Разработка технологии получения аппликационных текстильных материалов для лечения заболеваний кожи Ефименкова Мария Геннадьевна

Содержание к диссертации

Введение

1 . Литературный обзор 21

1.1 Применение технологии отделки текстильных материалов для создания материалов медицинского назначения 22

1.2 Способы введения лекарственных препаратов в текстильные материалы 24

1.2.1 Природные текстильные материалы, применяемые в медицине 27

1.2.2 Природные полимеры, применяемые в медицине 28

1.3 Лечебные текстильные материалы для онкологии 32

1.3.1 Лечебные салфетки цитостатического действия, для использования в химиотерапии 37

1.3.2 Лечебные повязки для фотодииамической терапии онкологических заболеваний 42

2. Методическая часть 52

2.1. Объекты исследования 52

2.2 Методики, используемые при выборе текстильного материала 54

2.2.1 Методика определения гигроскопичности текстильного материала 54

2.2.2 Методика определения водопоглощения 55

2.2.3 Методика определения привеса полимерной композиции на текстильных материалах 56

2.2.4 Методика изучения кинетики высыхания текстильного материала 56

2.3 Методики, используемые при выборе полимера-загустителя 57

2.3.1 Методика приготовления полимерной композиции на основе альгината натрия 59

2.3.2 Методика пригоіовления полимерной композиции на основе натриевой соли сукцината хитозана 59

2.3.3 Методика приготовления полимерных композиций из смесей альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана 60

2.3.4 Методика приготовления полимерной композиции, содержащей ЛП 60

2.3.5 Методика формования полимерных пленок 60

2.3.6 Методика формования полимерных пленок, содержащих лекарственный препарат 61

2.3.7 Изучение кинетики набухания и растворения пленок полимеров для изучения кинетики набухания и растворения 61

2.3.7.1 Методика изготовления образцов полимерных пленок 61

2.3.7.2Методика изучения кинетики набухания полимерных пленок весовым способом 61

2.3.7.3 Методика изучения кинетики растворения полимерных пленок вискозиметрическим способом 62

2.3.7.4 Методика нанесения полимерной композиции на текстильный материал 63

2.3.8 Методика построения калибровочной кривой для определения концентрации лекарственного препарата в растворах 64

2.3.9 Методика изучения влияния состава полимерной композиции, наносимой на текстильный материал, на кинетику десорбции лекарственного препарата во внешнюю среду (дистиллированную воду) 65

2.3.10 Методика изучения влияния состава полимерной пленки на кинетику десорбции ЛП во внешнюю среду (дистиллированную воду) 66

2.3.11 Методика изучения влияния волоконного состава ТМ на кинетику десорбции ЛП фурагина во внешнюю среду (дистиллированную воду) 66

2.3.12 Методика расчета коэффициента массопереноса во внешнюю жидкую среду (дистиллированную воду) 66

2.3.13 Методика изучения массопереноса ЛП во внешнюю среду (коллагеновую мембрану) 68

2.3.13.1 Методика получения коллагеновых пленок и изготовления из них образцов 68

2.3.13.2 Методика изготовления образцов из коллагеновой пленкии текстильного материала с лечебной композицией 69

2.3.13.3 Методика определения толщины коллагеновых пленок 69

2.3.13.4 Методика изучения массопереноса ЛП через коллагеновую мембрану 69

2.3.13.5 Методика определения концентрации лекарственного препарата в коллагеновой пленке на спектрофотометре SHIMADZU UV-2100 71

2.3.13.6 Методика расчета коэффициента массопереноса ЛП в мембрану, имитирующую кожу человека 71

2.4 Методики, используемые при изучении массопереноса ЛП

2.4.1 Методика изучения массопереноса ЛП из различных текстильных материалов 73

2.4.2 Методика определения накопления ЛП - аласеиса в неповрежденной коже человека, с помощью спектроскопического метода 73

2.4.3 Методика спектроскопического определения взаимодействия 5-фторурацила с полимерами загустителями

2.4.3.1 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с альгинатом натрия 76

2.4.3.2 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с натриевой солью сукцината хитозана 77

2.4.3.3 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5 фторурацила с гидрогелем альгината натрия и натриевой солью

сукцината хитозана в соотношении

2.5 Методика определения характеристической и динамической вязкости, степени диацетилирования растворов различных марок хитозанов 78

2.6 Методика расчета ошибки эксперимента 79

3. Эксперименталыіая часть 81

3.1. Выбор текстильного носителя для создания лечебных материалов для онкологии и дерматологии с лекарственным препаратом 82

3.1.1 Изучение физико-механических и санитарно-гигиенических характеристик текстильного материала 82

3.1.2 Изучение влияния волоконного состава и структуры текстильного носителя на массоперенос ЛП во внешнюю среду (дистиллированную воду) 97

3.2. Выбор полимеров-загустителей, используемых в качестве полимерной основы для создания текстильных аппликационных материалов и изучение реологических свойств загущающих композиций 108

3.2.2 Изучение кинетики набухания и растворения полимерных пленок, полученных из альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана 119

3.2.2.1 Изучение кинетики набухания пленок полимеров весовым способом 121

3.2.2.2 Изучение кинетики растворения пленок полимеров вискозиметрическим способом 1 3.2.3 Изучение влияния состава полимерной композиции, наносимой на ТМ, на массоперенос ЛП во внешнюю среду (дистиллированную воду) 127

3.2.4 Изучение влияния состава полимерной композиции на массоперенос ЛП из ТМ в модель кожи человека 131

3.2.5 Изучение влияния полимерной композиции на скорость высыхания текстильного материала 136

3.3. Изучение массопереноса лекарственного препарата 5 фторурацила во внешнюю среду 140

3.3.1 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с альгипатом натрия 142

3.3.2 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с сукцинатом хитозана 145

3.3.3 Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с гидрогелем альгината натрия и сукцината хитозана в соотношении 70:30 145

3.3.4 Изучение массопереноса 5-ФУ из текстильной аппликации в жидкую среду - дистиллированную воду 148

3.3.5 Изучение массопереноса лекарственного препарата из полимерной матрицы в коллагеновую мембрану 150

3.4. Разработка текстильной аппликации с лекарственным препаратом - аласеисом 155

3.5 Разработка состава композиции для создания текстильного материала с лекарственными препаратами 5-фторурацилом и аласеисом 164

3.6 Клинические испытания применения аппликационных текстильных материалов с лекарственными препаратами 5-фторурацил и аласенс 170

3.6.1 Клинические испытания применения салфеток «Колетекс» с 5 - фторурацилом при лечении новообразований кожи 170

3.6.1.1 Применение салфеток с 5-ФУ в лучевой терапии 171

3.6.1.2 Применение салфеток с 5-ФУ в химиотерапии 175

3.6.2 Клинические испытания салфеток «Колетекс» с аласенсом при лечении новообразований кожи 177

4. Выводы

5. Список литературы

• Природные текстильные материалы, применяемые в медицине
• Методика определения гигроскопичности текстильного материала
• Методика изучения кинетики растворения полимерных пленок вискозиметрическим способом
• Изучение влияния состава полимерной композиции, наносимой на ТМ, на массоперенос ЛП во внешнюю среду (дистиллированную воду)

Введение к работе

Актуальность темы: Заболевания кожи и, в частности, «пограничные» и злокачественные новообразования – одно из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний человека. По статистическим данным в России рак кожи составляет 11,1% всех злокачественных опухолей, что обусловило его второе место в структуре онкозаболеваний. Среди мужчин он составил 8,9%, среди женщин – 13,1% .

Не отрицая приоритетной роли хирургического метода лечения онкологических больных, можно утверждать, что химио- и лучевая терапия при определенных локализациях и стадиях заболевания может являться не только необходимым дополнением, но и альтернативой операционному вмешательству.

В настоящее время с целью улучшения эффективности лучевого воздействия широко используется полирадиомодификация и в том числе препараты – сенсибилизаторы.

Одним из вариантов лучевой терапии, заключающимся в подведении препаратов - фотосенсибилизаторов к опухоли с последующим ее облучением в видимой области является фотодинамическая терапия. Энергия лучей видимой области спектра не способна разрушать раковые клетки (недостаточен уровень энергии), а сам фоточувствительный препарат не способен выступать в роли цитостатика (разрушает клетку). Однако эти препараты, поглощая интенсивно в видимой части спектра, способны переходить в фотовозбужденное состояние (этим свойством обладают все окрашенные соединения) и генерировать образование активных частиц - радикалов или синглетного кислорода, которые в свою очередь разрушают раковые клетки.

Лекарственные препараты, применяемые в онкологической практике, даже учитывая их преимущественное (селективное) поглощение больными клетками, при инъекционном или перроральном введении поражают как раковые, так и здоровые клетки, что снижает иммунитет и качество жизни больного. Препарат до попадания в цель (опухоль) проходит практически через все системы организма, отрицательно действуя на них, вызывая такие нежелательные явления как изменение формулы крови, повреждения желудочно-кишечного тракта, рвоту, нарушения волосяного покрова (алопеция), т.е. снижение качества жизни.

Альтернативный способ подведения препаратов местно, адресно (например, с помощью мазей, гелей или аппликационных материалов) может помочь избежать описанных выше негативных явлений, так как лечебная композиция и находящийся в ней сам лекарственный препарат целенаправленно, то есть местно и адресно, подводится непосредственно к области опухоли и накапливается преимущественно в ней.

В настоящее время в ООО «Колетекс» совместно с кафедрой физики и нанотехнологии РосЗИТЛП разработаны и выпускаются лечебные материалы «Колетекс» («композиционный лечебный текстиль»), обеспечивающий направленный транспорт распределенных в них ЛП во внешнюю среду (кожа, рана). Наша работа, как развитие этого направления была направлена на создание салфеток - аппликаций «Колетекс» для лечения заболеваний кожи. Создаваемый нами лечебный материал (рис.1) после печати ТМ композицией из полимера –загустителя и ЛП можно представить как композиционный: он состоит из расположенного на поверхности ТМ слоя полимера-загустителя с диспергированным в нем ЛП, слоя ТМ с распределенным в его межволоконном пространстве полимером с ЛП и самого ТМ. В соответствии с этим из салфетки ЛП пролонгировано (замедленно) выходит во внешнюю среду (кожа, рана), и скорость его массопереноса, определяется как свойствами ЛП, так и полимеров-загустителей (например, скоростью их набухания) и ТМ (химическая, физическая природа, физико-химические свойства), что необходимо учитывать при разработке нами нового лечебного материала.

Рис. 1

Ранее говорилось, что лучевая терапия занимает одно из ведущих мест в современной онкологии, в ней нуждается около 70 % больных злокачественными новообразованиями, причем роль лучевой терапии в обозримой перспективе будет расти. Перспективным направлением развития лучевой терапии является использование физических и химических радиомодификаторов (например, донорно-акцепторных соединений), повышающих воздействие на опухоль, позволяющих снизить дозу облучения и время воздействия. Сегодня все более успешно используются онкологами химические радиомодификаторы на базе существующих противоопухолевых препаратов. В частности, это относится к цитостатику 5-фторурацилу (производному пиримидинов) (рис.2а), применяемому с целью синхронизации клеточного цикла, что приводит к нахождению опухолевых клеток, при их делении, в наиболее подверженной лучевому воздействию фазе. Этот химиопрепарат как радиосенсибилизатор использовали ранее при системном введении в химио- и предоперационной лучевой терапии с высокой эффективностью. Однако сам препарат выпускается в форме, не активной по отношению к опухоли. Его активная форма образуется под действием ферментов либо непосредственно в опухоли, когда он туда доставлен (в нашем случае массоперенос происходит из текстильной салфетки), либо пройдя через организм под действием ферментов печени (рис. 3а).

Рис. 2 Структурные формулы лекарственных препаратов

5-фторурацила (а) и аласенса (5-аминолевулиновая кислота) (б)

Рис. 3а Схема превращения 5-ФУ в организме

Кроме того, в качестве адъюванта к лучевой терапии (неоадъювантная - вспомогательная терапия проводится перед хирургической операцией с целью уменьшения размера опухоли и, соответственно, объема операции) широко рекомендуется в настоящее время фотодинамическая лазерная терапия, поскольку она позволяет существенно усилить воздействие на опухоль, минимально воздействуя на окружающие нормальные ткани. Среди таких препаратов следует отметить препарат фотосенсибилизатор на основе порфиринов аласенс (рис.2б), особенно для лечения заболеваний кожи. ЛП, распределенный в текстильном материале и пленке полимера –загустителя, при наложении аппликации на область поражения переходит в опухоль, накапливается в ней (рис.3б(1)). Далее под действием ферментов аласенс претерпевает ряд превращений, приводящих к образованию его активного метаболита красителя протопорфирина IX(рис.3б(2)), который при облучении выделяет синглетный кислород и свободные радикалы, разрушающие опухоль. Объединяющим началом для использования в нашей работе двух указанных препаратов (5-фторурацила и аласенса) является тот факт, что активная форма этих препаратов (метаболит 5-ФУ и производное аласенса протопорфирин IX (ПП IX)) образуются непосредственно в опухоли (рисунок 3а,3б).

Рис. 3б Схема аппликационной фотодинамической терапии

Цели и задачи исследований

Цель работы – разработка научно обоснованной технологии получения аппликационных материалов на текстильной основе для лечения заболеваний кожи, в том числе c помощью лучевой терапии.

Для достижения этой цели необходимо было:

- провести анализ способов получения и свойств лечебных текстильных материалов для местного использования в дераматологии, в частности, в онкодерматологии;

- провести выбор текстильного материала, обеспечивающего санитарно-гигиенические свойства создаваемому на его основе лечебному текстильному аппликационному материалу, применяемому в онкодерматологии, и способного быть «депо» для введенного в него лекарства;

- разработать композицию, наносимую на текстильный материал по технологии печати; для этого определить концентрацию ЛП- аласенса и 5-фторурацила, выбрать полимеры-загустители, разработать и найти оптимальное соотношение полимеров и других компонентов в композиции;

- создать на основе выбранного текстильного носителя и разработанной композиции, содержащей лекарственные препараты 5-фторурацил и аласенс, технологический регламент получения и ассортимент лечебных материалов на текстильной основе, обладающих пролонгированным лечебным действием, для применения в дерматологической и онкодерматологической практике при лечении заболеваний кожи, оценить медико-биологические и токсикологические характеристики созданных материалов;

- разработать медико-техническую документацию, необходимую для выпуска и широкого клинического применения создаваемых материалов.

Диссертационная работа выполнена в рамках программ прикладных научных исследований и проектов в интересах г. Москвы 2006-2008 и 2009-2011 гг..

Научная новизна полученных автором результатов

Научная новизна работы заключается в следующем:

1. Впервые, исходя из изучения физико-химических свойств текстильных материалов, разрешенных для их использования в медицине, показана возможность применения для изготовления лечебных аппликаций нетканых полотен, содержащих льняное волокно, что позволяет расширить ассортимент применяемых текстильных материалов и улучшить свойства создаваемых изделий.

2. Впервые изучена целесообразность применения при создании лечебных аппликаций смеси биополимеров альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана для создания лечебной композиции, наносимой на текстильный материал по технологии печати, и определены параметры этой композиции.

3. Впервые неинвазивным (неповреждающим) спектроскопическим методом, основанным на количественной оценке флюоресценции введенных в организм фотосенсибилизаторов, изучена кинетика проникновения из текстильной салфетки и накопления в неповрежденной коже добровольца препарата аласенс, что позволило научно обосновать выбор текстильного материала и время наложения текстильной салфетки.

4. Впервые изучена и оценена кинетика массопереноса препарата цитостатика 5 - фторурацила из текстильного материала в модельные внешние среды, позволившая научно обосновать выбор текстильного материала и состав наносимой полимерной композиции для получения аппликационных материалов, используемых для лечения кожных заболеваний.

Практическая ценность диссертационной работы

Практическая значимость проведенных исследований состоит в разработке технологии производства текстильных материалов с ЛП 5-фторурацилом и аласенсом для использования в качестве лечебных аппликаций в терапии различных новообразований кожи.

1. Исходя из требований, предъявляемых к создаваемому медицинскому материалу и области его применения (онкология, дерматология), разработаны составы полимерной композиции, содержащие смесь различных биополимеров (альгинат натрия, натриевая соль сукцината хитозана), являющихся совместно с текстильным материалом «депо» ЛП 5-фторурацила и аласенса при массопереносе его во внешнюю среду, а также технология получения указанной композиции.

2. Проведены токсикологические, медико-биологические и клинические испытания у онкодерматологических больных аппликационных материалов на текстильной основе с ЛП 5-ФУ и ЛП аласенсом.

3. Разработана и утверждена техническая документация для выпуска салфеток «Колетекс» с 5-ФУ, используемых при лечении поверхностных новообразований.

4. Проведены успешные клинические испытания салфеток «Колетекс» с аласенсом в фотодинамической терапии кожных заболеваний.

5. Получено разрешение федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на выпуск салфетки «Колетекс» с 5 – фторурацилом для широкого применения в лучевой и химиотерапии (регистрационное удостоверение №. ФСР 2009/06167 от 25 ноября 2009 г., сертификат соответствия № РОСС RU.ИМ08.В09594)

6. Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ) выдан патент на «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» от 27.06.2008. Регистрационный номер 2352359

Апробация работы

Материалы работы были доложены на:

1. Межвузовской научно-технической конференции «Молодые ученые – развитию текстильной и легкой промышленности», Санкт-Петербург, 2006г.

2. Всероссийской научно-технической конференции «Проблемы экономики и прогрессивной технологии в текстильной, легкой и полиграфических отраслях промышленности», Иваново, 2006 г.

3. Межвузовской научно-технической конференции «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности», Москва, 2006 г.

4. Межвузовской научно-технической конференции «Молодые ученые – развитию текстильной и легкой промышленности», Санкт-Петербург, 2007г.

Публикации

По теме исследования опубликовано 5 научных статей, 4 тезисных доклада.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (раздел 1), экспериментальной части (разделы 2,3), выводов, списка литературы. Диссертация изложена на 193 страницах, включает 32 рисунка, 30 таблиц, 5 приложений. Список литературы содержит 90 наименований.

Природные текстильные материалы, применяемые в медицине

Существуют следующие способы введения лекарственного препарата (ЛП) в текстильный материал (ТМ):

1. ЛП вводится в прядильный раствор или расплав перед получением волокна на заводе-изготовителе волокон, а затем из полученного волокна производится материал медицинского назначения. Этот способ получения волокон с лечебными свойствами предусматривает введение ЛП в структуру искусственных и синтетических волокон при формовании из прядильных растворов или расплавов и может быть осуществлен на заводах-производителях этих волокон. К преимуществам этого способа относятся использование существующего и установленного оборудования, отсутствие дополнительных технологических операций, равномерное распределение ЛП в структуре волокна. Такие волокна можно использовать для изготовления хирургических нитей, протезов трубчатых органов, для фиксации внутренних органов и тканей, дренажей и т.д.

Однако этот способ производства материалов в промышленном масштабе широко не реализован в связи с жесткими специфическими требованиями технологии к выбору ЛП.

2. ЛП присоединяется к макромолекуле волокнообразующего (или пленкообразующего) полимера химической связью (ковалентной, ионной, координационной и т.д.) за счет осуществления различных технологических операций, приводящих к образованию этой связи. Данный способ основан на присоединении ЛП непосредственно к макромолекуле волокнообразующего полимера той или иной химической связью, поэтому обязательно присутствие функциональных групп в реагентах или дополнительное введение их.

Химическая связь, возникающая между полимером и лекарственным препаратом, должна иметь оптимальную устойчивость. С одной стороны, она должна быть достаточно лабильной для того, чтобы обеспечить отщепление ЛП и его переход в активное «рабочее» состояние, в биологическую «рабочую» среду, с другой стороны, достаточно стабильной, чтобы сохранить свойства материала и обеспечить пролонгацию лечебного эффекта (за счет вводимого лекарства).

3. ЛП наносится на ТМ путем пропитки из раствора, а в случае малой растворимости ЛП - из дисперсии или эмульсии, с последующей сушкой. ЛП удерживается на ТМ за счет физических сил. С точки зрения технологии отделки текстильных материалов, этот способ придания лечебных свойств можно сравнить со способами непрерывного плюсовочного крашения тканей. В условиях производства такое нанесение лекарственных препаратов на текстильный материал можно осуществить на плюсовочных машинах разного типа с последующей сушкой, установленных на предприятиях текстильной или фармацевтической промышленности. Это способ наиболее прост в исполнении, однако при пропитке ТМ, как правило, не удается достигнуть длительного (пролонгированного) антимикробного эффекта. Вследствие малой концентрации ЛП и небольшой вязкости (т.к. нет загустителя, не создается «депо») отсутствует пролонгация лечебного действия ЛП. Кроме того, в случае малорастворимых веществ, которых очень много среди лечебных препаратов, как природных, так и синтетических, при пропитке из водных сред трудно получить высокую концентрацию лечебного препарата на текстильном материале.

В этом случае лечебный препарат приходится растворять в неводных средах (например, в этиловом спирте) [10].

Для материалов одноразового применения (салфеток, аппликаций, повязок и т.п.), используемых при лечении раневых и воспалительных поверхностей, этот способ наиболее приемлемый. Примером могут служить разные виды бактерицидных пластырей[13].

4. ЛП наносится на поверхность ТМ вместе с полимерной композицией, в которую он был введен предварительно.

Этот способ заключается в механическом введении ЛП и БАВ в полимерную композицию (например, на основе полисахаридов) и нанесении этой композиции на текстильный материал. Для осуществления этого способа могут быть использованы традиционные технологии, которые применяют при отделке тканей, а именно, печать через сетчатый шаблон с определенным размером ячейки (17-23 меш) и аппретирование (один из его вариантов - шпредингование — нанесение композиции с помощью ракли при определенном зазоре между раклей и материалом, регулирующим толщину наносимого слоя). Полимерную композицию, наносимую на ТМ, в данном случае сравнивают с печатной краской: полимер является загустителем, в который по аналогии с красителем введено лекарство[10].

Наибольшее применение эти технологии (печать, шпредингование) нашли при создании текстильных лечебных материалов для местного применения - перевязочных материалов с ЛП пролонгированного действия -повязок (салфеток) «Колетекс»[14], однако в настоящее время они используются и при производстве лечебных косметических масок «Тексаль», лечебных стелек и т.д. в своих исследованиях, проводимых в рамках данной работы мы также для получения аппликаций использовали технологию печати.

При использовании метода печати полимерная композиция с лекарством, как уже говорилось выше, распределяется в бипористой структуре текстильного материала и формирует «двойное депо», из которого физически иммобилизованное в загущенном биополимере (загустителе) лекарство переходит в очаг поражения[11].

Методика определения гигроскопичности текстильного материала

В 1550 г до н.э. фотомедицинские процедуры уже были описаны в Эберском папирусе [49]. Основными показаниями к фотолечению были беспигментные очаги кожи, расцениваемые как лспрозные (проказа), большинство из которых, вероятно, были витилиго (лейкодерма). В соответсвии с древней индийской медицинской литературой применение черных семян растения «Бейвечи», или «Вейсучайка», сопровождалось экспозицией под прямым солнечным светом. Эти растения содержат псоралены (фурокумарины), являющиеся анаэробными фотосенсибилизаторами. Это же растение упоминается как средство для лечения витилиго в буддийской литературе примерно с 200 г н.э. и в китайских документах периода Сунь 10 —го столетия[50]. Фототоксический эффект ряда природных красителей, представляющих собой сопряженные макроциклы (эозин, порфирины, псоралены и т.д.), был открыт в 1898 г. студентом-медиком Оскаром Раабом,[51] работавшим под руководством профессора фон Таппайнера в Мюнхине, Германия, на примере красителя акридина. Этот краситель при облучении его в растворе монохроматическим светом с длиной волны, попадающей в диапазон поглощения красителя, обнаружил способность убивать микроорганизм paramecia. При отсутствии облучения разрушение клеток не происходило. Метод сразу же был испробован для лечения ряда грибковых заболеваний кожи, причем с определенным успехом, о чем имелись сообщения в 1903-1907 гг. В 1903 году на примере лечения рака кожи было впервые успешно продемонстрировано совместное действие красителя эозина и света [51,52].

Такие природные красители получили название фотосенсибилизаторов, а сам метод название фотодинамического воздействия на клетку. Первоначально эти термины распространялись на все процессы, в которые были вовлечены фотосенсибилизатор, живая ткань (клетка) и процедура облучения; позже понятия фотосенсибилизатор и фотодинамическая терапия стали применять при описании процессов, где при возбуждении молекулы красителя в механизме разрушения клетки оказывался задействованным активный инглетный кислород.

В результате анализа большого объема экспериментальных и клинических материалов были сформулированы [53] основные требования к оптимальному фотосенсибилизатору, включающие биологические (токсические и фармакокипстичсские), фотофизические и химико-технологические критерии: Низкая темновая и световая токсичность в терапевтических дозах; Высокая селективность накопления в тканях злокачественных новообразований и быстрое выведение фотосенсибилизатора из кожи и эпителиальной ткани; Сильное поглощение в спектральном диапазоне, где биологические ткани имеют наибольшее пропускание (красный и ближний ИК диапазоны); Высокий квантовый выход образования синглетного кислорода в условиях in vivo; Доступность получения или синтеза, однородный химический состав; Хорошая растворимость в воде или разрешенных для внутривенного введения жидкостях и кровезаменителях;

Стабильность при световом воздействии и хранении.

Основное ограничение метода ФДТ - глубина действия лазерного излучения. Используемые в клинике препараты имеют спектр фотодинамического воздействия с максимумами в области 620-690 нм. Проницаемость биологических тканей в этом диапазоне незначительна и составляет несколько миллиметров. Известно, [54] что максимальная проницаемость тканей находится в дальней красной и ближней ИК области 750-1500 нм и соответствует диапазону генерации эффективных, надежно работающих и доступных лазеров. Создание и внедрение фотосенсибилизаторов, обеспечивающих эффективную генерацию синглетного кислорода в этой области спектра, могло бы существенно расширить сферу применения ФДТ.

В настоящее время проводится направленный поиск таких фотосеисибилизаторов среди производных хлоринов, бактериохлоринов, пурпуринов, беизопорфиринов, ексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов. При этом особый интерес представляют фотосенсибилизаторы, обладающие способностью не только быстро накапливаться в опухолях, но и с высокой скоростью распадаться.

Создание новых сенсибилизаторов и соответствующих им лазеров - не единственный путь повышения эффективности ФДТ. В последние годы серьезные усилия прилагаются для развития направленной фотодинамической терапии рака. Как следует из названия, метод основан на точной доставке сенсибилизатора в заданную цель. Для этого используются [4] моноклональные антитела, липопротеиды, белки и другие носители. При этом многократно понижается количество используемого сенсибилизатора. Ведутся исследования применения для этих целей аппликационных текстильных и гидрогелевых материалов с фотосенсибилизаторами [55]. Несмотря на очевидные достоинства ФДТ, трудности, которые возникают на пути конкретной реализации метода, пока не позволили приступить к проверке метода в клинической практике.

Методика изучения кинетики растворения полимерных пленок вискозиметрическим способом

Создание технологии получения новых лечебных материалов на текстильной основе для применения в медицине подразумевает научно обоснованный выбор текстильной основы и разработку оптимальной композиции, наносимой на эту основу с целью обеспечения нужного лечебного эффекта. Разрабатываемая технология и получаемые с ее помощью материалы должны обеспечить изделию заранее заданные, в том числе в ряде случаев пролонгируемые свойства. Заданность свойств создаваемых материалов связана в первую очередь с областью применения медициной, и в большей части определяется требованиями, выставляемыми врачами.

Одной из первых задач, которую необходимо решать при разработке технологии получения аппликационных материалов для онкологии и дерматологии (в том числе онкодерматологии), является выбор текстильного материала - основы создаваемого изделия, "подложки "для наносимой полимерной композиции, "депо" для полимера и лекарственного препарата.

Для юго чтобы разработать научно-обоснованную технологию получения материала, необходимо изучить особенности и закономерности поведения создаваемого лечебного материала в модельных и реальных условиях. Необходимо попять, как ЛП распределяются в текстильной матрице, каковы физико-механические закономерности перехода ЛП из текстильного носителя во внешнюю среду-рану, кожу, в том числе как поврежденную, так и неповрежденную, как влияют на массоперенос свойства текстильного носителя и диффузантов - ЛП и БАВ и т.д. Только решив эти вопросы, можно подойти к созданию материалов с заранее заданными и прогнозируемыми свойствами. 3.1.1 Изучение физико-механических и санитарно-гигиенических характеристик текстильного материала.

Учитывая, что мы предполагаем применять для нанесения композиции на текстильный материал метод текстильной печати, основными требованиями к текстильному материалу являются ровнота печатной поверхности, определяющая равномерность нанесения, плотность и проницаемость материала, влияющие на глубину проникновения наносимой композиции, структура, также влияющая на ровноту и глубину проникания композиции, способ подготовки, определяющий как физико-механические показатели, так и санитарно-гигиенические. К санитарно-гигиеническим требованиям относятся [76,77]: - сорбционная способность текстильного материала; - гигроскопичность; - воздухо - и паропроницаемость; - влагоотдача; -смачиваемость; -водопоглощение; - капиллярность; К технологическим и эксплуатационным требованиям относятся: -разрывная нагрузка; - жесткость; - драпирусмость; - способность выдержать стерилизацию различными способами (в нашем случае предусмотрена у — стериализация).

Выбор именно этих параметров связан со следующими соображениями: высокая гигроскопичность текстильного материала необходима, т.к. только во влажном состоянии может происходить массоперенос лекарственных препаратов и биологически активных веществ из лечебного материала в рану и через кожу и, следовательно, только в этом состоянии создаваемый композиционный материал может оказывать лечебный эффект. Материал должен хорошо драпироваться, чтобы плотно прилегать к сложной поверхности тела, не травмировать кожу при наложении и снятии; он должен иметь объемную структуру, чтобы быть "депо" для лекарственных препаратов и биологически активных веществ, носителем высокой концентрации полимеров, биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

Кроме обладания всеми перечисленными свойствами текстильный материал должен соответствовать медицинским и гигиеническим требованиям и иметь разрешение Минздравсоцразвития РФ на использование в изделиях медицинского назначения, контактирующих с кожей.[76,43] Учитывая все требования к текстильным материалам, мы отобрали и проанализировали ряд текстильных носителей с целью оптимального решения нашей задачи.

Изучение влияния состава полимерной композиции, наносимой на ТМ, на массоперенос ЛП во внешнюю среду (дистиллированную воду)

Анализ представленных результатов позволяет сделать следующие выводы

1. Скорость массопереноса модельного ЛП- фурагина на начальной стадии несколько выше при использовании в качестве загустителя альгината натрия, чем смеси альгината и натриевой соли сукцината хитозана; следовательно, если нам необходимо по медицинским показаниям увеличить концентрацию препарата во внешней среде на начальной стадии, т.е. создать высокую «ударную дозу», то целесообразно использовать для нанесения препарата альгинат натрия;

Если необходимо добиться более длительной и более «ровной» пролонгации препарата, то следует применять смесь полимеров альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана.

2. При использовании в качестве загустителя альгината натрия на текстильном материале удерживается больше количество препарата, чем при применении смеси изучаемых полимеров. Если оставшийся сорбированным на ТМ препарат обладает антимикробными свойствами, то можно предположить, что в течении всего времени нахождения салфетки на ране она как изделие медицинского назначения будет обладать указанными свойствами. Если же по медицинским показаниям для достижения лечебного эффекта необходимо достичь высокой концентрации препарата в очаге поражения, а текстильная основа салфетки, из которой десорбирует препарат, имеет только функцию «депо препарата» и механически закрывает поверхность, на которую наложена салфетка, то целесообразно использовать смесь полимеров альгината натрия и натриевую соль сукцината хитозана. Следовательно, выбор полимера загустителя будет диктоваться требованиями, предъявляемыми со стороны медиков, использующих эти материалы и с учетом их функционального назначения. Остановимся теперь более подробно на анализе полученных экспериментальных данных.

Как видно из представленных таблиц и рисунков, при использовании полимера загустителя альгината натрия наибольшее количество препарата десорбирует из нетканых полотен, содержащих лен (95% для льна с большей поверхностной плотностью и 86% для льна с меньшей поверхностной плотностью). Далее следует трикотажное полотно ПФ-2 (75%). Самые низкие результаты показали тканное полотно из натурального шелка (61.2 %). В промежутках времени от 10 до 30 минут наилучший результат у нетканых полотен (нетканое полотно содержащее лен поверхностной плотности 80 г/м от 42 до 62% и от 46% до 78% у льна с плотностью 40г/м ) и трикотажного полотна ПФ-2 от 38 до 63%.

При использовании полимерной композиции, содержащий альгинат натрия и натриевую соль сукцината хитозана в-соотношении 70/30, ситуация в сравнении с нетканым полотном с поверхностной плотностью 80г/м2 практически такая же, а именно медленное накопление фурагина в растворе на начальной стадии (5-30 минут: от 16 до 55%), а затем за 120 минут выходит максимальное количество ЛП (99,2%), расположенное в объёме (в «депо») ТМ.

Из нетканого полотна с поверхностной плотностью 40г/м (по сравнению с волокном плотностью 80 г/м ) на начальной стадии наблюдается более быстрое увеличение концентрации препарата в воде: за 20 минут 80%. За 2 часа выход ЛП составляет 93,6%, т.е. практически выходит весь распределённый в салфетке препарат.

Из трикотажных полотен максимально выходит 92.1% у ПФ-2 и 77.1%. При времени 20 минут выходит 58.6% .

В ранее проведенных работах [34,72] указывалось, что ЛП, наносимый на текстильный материал в геле полимера-загустителя, распределяется на текстильном материале следующим образом:

1. Первая часть ЛП находится на внешней поверхности пленки полимера-загустителя. При наложении повязки на кожу или рану она первой переходит в раневое отделяемое (во внешнюю среду) и создает там "ударную дозу", необходимую по медицинским показаниям.

2. Вторая часть ЛП находится в пленке полимера-загустителя.

Скорость выхода этой части ЛП будет зависеть от химической природы полимера, физической структуры пленки, скорости ее набухания и растворения во внешней среде, а также от свойств ЛП (например, растворимости и степени агрегации). Пленка полимера-загустителя располагается как на поверхности тягального материала, так и в его структуре.

3. Третья часть ЛП находится в объеме текстильного материала и за счет сорбции на его поверхности. Десорбция этой части ЛП зависит от природы волокнообразующего и, главное, от свойств текстильного материала (ткань, трикотажное полотно), его структуры. Учитывая указанные особенности распределения ЛП на текстильном материале, можно предположить, какие факторы будут влиять на скорость его десорбции во внешнюю среду и как управлять этим процессом. Поэтому следует более детально остановиться на особенностях распределения ЛП. [31].

При выходе первой части ЛП во внешней среде-ране происходит нарастание концентрации ЛП, и именно эта часть составляет «ударную дозу», которая всегда требуется в начальный момент лечения. Затем скорость перехода ЛП снижается.

«Ударную дозу» обеспечивает повышенное содержание ЛП на поверхности плёнки, которое создаётся за счёт миграции воды из загустки и растворённой в ней части ЛП к внешней поверхности материала при сушке материала после печати. [34].

Скорость десорбции ЛП мы считаем возможным в нашей работе оценивать по аналогии с другими авторами [34] на двух участках кинетической кривой, когда С(/С 0.5 и Ct/C 0.5 понимая, что, с большим приближением первый участок вероятно связан с десорбцией I-II частей ЛП, а II - И-Ш частей, понимая под III частью ЛП, распределенный непосредственно в объеме текстильного материала и удерживаемый там механически или физически , в зависимости от его растворимости , или за счет сродства к активным группам волокна.

На графиках, построенных нами в логарифмической системе координат lg ( С мин/ С), кинетическую кривую десорбции ЛП из ТМ во внешнюю среду можно условно разделить на 2 участка. Пример кинетической кривой представлен на рисунке 1.7