Введение к работе
Актуальность проблемы.
Ревматоидный артрит (РА) характеризуется прогрессирующим течением и быстрым развитием необратимых изменений суставов. Возникающие при этом функциональные нарушения приводят к ин-валидизации больных. Активное лечение, направленное на подавление воспалительного процесса, позволяет в значительной мере замедлять развитие болезни и сдерживать формирование деструктивных изменений. Следует отметить, что клиническая симптоматика РА довольно лабильна, а эффект проводимой медикаментозной терапии зачастую недостаточно устойчив. Поэтому регулярное наблюдение за больным и своевременная коррекция терапии с учетом уровня активности болезни является одним из ключевых условий, определяющих ее результат. Между тем, несмотря на интенсивные исследования, проводимые в этой области, до настоящего времени не существует единого подхода к определению активности хронического артрита.
Хроническое воспалительное поражение суставов сопровождается различными проявлениями, в той или иной мере отражающими активность патологического процесса. Однако ни одно из них само по себе не является достаточно информативным признаком для адекватной оценки состояния больного. При определении активности РА в настоящее время принято использовать комплексный подход, основанный на одновременной регистрации нескольких показателей. Наиболее значимые из них входят в так называемый базовый набор, разработанный Американской Коллегией Ревматологов (АКР) /Felson DT et al., 1993/. Он включает число болезненных при пальпации суставов (ЧБС), число припухших суставов (ЧПС), оценку выраженности артралгий, общую оценку активности заболевания больным (00-АБ) и врачом (ООАВ), определение функции суставов (обычно при помощи анкеты HAQ) и лабораторное исследование одного из острофазовых показателей (СОЭ или СРБ).
В настоящее время для определения активности РА в целом принято использовать различные сочетания из нескольких признаков, входящих в базовый набор. При этом исходные компоненты могут оцениваться по отдельности или суммироваться для получения обобщенного индекса. Раздельная оценка этих 7 параметров реализована в методике определения эффективности лечения, предложенной АКР /Felson DT et al., 1995/. Вычисление обобщенного индекса на основании 4 исходных параметров применяется для получения показа-
теля активности заболевания DAS 28, который может быть использован как для оценки эффективности терапии, так и для определения степени активности болезни /van Riel PL, et al., 1996/.
Критерии АКР и DAS 28 на сегодняшний день являются общепринятыми способами оценки эффективности лечения при проведении клинических испытаний /Verhoeven AC, et al. 2000/. Но они слишком сложны для повседневной клинической практики. В последнее время предпринимались попытки создать упрощенный способ определения воспалительной активности пригодный для широкого применения. Однако разработанные в этих исследованиях суммарные индексы остаются слишком трудоемкими и не могут быть использованы для мониторинга больных в практическом здравоохранении.
Smolen J.S. и соавт. предложили упростить процедуру вычисления суммарного показателя активности за счет исключения предварительной математической обработки исходных данных /Smolen J.S. et al. 2003/. Они разработали упрощенный индекс активности болезни -simplified disease activity index (SDAI) близкий по набору исходных компонентов к DAS 28, но отличающийся от него включением 00-АВ. В качестве острофазового показателя авторы использовали СРБ. В отличие от DAS 28 пять исходных параметров SDAI (ЧБС, ЧПС, ООАВ, ООАБ и СРБ) суммируются без предварительной обработки. Авторы предложили считать уменьшение SDAI больше, чем на 22 показателем значительного улучшения, снижение его на 10-21 - небольшим улучшением, а менее выраженную динамику - отсутствием улучшения /Smolen J. et al., 2003/.
Leeb В. и соавт. сопоставили результаты использования SDAI и DAS 28 для оценки активности РА у 399 больных /Leeb BF, et al. 2005/. Они отмечают, что значения индексов хорошо коррелируют между собой, однако наблюдаются серьезные расхождения по результатам определения уровня активности болезни. Аналогичные расхождения при определении уровня активности PA по SDAI и DAS 28 наблюдали также Чемерис Н.А. и соавт. /Чемерис Н.А. и соавт. 2005/.
Иной подход при разработке упрощенного способа определения активности РА использовали Pincus Т. и соавт. /Pincus Т et al., 2003/. Они оценивали информативность суммарных индексов, вычислявшихся с использованием различного числа компонентов базового на-
бора АКР. Было сформировано 5 различных сочетаний: I) все 7 параметров, 2) ЧПС, ЧБС, ООАВ (только врач), 3) ЧПС, ЧБС, ООАВ, СОЭ (врач+СОЭ), 4) HAQ, боль, ООАБ (только больной), 5) HAQ, боль, ООАБ, СОЭ (больной+СОЭ). Для обработки данных, полученных при регистрации этих показателей было использовано несколько методов.
На основании анализа полученных результатов авторы пришли к заключению, что индексы, вычислявшиеся с использованием всего 3 исходных параметров не уступают по информативности показателям, в которые было включено 4 и 7 признаков активности. Поэтому процедура получения исходных данных может быть существенно упрощена за счет сокращения числа компонентов суммарного индекса. Однако методы математической обработки, применявшиеся Pincus Т. и соавт., слишком сложны для использования в повседневной практике.
Поэтому до настоящего времени лечение больных производится без достаточно надежного контроля динамики воспалительной активности. В то же время использование количественной оценки активности при определении тактики лечения больных РА способствует существенному повышению эффективности проводимой терапии /J Fransen et al. 2005/.
Несмотря на системный характер возникающего при РА патологического процесса развивающееся в суставе хроническое воспаление обладает известной автономностью. Особенности его течения во многом определяются местными факторами. Воспалительные изменения разных суставов могут по-разному реагировать на противоревматические препараты, которые назначаются больному. На фоне снижения общей активности болезни нередко можно наблюдать явления стойкого синовита отдельных суставов. Поэтому локальная терапия хронического воспаления играет важную роль в комплексном лечении РА.
Поскольку оценить изменения, формирующиеся непосредственно в зоне поражения технически сложно, активность патологического процесса определяется на основании косвенных показателей, которые могут отражать как выраженность воспаления, так и восприятие больным тех или иных проявлений заболевания. До настоящего не существует общепринятых стандартных методов определения ло-
кальной активности артрита и оценки эффективности локальной терапии.
Цель исследования .
Разработать достаточно простые и надежные способы определения общей и локальной активности воспалительного процесса при РА и оценки эффективности противоревматической терапии, пригодные для использования, как в условиях испытаний лекарственных препаратов, так и в повседневной клинической практике.
Задачи исследования.
Разработать упрощенный показатель воспалительной активности (ИВА).
Определить пределы колебаний ПВА, соответствующие высокой, умеренной и низкой активности РА по DAS 28, а также диапазоны изменений ПВА, позволяющие оценить различные степени эффективности проводимой терапии.
Апробировать ПВА на материале, полученном при изучении эффективности базисной терапии лефлуномидом, оценке результатов лечения метотрексатом, а также в рамках работы по стандартизации методов исследования больных РА.
4. Сопоставить результаты анализа данных при помощи ин
декса ПВА с экспертной оценкой активности РА.
Разработать методику оценки локальной активности артрита и апробировать ее на материале сравнительного исследования эффективности различных методов локальной терапии у больных РА.
Разработать и апробировать упрощенный способ оценки эффективности локальной терапии, сопоставив данные, полученные при его использовании с результатами более детального клинического обследования.
Научная новизна работы.
Разработан простой и надежный показатель, позволяющий оценивать активность РА в условиях клинической практики. Впервые предложена стандартизованная методика оценки эффективности противоревматической терапии, которая может быть широко использована в повседневной работе врачей-ревматологов. Впервые на большом контингенте больных в условиях российского национального исследования проведена оценка эффективности и переносимости
лефлуномида. Впервые в России показана продолжительность нарастания клинического эффекта на начальных этапах лечения. Впервые в России дана комплексная сравнительная оценка информативности клинической и инструментальной оценки локальной воспалительной активности.
Практическая ценность работы.
В результате проведенного исследования разработан упрощенный количественный метод определения активности РА и оценки эффективности противоревматической терапии пригодный для широкого использования в условиях амбулаторной практики
Показана высокая эффективность и хорошая переносимость базисной терапии лефлуномидом у больных РА
Показано, что достоверная оценка эффективности лефлуномида может быть дана после 4 месяцев регулярного лечения
Показано, что для оценки эффективности локального лечения в повседневной клинической практике может учитываться продолжительность значимого для больного клинического улучшения.
Положения, выносимые на защиту.
Индекс ПВА может быть использован для количественного определения активности РА и оценки эффективности базисной противоревматической терапии в амбулаторных условиях.
Лефлуномид, назначаемый в дозе 100 мг/сут в первые 3 дня и затем по 20 мг/сут является высокоэффективным средством для базисной терапии РА, особенно на ранних стадиях болезни.
Достоверная оценка эффективности лефлуномида возможна после 4 месяцев регулярного лечения
Определение продолжительности клинически значимого улучшения позволяет зафиксировать достоверные различия эффективности разных методов локальной терапии, выявленные при более детальном исследовании признаков локальной воспалительной активности.
Апробация работы.
Материалы работы доложены и обсуждены на симпозиуме «Медикаментозное лечение больных ревматоидным артритом» (Ярославль 1993), научной конференции «Гетерогенность ревматоидного артрита и его лечение» (Москва 1993), Всероссийском конгрессе рев-
матологов (Саратов 2003), научно-практической конференции, посвященной 45-летию ГУ Института ревматологии РАМН (Москва 2003), симпозиуме «Базисная терапия ревматоидного артрита (Москва 2004), телеконференции «Локальная терапия ревматоидного артрита» (Москва 2004), заседании ревматологической секции МГНОТ (Москва 2005), IV Съезде ревматологов России (Казань 2005), Европейских конгрессах ревматологов (Берлин 2004, Вена 2005, Амстердам 2006), занятии школы-семинара для ревматологов г. Москвы (Москва 2005), V и VI Северо-западных конференциях по ревматологии (Санкт-Петербург 2005, Петрозаводск 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2006), I Съезде ревматологов Урала (Тюмень 2006), юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург 2006), XXXXI Межрегиональной научно-практической конференции врачей (Ульяновск 2006), III Школе ревматологов «Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний (Москва 2006), II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж 2006), областной научно-практической конференции «Современные вопросы ревматологии» (Щелково 2006). Первичная экспертиза проведена 30.05.2006г. на заседании Ученого совета Государственного учреждения Института ревматологии Российской академии медицинских наук.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты настоящего исследования внедрены и активно применяются в клинической практике ГУ Института ревматологии РАМН, ревматологических служб Кемеровской, Воронежской, Ярославской областей и Хабаровского края.
Публикации по теме диссертации.
По материалам диссертации опубликованы 65 печатных работ, в том числе 10 - за рубежом.
Объем и структура диссертации.
