Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3
ВВЕДЕНИЕ 5
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1. РА и остеопороз — клинические и субклинические проявления
атеросклероза 12
1.2. Факторы риска развития остеопороза и кардиоеаскулярных нарушений
у больных РА 17
Роль ИЛ-6 и СРБ в развитии атеросклероза и остеопороза 25
Общие звенья патогенеза РА, остеопороза и атеросклероза 29 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 36 2.1. Порядок проведения исследования и клиническая характеристика больных, включенных в исследование 36
Клинические методы обследования 43
Лабораторные методы обследования 46
Инструментальные методы исследования 47 2.3. Методы статистической обработки 50 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 51
3.1. МПКТ и атеросклеротическое поражение сосудов у больных РА и
в контрольной группе 51
Изменение МПКТ и кардиоваскулярные нарушения у больных РА 56
Кардиоваскулярные нарушения и переломы у больных РА 71
Взаимосвязь концентрации вч-СРБ и МПКТ у больных РА 83
Связь концентрации ИЛ-6 с МПКТ 91
Оценка изменения МПКТ и кардиоеаскулярных нарушений в динамике 99 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 107 ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 120 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 122
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ХС ЛВП холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС ЛНП холестерин липопротеидов низкой плотности
ХС ЛОНП холестерин липопротеидов очень низкой плотности
ЭКГ электрокардиография
ЭХО-КГ эхокардиография
DAS disease activity score
М средняя
Me медиана
OPG остеопротогерин
RANKL receptor activator of NF-kappa В ligand
SD стандартное отклонение
(25-75%) интерквартильный размах (25 и 75 процентили)
Введение к работе
Актуальность работы
Ведущие позиции в структуре причин преждевременной гибели и инвалидизации пациентов, страдающих аутоиммунными заболеваниями, занимают острые кардиоваскулярные нарушения и последствия остеопоротических переломов, особенно - перелома шейки бедренной кости. В связи с этим одной из задач современной ревматологии является создание мер по предупреждению развития атеросклероза и остеопороза у этой категории пациентов.
Проведенные в последние годы исследования выявили взаимосвязь между снижением МПКТ и развитием атеросклероза, а ряд авторов рассматривают снижение МПКТ как специфический фактор риска атеросклероза коронарных артерий и ИБС [10-12].
Как известно, одним из осложнений РА, влияющих на качество и продолжительность жизни больного, является вторичный остеопороз [36,37,38,40,43], который прослеживается во всех возрастных группах, ассоциируется с длительностью РА и встречается в 2-3 раза чаще, чем в общей популяции [35,36,37].
Так же следует отметить, что у больных РА чаще развиваются кардиоваскулярные нарушения, обусловленные атеросклерозом (ИМ, внезапная остановка сердца, НМК) [31,32,33,34]. В 40% случаев смертность больных РА обусловлена исходом атеросклеротических осложнений, включая тромбоэмболию, нарушение ритма сердца и острый коронарный синдром [45,46,47,48,49,50].
В результате проспективных эпидемиологических исследований было выявлено, что у больных РА имеется ряд факторов, оказывающих влияние на развитие и прогрессирование остеопороза [4,5], атеросклероза [57,58,59,60,61] и связанных с ними осложнений: переломы костей и сосудистые катастрофы.
К общим факторам риска можно отнести: курение, злоупотребление
алкоголем, снижение физической активности, дислипидемию, пожилой
возраст, менопаузу, наследственную предрасположенность,
гипергомоцистеинемию, гиперпаратиреоз, прием ГК. Но, по мнению большинства ученых, ключевая роль в развитии остеопороза [3,10] и атеросклероза [32,125] принадлежит хроническому воспалительному процессу. Воспалительная активность и длительность РА оказывают наиболее существенное влияние на деминерализацию костной ткани [35,36,37], а атеросклероз, по современным представлениям, рассматривается как хроническое воспалительное заболевание, в основе которого лежит длительное субклиническое воспаление сосудистой стенки, дисфункция эндотелия, дислипидемия и синтез протромботических факторов [57,126,127]. Комплексное воздействие вышеописанных факторов приводит к повреждению эндотелия и отложению в нем кальциевых депозитов [125,126].
Высокая воспалительная активность РА сопровождается персистенцией в крови цитокинов и медиаторов воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ИФ-у) [144,176], которые являются основными факторами, ответственными за хронизацию воспаления, развитие паннуса и необратимое разрушение суставов. Под влиянием цитокинов в печени нарастает синтез СРБ [142]. По данным литературы, повышение уровня ИЛ-6 ассоциируется не только с активностью РА [144], но и с пролиферацией гладкомышечных клеток [146], уменьшением их сократимости [147], снижением продукции простагландина Е2 и усилением секреции металлопротеиназ [148].
Уровень СРБ, который, по мнению ряда авторов, так же отражает воспалительную активность РА [154,157,161], коррелирует с низкой МПКТ [139,171,172,173] и является суррогатным маркером атеросклероза [44,156,157,159,160,162,163,164,170,239]. Кроме того, в клинических исследованиях было выявлено, что повышение уровня ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а и/или СРБ в крови ассоциируется с повышением риска развития таких
7 заболеваний, как сахарный диабет 2 типа [149], ИБС [150,153,154] и остеопороз [38,151,155,172].
Таким образом, приведенные выше данные позволяют рассматривать РА как специфический фактор, приводящий к увеличению риска остеопороза и атеросклеротического поражения сосудов. Однако подлинные механизмы взаимосвязи этих трех патологических состояний остаются мало изученными, что и послужило основанием для проведения настоящей работы.
Цель исследования
Оценить кардиоваскулярные нарушения, обусловленные
атеросклеротическим поражением сосудов у больных ревматоидным артритом (РА) в зависимости от состояния минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и сопутствующих переломов.
Задачи исследования
Изучить частоту кардиоваскулярных нарушений и их ассоциацию с изменением МПКТ у больных РА и в контрольной группе.
Сопоставить частоту кардиоваскулярных нарушений у больных РА в зависимости от остеопении и остеопороза.
Определить характер кардиоваскулярных нарушений у больных РА с и без переломов в анамнезе.
Выявить ассоциацию маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6) с изменением МПКТ и частотой переломов.
Оценить изменения МПКТ и толщины КИМ у больных РА в динамике.
Научная новизна 1. В настоящей работе показано распространение кардиоваскулярных нарушений, обусловленных атеросклерозом, у больных РА в зависимости от состояния МПКТ.
Показана взаимосвязь между снижением МПКТ и наличием переломов с нарастанием случаев клинических и субклинических проявлений атеросклероза.
Выявлена ассоциация маркеров воспаления — СРБ и ИЛ-6 со снижением МПКТ и наличием переломов.
Продемонстрировано влияние высокого уровня СРБ на состояние КИМ и МПКТ.
Практическая значимость
Высокая частота встречаемости атеросклероза и его клинических проявлений, а так же остеопороза и переломов у больных РА обосновывает необходимость своевременного выявления и коррекции общих факторов риска развития этих состояний.
У больных РА с целью предупреждения развития атеросклеротических осложнений и остеопороза целесообразно проводить динамический контроль уровня вч-СРБ в плазме крови.
Положения, выносимые на защиту
У больных РА наблюдается существенное снижение МПКТ и ускоренное развитие атеросклеротических изменений сосудов с высокой частотой клинических и субклинических проявлений.
Снижение МПКТ и атеросклеротическое поражение сосудов имеют ряд общих факторов риска, к которым относятся как традиционные, так и специфические факторы, обусловленные непосредственно РА.
Снижение МПКТ и переломы являются независимыми кардиоваскулярными факторами риска.
Высокий уровень СРБ ассоциируется со снижением МПКТ и может использоваться в качестве дополнительного маркера прогрессирования остеопороза у женщин с РА.
9 5. Длительная персистенция высокой концентрации СРБ ассоциируется со снижением МГЖТ и нарастанием толщины КИМ сонных артерий у больных с РА.
Внедрение в практику На основании результатов, полученных в ходе выполнения работы, все пациенты, находящиеся на лечении в клинике ГУ Институт ревматологии РАМН проходят комплексное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с целью выявления и коррекции факторов риска развития остеопороза и атеросклероза. Проводимые мероприятия включают: клинико-лабораторную оценку активности РА и ее коррекцию, инструментальные исследования кардиоваскулярных нарушений (УЗИ сонных артерий, суточного ЭКГ-мониторирования), определение МГЖТ (рентгеновская абсорбциометрия) и мониторинг уровня вч-СРБ в динамике.
Публикации Результаты научных исследований опубликованы в 10 печатных работах: в 2-х статьях и 8-й тезисах, из которых 5 в российской и 3 в зарубежной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 23 отечественных и 240 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 47 таблицами и 14 рисунками.
Работа выполнена на базе ГУ Институт ревматологии РАМН (директор - академик РАМН Насонов Е.Л.).
