбиновой кислоты и эмоксипина в комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких способствует снижению финансовых затрат на его лечение.
Положения, выносимые на защиту
-
Характер течения инфильтративного туберкулеза легких неоднозначно (нелинейно) зависит от исходного состояния системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита». Это позволяет рассматривать разнонаправленную модуляцию липидной пероксидации в качестве нового терапевтического подхода во фтизиопульмонологии. Данный терапевтический подход может быть реализован путем использования аскорбиновой кислоты, обладающей прооксидантным эффектом in vitro, и эмоксипина, обладающего антиоксидантным действием in vitro.
-
Десятидневное курсовое применение аскорбиновой кислоты (500 мг в сутки; в/в) и эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) способствует ускоренной редукции рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса в ткани легких с параллельным снижением выраженности жалоб пациентов на слабость, потливость и уменьшением уровня ФНО- в крови пациентов.
-
Эмоксипин превосходит аскорбиновую кислоту по способности ускорять регресс показателей рентгенологической симптоматики инфильтративного туберкулеза легких и, в отличие от аскорбиновой кислоты, способствует увеличению темпа эрадикации M.tuberculosis. Эти особенности клинической фармакодинамики эмоксипина обусловливают уменьшение сроков закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и снижение потребности во фтизиохирургическом лечении.
-
Применение аскорбиновой кислоты, в отличие от эмоксипина, приводит к развитию тимоаналептического эффекта у больных инфильтративным туберкулезом легких, снижает вероятность исхода в фиброзно-кавернозный туберкулез и способствует благоприятному завершению 12-ти месячного курса химиотерапии с формированием малых посттуберкулезных изменений.
-
Включение аскорбиновой кислоты и эмоксипина в комплексную терапию инфильтративного туберкулеза легких способствует уменьшению финансовых затрат на лечение этого заболевания.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах научно-практической конференции Уральского НИИ фтизиопульмонологии «Мониторинг выявления, диагностики, лечения туберкулеза» (Екатеринбург, 2004); межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию кафедры туберкулеза ПГМА «Современные проблемы борьбы с туберкулезом» (Пермь, 2004); научно-практической конференции, посвященной 70-летию МУЗ ГКБ№4 и 20-летию кафедры терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО УГМАДО «Современные проблемы медицинской науки и практики» (Челябинск, 2006); научно-практической конференции, посвященной 70-летию Областного противотуберкулезного диспансера «Проблемы туберкулеза в Челябинской области» (Челябинск, 2006); конференции профессорско-преподавательского состава ЧелГМА, посвященной 65-летию медицинской академии «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения» (Челябинск, 2009).
Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фармакологии с привлечением сотрудников кафедр фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию», кафедры терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО УГМАДО, врачей фтизиатров и клинических фармакологов ГУЗ «Челябинский клинический областной противотуберкулезный диспансер».
Внедрение в практику
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в клинической практике Челябинского областного клинического противотуберкулезного диспансера и Челябинского областного противотуберкулезного диспансера №6.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ (из них 10 - в перечне рецензируемых научных журналов, определенных ВАК).
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 194 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 5 рисунками и 6 схемами. Список литературы содержит 367 источников, из которых 208 опубликовано в отечественной литературе и 159 – в зарубежных изданиях.
