Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 17
1.1 Новые технологии в получении текстильных медицинских материалов 17
1.2 Пути направленного подведения лекарственных препаратов к очагу поражения 19
1.2.1 Способы иммобилизации лекарственных препаратов в структуре текстильных и полимерных материалов 21
1.2.2 Анализ свойств волокон, структур и вида текстильных материалов, используемых для создания текстильных аппликаций 25
1.2.3 Особенности применения текстильных аппликационных материалов в зависимости от стадии раневого процесса 30
1.3 Особенности получения лечебных аппликаций по технологии текстильной печати 33
1.3.1 Специфика использования полимеров-загустителей при получении лечебных материалов 33
1.3.2 Особенности процесса стерилизации аппликационных материалов 37
1.4 Специфика и области применения текстильных аппликаций с радиопротекторными свойствами 40
1.5 Принципы выбора лекарственных препаратов и биологически активных веществ
для получения лечебных материалов с радиопротекторными свойствами 44
Методическая часть 47
2.1 Объекты исследования 47
2.1.1 Ассортимент исследуемых текстильных материалов 47
2.1.2 Выбор полимеров-загустителей 49
2.1.3 Используемые в работе лекарственные препараты и вспомогательные вещества ... 50
2.2 Методы исследования 55
2.2.1 Методика определения капиллярности текстильного материала 55
2.2.2 Методика определения водопоглощения текстильного материала 55
2.2.3 Методика определения гигроскопичности текстильного материала 55
2.2.4 Методика определения смачиваемости текстильного материала 55
2.2.5 Методика определения воздухопроницаемости текстильного материала 55
2.2.6 Методика определения прилегаемости текстильного материала 56
2.2.7 Методика определения удлинения текстильного материала 56
2.2.8 Методика определения реакции водной вытяжки 56
2.9 Методика приготовления лечебной полимерной композиции на основе альгината натрия 56
2.2.10 Методика нанесения полимерной композиции на текстильный материал 57
2.2.11 Методика определения привеса текстильного материала после нанесения полимерной композиции 57
2.2.12 Методика определения реологических свойств полимерной композиции 57
2.2.13 Анализ текстуры полимерных композиций и текстильных материалов 59
2.2.13.1 Исследование прочности полимерных композиций по методу Блума 60
2.2.13.2 Исследование разрывных характеристик текстильных материалов 60
2.2.14 Методики спектрофотометрического анализа лекарственных препаратов 61
2.2.14.1 Методика получения спектров поглощения растворов лекарственных препаратов и построения калибровочных графиков 61
2.2.14.2 Методика изучения массопереноса лекарственных препаратов в модельные среды 62
2.2.14.2.1 Методики получения жидких модельных сред 63
2.2.14.2.1.1 Методика получения физиологического раствора 63
2.2.14.2.1.2 Методика получения янтарно-кислотно-боратного буферного раствора 63
2.2.14.2.2 Методика исследования кинетики массопереноса лекарственных препаратов из текстильного материала в жидкие модельные среды 63
2.2.14.2.3 Методика исследования кинетики массопереноса лекарственных препаратов из лечебной полимерной композиции в жидкие модельные среды 64
2.2.14.2.4 Методика получения многослойных коллагеновых мембран и изучения массопереноса в них лекарственных препаратов 65
2.2.14.2.4.1 Методика исследования кинетики массопереноса лекарственных препаратов из текстильного материала в коллагеновую мембрану 65
2.2.14.2.4.2 Методика исследования кинетики массопереноса лекарственных препаратов из лечебной полимерной композиции в коллагеновую мембрану 66
2.2.15 Методика радиационной стерилизации 66
2.2.15.1 Стерилизация в промышленных условиях 66
2.2.15.2 Гамма-стерилизация в лабораторных условиях 66
2.2.15.3 Методика проведения ферросульфатной дозиметрии 67
2.2.16 Методика определения наличия в альгинате натрия естественных примесей (хлорофилла, каротиноидов ) 68
2.2.17 Методика определения наличия в альгинате натрия ионов металлов переменной валентности (железо, медь, цинк) 69
2.2.18 Методика оценки радиопротекторной активности альгината натрия по отношению к модельной системе (дрожжевые клетки) 69
2.2.19 Методика оценки антиоксидантной активности альгината натрия по изменению выхода связывания кислорода при радиационно-инициированном окислении системы 69
2.2.20 Методики исследования антирадикальной активности полимеров, лекарственных препаратов и биологически активных соединений 70
2.2.20.1 Методика определения антирадикальной активности с использованием радикала 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила (растворитель – толуол) 70
2.2.20.2 Методика определения антирадикальной активности с использованием радикала 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила (растворитель – этиловый спирт) 71
2.2.20.3 Методика определения антирадикальных свойств веществ по их способности взаимодействовать с супероксидным анионрадикалом 72
2.2.20.4 Методика определения антирадикальной активности соединений по отношению к гидроксильному радикалу 73
2.2.21 Методика оценки антимикробной активности материалов 74
2.2.22 Методика определения стерильности материалов 74
2.2.23 Методика проведения токсикологического исследования материалов 74
2.2.24 Методика расчета ошибки эксперимента 74
3 Экспериментальная часть 75
3.1 Выбор лекарственных препаратов и биологически активных веществ для получения материалов с радиопротекторными свойствами 75
3.1.1 Исследование антирадикальной активности лекарственных препаратов и биологически активных веществ с использованием радикала 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила (растворитель – толуол) 76
3.1.2 Исследование антирадикальной активности лекарственных препаратов и биологически активных веществ с использованием радикала 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила (растворитель – этиловый спирт) 78
3.1.3 Исследование антирадикальных свойств лекарственных препаратов и биологически активных веществ по их способности взаимодействовать с супероксидным анионрадикалом 80
3.1.4 Исследование антирадикальных свойств лекарственных препаратов и биологически активных веществ по отношению к гидроксильному радикалу 80
3.2 Выбор технологии получения лечебных аппликаций 82
3.2.1 Выбор эффективного текстильного носителя для получения материалов с радиопротекторными свойствами 82
3.2.1.1 Исследование санитарно-гигиенических, физико-механических и технологических свойств текстильной основы лечебных материалов 83
3.2.1.2 Исследование влияния текстильного носителя на процесс массопереноса нанесенных по технологии текстильной печати лекарственных препаратов – радиопротекторов во внешнюю среду 87
3.2.1.3 Исследование антибактериальной активности текстильных материалов 91
3.2.2 Выбор полимерной основы печатной композиции 93
3.2.2.1 Исследование печатно-технических характеристик гидрогелей полимеров-загустителей 94
3.2.2.2 Исследование стабильности печатной композиции при хранении 102
3.2.2.3 Исследование антибактериальной активности текстильных материалов с нанесенным полимерным слоем 107
3.2.2.4 Исследование антирадикальной активности полимеров с использованием радикала 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила (растворитель – толуол) 108
3.2.2.5 Исследование радиопротекторной активности альгината натрия по отношению к модельной системе (дрожжевым клеткам) 110
3.2.2.6 Исследование антиоксидантной активности альгината натрия при радиационно-иницированном окислении системы 114
3.2.2.7 Исследование влияния состава полимерной композиции на процесс массопереноса лекарственного препарата во внешнюю среду 115
3.2.3 Изучение технологических особенностей получения материалов с радиопротекторными свойствами в зависимости от вводимого лекарственного препарата 120
3.3 Радиационная стерилизация материалов с радиопротекторными свойствами 128
3.3.1 Использование биополимера альгината натрия в качестве модели для радиобиологических исследований 129
3.3.1.1 Исследование влияния концентрации альгината натрия на устойчивость его гидрогелей к действию радиационной стерилизации 130
3.3.1.2 Изучение влияния естественных примесей и наличия ионов металлов на радиолиз гидрогеля альгината натрия 134
3.3.1.3 Определение природы радикалов, ответственных за радиационную деструкцию альгината натрия 136
3.3.1.4 Разработка способов ингибирования радиолиза альгината натрия 140 3.3.1.4.1 Разработка способов ингибирования радиолиза альгината натрия с использованием низкомолекулярных веществ 141
3.3.1.4.2 Разработка способов ингибирования радиолиза альгината натрия с использованием высокомолекулярных соединений 147
3.4 Проведение токсикологических испытаний радиопротекторных материалов на текстильной и гидрогелевой основе 156
3.4.1 Токсикологическое исследование салфеток на текстильной основе с альгинатом натрия и метилурацилом 156
3.4.2 Токсикологическое исследование лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций с альгинатом натрия, метилурацилом, димексидом и гидрокортизона ацетатом 159
3.4.3 Токсикологическое исследование гидрогелевых материалов на основе альгината натрия с деринатом, лидокаином и экстрактом черники 161
Заключение 163
Список сокращений и условных обозначений 165
Словарь терминов 166
Список литературы
- Пути направленного подведения лекарственных препаратов к очагу поражения
- Используемые в работе лекарственные препараты и вспомогательные вещества
- Методика определения наличия в альгинате натрия естественных примесей (хлорофилла, каротиноидов
- Исследование печатно-технических характеристик гидрогелей полимеров-загустителей
Введение к работе
Динамично развивающимся сектором рынка технического текстиля является медицинский, социально значимое направление которого – создание аппликационных изделий, в частности – разработка нового поколения текстильных материалов (ТМ) для направленной, пролонгированной доставки лекарственных препаратов (ЛП) к очагу патологического процесса. Диссертационная работа направлена на разработку технологии получения аппликаций с радиопротекторными свойствами для применения, в частности, такой распространенной и тяжелой категорией пациентов как онкологические больные. В РФ в 2012 г. впервые был выявлен 525931 случай злокачественных новообразований; контингент больных, состоявших на учете в онкологических учреждениях, составил 2,1 % от населения страны. Актуальность разработки заключается в необходимости создания материалов для профилактики возникновения и снижения степени тяжести местных лучевых повреждений (МЛП), в т.ч. – последствий проведения лучевой терапии, применяемой при лечении 70 % онкологических больных. Образование МЛП нормальных, здоровых тканей (кожи и слизистых), попадающих вместе с опухолью в зону облучения, отмечается у 25 – 40 % пациентов.
Предлагаемое технологическое решение заключается в разработке текстильных и гидрогелевых депо-аппликаций с иммобилизованными в необходимых по медицинским показаниям концентрациях ЛП – радиопротекторами (РП), достоинством которых является обеспечение дифференцированного подведения ЛП-РП к защищаемым здоровым тканям, пролонгированное за счет объемной структуры текстильного депо-носителя, свойств полимерной матрицы и специфики технологии введения ЛП. Минимальное содержание ЛП в окружающих тканях позволит существенно снизить токсичность лечения, повысить качество жизни, сократить время реабилитации пациентов. Работа выполнена в рамках НИОКР, проводимой по заказу Минпромторга России «Разработка защитных текстильных полифункциональных материалов с радиопротекторными и радиосенсибилизирующими свойствами», что подтверждает ее актуальность и значимость.
Поставленная задача потребовала изучения широкого круга литературных источников, посвященных технологиям производства аппликаций, получению и модифицированию для этих целей полимерных и ТМ, перспективам применения аппликаций с ЛП-РП, в т.ч., в лучевой терапии. Этим вопросам посвящены работы Кричевского Г. Е., Олтаржевской Н. Д., Коровиной М. А., Гальбрайха Л. С., Кильдеевой Н. Р., Вихоревой Г. А., Морыганова А. П., Липатовой И. М., Кокшарова С. А., Rosiak J. M. Актуальности создания материалов для профилактики возникновения МЛП, исследованию ЛП-РП посвящены работы Bump Edward A., Shirazi A., Цыба А. Ф., Бойко А. В., Корытовой Л. И., Сокуренко В. П., Васина М. В., Кижаева Е. В., Костылева В. А., Ярмоненко С. П. Вопросы стерилизации медицинских изделий рассмотрены Jaroslaw M. Wasikiewicz, Dong Wook Lee, Ревиной А. А., Щегловой С. Г. Недостаточная научная проработанность определенных особенностей в области создания эффективной технологии получения аппликационных материалов для направленной доставки ЛП и локальной радиозащиты нормальных тканей определила выбор цели и задач проводимого исследования.
Цель работы – разработка научно обоснованной эффективной технологии получения медицинских депо-материалов на текстильной и гидрогелевой основе, обладающих радиопротекторной активностью (РПА), для предотвращения возникновения и снижения степени тяжести МЛП, в т.ч. у онкологических больных при проведении лучевой терапии. Для достижения цели были поставлены задачи:
выбрать инкорпорируемые в структуру текстильного носителя ЛП и биологически активные вещества (БАВ) на основании медицинских рекомендаций и экспериментально подтвердить наличие у них радиопротекторных свойств;
провести анализ технологических способов иммобилизации в структуре текстильного носителя ЛП и БАВ, и на основании литературных данных и собственного эксперимента разработать технологию введения ЛП и БАВ-РП в ТМ;
выбрать ТМ, которые по санитарно-гигиеническим, физико-механическим, технологическим свойствам, возможности обеспечивать пролонгированную, дозированную по медицинским показаниям доставку иммобилизованного в них ЛП к очагу поражения могут быть использованы для получения депо-материалов;
основываясь на особенностях технологии печати, выбранной и модифицированной для введения ЛП в ТМ, определить эффективный полимер-загуститель, растворы которого обладают необходимым уровнем печатно-технических характеристик, способностью пролонгирования высвобождения ЛП из лечебного «депо»; разработать состав гидрогелевой полимерной композиции с ЛП и БАВ-РП;
на основании выбора текстильного носителя, ЛП и БАВ, состава полимерной композиции, включающей ЛП и БАВ-РП и полимер-загуститель, разработать технологический режим получения лечебных депо-аппликаций, создать ассортимент текстильных и гидрогелевых материалов с радиопротекторными свойствами;
разработать эффективный режим радиационной стерилизации материалов на текстильной и гидрогелевой основе с радиопротекторными свойствами;
провести токсикологические и клинические испытания материалов;
разработать техническую документацию, необходимую для промышленного выпуска текстильных и гидрогелевых материалов с радиозащитными свойствами.
На основании сравнительного изучения свойств хлопко-вискозного и льно-вискозных нетканых материалов (НМ) показано, что оптимальной для использования в технологии получения методом текстильной печати материалов с РПА является поверхностная плотность НМ 200 ± 40 г/м2. Хлопковая составляющая в НМ может быть заменена на льняную с сохранением конечных свойств изделий.
Методом радиационного моделирования доказана РПА альгината натрия (Alg-Na), предложено его использование в качестве основы печатной композиции.
Впервые установлено стабилизирующее действие добавки пектина или сорбата калия на вязкость раствора Alg-Na при хранении, ингибирование в их присутствии роста микрофлоры, обеспечивающее увеличение срока использования полимерной композиции в технологическом процессе до стадии стерилизации.
Установлен эффект ингибирования радиационной деструкции растворов Alg-Na при стерилизации в присутствии добавки пектина или сорбата калия.
Методом акцепторов с использованием различных модельных систем генерирования свободных радикалов изучена РПА различных ЛП и БАВ; установлено, что наибольшей величиной РПА обладает экстракт черники.
Сформулированы количественные представления о закономерностях высвобождения ЛП-РП из разработанных депо-материалов, показана возможность технологического влияния на скорость и полноту массопереноса ЛП.
Теоретическая значимость работы заключается:
в создании на основании изучения реологических особенностей гидрогелевых систем на основе полисахаридов и диффузионно-сорбционных закономерностей массопереноса ЛП из текстильных и полимерных матриц научно обоснованной технологии получения депо-материалов пролонгированного действия с РПА, базирующейся на модификации способа текстильной печати;
в исследовании ингибирующей активности ЛП и БАВ «методом акцеп-торов» с использованием радиационного моделирования процесса облучения в реальных условиях, на основании чего показана целесообразность введения в гидрогелевую композицию таких препаратов как мексидол, деринат, экстракт черники, в отношении которых доказаны максимальные радиозащитные свойства;
в установлении методом радиационно-инициированного окисления системы РПА полимера-загустителя Alg-Na, что показало целесообразность использования его в качестве активного компонента в создаваемых радиозащитных материалах;
в изучении механизмов радиационно-химических превращений водных растворов полисахаридов в процессе технологической операции радиационной стерилизации и выявлении факторов, способствующих ингибированию радиационной деструкции; показано, что введение в гидрогели добавок низко- (глицерин, сорбат калия) и высокомолекулярных (пектин со степенью этери-фикации 68 – 70 % и ММ 22 кДа, полиэтиленгликоль с ММ 40 кДа) веществ, ЛП и БАВ с антиоксидантными свойствами (мексидол, экстракт черники) снижает степень радиационной деструкции; разработан научно обоснованный состав лечебной композиции, сохраняющей реологические свойства при стерилизации.
Практическая значимость работы заключается:
в создании технологии получения текстильных и гидрогелевых депо-материалов с радиопротекторными свойствами с ЛП и БАВ (мочевина, димексид, деринат, мексидол, метилурацил, экстракт черники) для снижения МЛП, в т.ч. у онкологических больных при проведении лучевой терапии;
в возможности расширения сырьевой базы при получении лечебных депо-материалов на текстильной основе по модифицированной технологии текстильной печати за счет использования льносодержащих материалов;
в разработке технологических решений для получения депо-аппликаций с малорастворимыми ЛП-РП – нанесения на предварительно напечатанный лечебной композицией ТМ слоя полимера-загустителя и горизонтальной сушки;
в разработке лечебных депо-материалов на текстильной («Колетекс-МДГК») и гидрогелевой («Колегель-МДГК») основе с Alg-Na, метилурацилом, димексидом и гидрокортизона ацетатом, материалов гидрогелевых «Колегель-ДНК-Л-Ч» с Alg-Na, деринатом, лидокаина гидрохлоридом и экстрактом черники, которые успешно прошли токсикологические и клинические испытания;
в разработке и утверждении регламентов производства материалов с радиопротекторными свойствами, проекта технических условий на изделия.
Методологической основой исследования являлись общенаучные и специальные методы. Использованы методы спектрофотометрического анализа, вискозиметрии, полярографии, амперометрии, флюориметрии, радиационной химии, стандартные и специально разработанные методики испытаний. Стерилизацию изделий в промышленных условиях проводили методом электронно-лучевой обработки, в лабораторных – на радиационно-химической установке РХМ-g-20. Антимикробную активность, стерильность материалов, токсикологические исследования проводили с использованием стандартизированных методик. Для обработки экспериментальных данных использованы общепринятые методы математической статистики, стандартные программы (доверительная вероятность 95 %).
1 Разработана научно обоснованная эффективная технология и регламент получения текстильных и гидрогелевых депо-материалов с радиопротекторными свойствами, повышающих эффективность лучевого лечения онкологических больных, базирующиеся на модификации технологии плоско-шаблонной печати.
2 В качестве текстильной основы аппликаций эффективно использование трикотажного полотна на основе полиэфирной нити и хлопко-вискозной пряжи, хлопко-вискозного, льно-вискозных НМ поверхностной плотности 200 ± 40 г/м2.
3 В качестве полимера-загустителя для получения аппликационных радиопротекторных материалов эффективно использование Alg-Na, в отношении которого показано наличие радиопротекторных свойств.
4 Разработаны методы стабилизации вязкости и ингибирования роста микрофлоры печатной композиции на основе Alg-Na за счет введения добавки пектина или сорбата калия, увеличивающих допускаемое время ее использования в технологическом процессе до стадии стерилизации медицинских изделий.
5 Разработан эффективный состав наносимой на ТМ по технологии печати полимерной композиции, включающий полимер-загуститель, ЛП и БАВ-РП.
6 Разработана технология получения лечебных текстильных радиопротекторных депо-аппликаций с высоким содержанием малорастворимых ЛП.
7 Доказано снижение степени радиационной деструкции раствора биополимера Alg-Na в присутствии добавок ЛП-РП, пектина или сорбата калия в процессе проведения операции стерилизации.
8 Разработана техническая документация для реализации созданной технологии в промышленных условиях.
Достоверность результатов исследования подтверждена использованием современных методик исследования и расчетов и их корректностью, сертифицированного оборудования, воспроизводимостью результатов, апробацией в производственных и клинических условиях. Материалы работы доложены на Всероссийских («Инновации молодежной науки», «Дни студенческой науки», «Актуальные проблемы химии высоких энергий») и Международных научных конференциях: «Текстильная химия-2011», «Медтекстиль-2012», «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения», «Современные тенденции развития химии и технологии полимерных материалов», «Фенольные соединения: фундаментальные и прикладные аспекты», «Современные проблемы развития текстильной и легкой промышленности»; Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», «Радиология-2013»; XXIII International Congress International Federation of associations of textile chemists and colourists в г. Москва, Санкт-Петербург, Иваново, Будапешт. Опубликовано 29 научных работ, в т.ч. 6 научных статей в рецензируемых журналах из Перечня ВАК, 5 статей в сборниках научных трудов, 18 материалов конференций. Получено 2 патента на изобретения и подана 1 заявка. Диссертационная работа изложена на 192 страницах, содержит 41 таблицу, 66 рисунков, 311 источников литературы. В 8 приложениях представлены методические материалы, разработанная техническая документация, результаты технических, токсикологических, клинических испытаний.
Пути направленного подведения лекарственных препаратов к очагу поражения
Инновационными являются разработки, проведенные в области получения композиционного лечебного текстиля («Колетекс») с пролонгированным лечебным эффектом [55, 56]. Для создания суперсорбционного «депо» в сырьевом составе ТМ использовались гидрофильные целлюлозные волокна с развитой системой нанопор диаметром 1 – 5 нм (в набухшем состоянии), которые совместно с микро- и макропорами образуют суперемкость для распределения в ней лечебной полимерной композиции. В жидкой среде волокна набухают и представляют собой насыщенный жидкостью пористый материал, на границе которого с жидкостью возникает градиент концентрации, инициирующий диффузию ЛП [57]. Таким образом, для данных волокон диффузию можно рассматривать как процесс, протекающий в жидкости, заторможенный, в отличие от диффузии в растворе вне волокна, сорбцией на активных центрах волокна, вязкостью среды и стерическими факторами. Скорость диффузии ЛП в волокне возрастает с увеличением пористости волокна, уменьшением коэффициента распределения ЛП внутри пор, ростом коэффициента распределения ЛП между внешней средой и волокном, а также при снижении показателя извилистости пор [57], из чего следует целесообразность применения объемных трикотажных полотен с большой внутренней поверхностью за счет присутствия в их составе гидрофильных волокон. По технологии текстильной печати, впервые использованной для создания аппликаций «Колетекс», были получены «депо»-материалы для применения в хирургии, химиолучевой, лучевой терапии онкологических больных, косметологии и дерматологии [40, 58, 59, 60, 61]. Разработанные раневые покрытия нашли применение также при лечении повреждений конечностей различной этиологии, гнойных ран, остеоартроза и артрита [62, 63, 64, 65]. Таким образом, проведя анализ возможных технологических решений в области иммобилизации ЛП в ТМ, можно заключить, что разрабатывая технологическую схему и регламент получения радиозащитных ТМ, целесообразно в качестве базовой технологии использовать модифицированную технологию плоскошаблонной текстильной печати, учитывая физико-химические закономерности протекающих процессов. Использовать ротационную печать для получения указанных лечебных материалов нецелесообразно, т.к. она не обеспечивает нанесение большого количества композиции и, соответственно, ЛП на ТМ. Основными объектами при получении аппликационных материалов по технологии плоскошаблонной печати являются ТМ, полимер-загуститель и введенный в композицию на его основе (по аналогии с печатной краской) ЛП. Поэтому представляет интерес рассмотрение основных видов волокон и ТМ на их основе, предназначенных для получения материалов, используемых в медицинской практике и, в том числе, для решения поставленной нами задачи.
С учетом требований, выставляемых врачами к свойствам лечебных материалов, для их получения используются преимущественно натуральные природные волокна, не вызывающие аллергических реакций – хлопковое, льняное. Свойства волокон обусловлены такими факторами, как строение, взаимное расположение, дисперсность, надмолекулярная структура, морфология волокон, их микроскопическое строение, наличие функциональных групп [66]. Целлюлозные волокна имеют в своем составе сильнополярные группы, благодаря которым создается высокое силовое поле, притягивающее и удерживающее молекулы воды, поэтому они обладают большей сорбционной способностью, чем другие волокна (Рисунок 4) [67]. Учитывая, что заживление поврежденных тканей под повязками происходит, согласно последним представлениям о репаративных процессах, во влажной среде, сорбционная способность и длительное удерживание ТМ влаги являются очень важными факторами.
Как видно из рисунка 4, для хлопчатобумажного и, в большей степени, льняного ТМ характерны высокие значения параметра абсорбированной влаги, что будет оказывать положительное влияние на массоперенос ЛП, импрегнированных в объемной структуре ТМ. Если же говорить о создании аппликационных материалов, остановке кровотечения и выборе для них ТМ, то вследствие высокой сорбционной способности время остановки кровотечения при использовании гидрофильных природных материалов в сравнении с синтетическим гидрофобным полиэфирным ТМ закономерно уменьшается.
При адсорбции воды целлюлозой происходит уменьшение свободной поверхностной энергии и, согласно представлениям о донорно-акцепторных взаимодействиях молекул, наиболее существенную роль в данном процессе играет наличие водородной связи [69]. Природные целлюлозные волокна, характеризуемые высокой степенью ориентации цепевых молекул и наибольшей кристалличностью, проявляют меньшую способность к водопоглощению, чем целлюлозные волокна после мерсеризации и искусственные волокна, обладающие более рыхлой, аморфизированной структурой и, как следствие, характеризуемой меньшей прочностью за счет снижения количества водородных связей [70]. Поэтому с целью повышения уровня гигроскопичности изделий, в сырьевой состав материала может быть введена добавка искусственного вискозного волокна, обладающего высокими показателями гидрофильности, что оказывает положительное влияние на его диффузионную проницаемость и сорбционную способность. Гигроскопичность вискозного волокна при относительной влажности воздуха 95 % составляет 30 %, хлопкового – 20 % [54].
В связи с тем, что в нашей стране нет предприятий по переработке хлопка, актуальным является использование для создания медицинских изделий импортозамещающих отечественных льняных волокон (ЛВ) [71, 72]. В соответствии с Федеральной целевой программой «Развитие льняного комплекса России на период до 2020 года», предполагается увеличение объема выпуска отечественного ЛВ как основной альтернативы импортируемому хлопковому волокну с 43,2 тыс. тонн в 2011 году до 161,5 тыс. тонн к 2020 году [73]. Льняные материалы – гидрофильные, обладают высоким уровнем физико-механических и санитарно-гигиенических характеристик, а также рядом медико-биологических свойств, обусловленных химическим составом и строением [68, 74]. Лен, как и другие растительные волокна, – экологически чистый материал, не вызывающий аллергии и кожных раздражений [75]. Волокна льна гигроскопичны, имеют высокую степень влагопоглощения, эластичны, не образуют зарядов статического электричества [76]. Воздухопроницаемость льняных материалов создает оптимальные условия для организма человека (Рисунок 5). Большая воздухопроницаемость льняных тканей по сравнению с хлопчатобумажными обусловлена отсутствием ворса на материале.
Используемые в работе лекарственные препараты и вспомогательные вещества
Определение водопоглощения ТМ – характеристики количества влаги, поглощенной материалом при его полном погружении в воду – проводили по ГОСТ 3816-81 «Полотна текстильные. Методы определения гигроскопических и водоотталкивающих свойств» [216]. Методика проведения испытаний приведена в приложении А.
Определение гигроскопичности ТМ – характеристики способности материала сорбировать пары воды из воздуха, имеющего относительную влажность 98 %, – проводили по ГОСТ 3816-81 «Полотна текстильные. Методы определения гигроскопических и водоотталкивающих свойств» [216]. Методика проведения испытаний приведена в приложении А.
Определение смачиваемости проводили в соответствии с ГОСТ 9412-93 «Марля медицинская. Общие технические условия» [217]. Методика изучения приведена в приложении А.
В соответствии с ГОСТ 12088-77 «Материалы текстильные и изделия из них. Метод определения воздухопроницаемости», сущность метода определения воздухопроницаемости заключается в измерении объема воздуха, проходящего через заданную площадь испытуемого материала за единицу времени при определенном разрежении под точечной пробой [218]. Методика проведения испытаний приведена в приложении А. 2.2.6 Методика определения прилегаемости текстильного материала
Прилегаемость ТМ к поверхности тела является важным показателем для раневых покрытий, так как определяет способность наложения перевязочного средства без образования складок. В связи с тем, что в настоящее время отсутствует методика, позволяющая количественно охарактеризовать данный показатель, в данной работе нами был использован критерий драпируемости – способности ТМ в подвешенном состоянии образовывать округлые складки под действием собственного веса [219]. Определение проводили с помощью дискового метода. Методика проведения испытаний приведена в приложении А.
Испытание проводили в соответствии с ГОСТ 3813-72 «Материалы текстильные. Ткани и штучные изделия. Методы определения разрывных характеристик при растяжении» [220]. Методика проведения испытаний приведена в приложении А.
Значение рН водного экстракта ТМ проводили в соответствии с ГОСТ Р ИСО 3071-2008 «Материалы текстильные. Метод определения рН водного экстракта» [221] электрометрическим методом при комнатной температуре с использованием стеклянного электрода рН-метра Piccolo plus. Методика проведения испытаний приведена в приложении А.
В необходимый объем дистиллированной воды небольшими порциями, при постоянном перемешивании (вручную) помещали навеску полимера-загустителя альгината натрия (взвешивание проводили на аналитических весах с точностью до 0,0001 г), выдерживали в течение 3 часов для набухания полимера и затем вновь перемешивали при помощи электрической мешалки до получения однородной массы. Концентрация полимера определялась требуемыми печатно-техническими характеристиками композиции. В полученную загустку вводили расчетное количество необходимого ЛП (метилурацила, мексидола, мочевины, димексида, дерината, гидрокортизона ацетата, лидокаина гидрохлорида), БАВ (экстракт черники) или вспомогательных веществ (сорбат калия) (взвешивание компонентов проводили на аналитических весах с точно 57 стью до 0,0001 г), перемешивали (вручную), выдерживали в течение 1 часа и затем вновь перемешивали для равномерного распределения ЛП в массе загустки. Концентрация вводимого ЛП определялась для каждого конкретного эксперимента с учетом величины терапевтической дозы, т.е. максимально возможной суточной дозы данного лекарственного средства и специфики проводимых исследований (изучения растворимости, массопереноса во внешнюю среду и т.д.).
Методика нанесения полимерной композиции на текстильный материал
Образец ТМ закрепляли на горизонтальном специально оборудованном печатном столе. Полимерную композицию, приготовленную по методике 2.2.9, наносили на ТМ с использованием метода текстильной печати - через сетчатый шаблон, с помощью резиновой ракли. Количество проходов ракли составляло 6. Предварительными экспериментами было доказано, что это обеспечивало необходимую глубину проникновения композиции в ТМ и концентрацию ЛП на ТМ. После печати ТМ высушивали под натяжением на воздухе, при температуре помещения 20-24оС в течение 24 часов.
Данная методика позволяет установить количество полимерной композиции (г), нанесенное при печатании на единицу площади (1 см ) ТМ. Для определения привеса из напечатанного по методике 2.2.10 ТМ вырезали образцы размером (1 1) см и взвешивали на аналитических весах с точностью до 0,0001 г. Отбор проб с нанесенной композицией проводили сразу после печати, а также после сушки. Образцом для сравнения служил исходный ТМ без композиции. Привес (П) в процентах вычисляется по формуле: где Мк - масса образца с нанесенной полимерной композицией, г; Мч - масса образца без композиции, г.
Реологические свойства полимерных композиций (вязкость, тиксотропность), приготовленных по методике 2.2.9, определяли с использованием капиллярного вискозиметра Уббело де1) (диаметр капилляра 0,56 мм) – для исследования разбавленных растворов полимеров (0,2 – 1,0 %) и ротационного вискозиметра с коаксиальными цилиндрами Brookfield DV-II+PRO, с программным обеспечением Wingather (Рисунок 9) – для исследования преимущественно концентрированных растворов полимера, при температуре материала 20 оС.
Методика определения наличия в альгинате натрия естественных примесей (хлорофилла, каротиноидов
Как следует из данных таблиц 18, 19, скорость массопереноса гидротропного вещества – мочевины выше, чем димексида, что обусловлено, по-видимому, ее способностью, связанной со спецификой химического строения, проявлять донорно-акцепторные свойства за счет наличия многочисленных потенциальных центров образования водородных связей, ее высокой растворимостью в водных средах [2]. Скорость массопереноса ЛП уменьшается в интервале времени от 15 до 30 мин практически в 2 раза: на 39,8 – 49,0 % для мочевины и 39,9 – 54,1 % для димек-сида в зависимости от вида ТМ, что свидетельствует о поступлении «ударной дозы» ЛП во внешнюю среду именно в это время. При этом концентрация ЛП во внешней среде резко возрастает. Скорость массопереноса обоих ЛП с 30 по 45 мин уменьшается, в среднем, на 29,7 ± 3,4 % и на 28,0 ± 5,3 % с 45 по 60 мин. Следует отметить, что на первом временном отрезке величина изменения скорости массопереноса димексида в процентном отношении выше, однако в дальнейшем величина данного показателя по сравнению с мочевиной снижается.
Анализируя результаты исследования десорбции ЛП из разных ТМ, можно констатировать, что наибольшая скорость массопереноса ЛП наблюдается из трикотажного полотна, составляющая, например, на начальном этапе (15 мин) для обоих ЛП 4,01 с-1. Для НМ с поверхностной плотностью 145 – 240 г/м2 значения данного показателя находятся в интервале 2,99 – 3,73 с-1 для мочевины и 2,47 – 3,17 с-1 для димексида. Исключение составляет ТМ № 13 с поверхностной плотностью 190 г/м2, характеризующийся низкой скоростью массопереноса ЛП – 1,96 с-1 для мочевины и 1,63 с-1 для димексида, что обусловлено, по-видимому, особенностями структуры ТМ и технологии его получения. Величина скорости массопереноса, установленная для НМ с поверхностной плотностью 50 – 130 г/м2, составила 2,10 – 2,95 с-1 для мочевины и 1,70 – 2,47 с-1 для димексида. Мы предполагаем, что при реальном модуле внешней среды М = 3 – 5 установленные нами закономерности десорбции ЛП принципиально будут сохранены. С учетом того, что при этом процесс массопереноса ЛП протекает в условиях постоянного оттока («уноса») части ЛП из ее объема, можно ожидать более длительной пролонгации действия лечебной аппликации.
По результатам сравнительных испытаний было установлено, что лучше всего функцию «депо» выполняет трикотажный материал, что обусловлено особенностями его структуры. Анализ массопереноса ЛП из различных НМ показал, что преимущественное влияние на данный процесс оказывает поверхностная плотность ТМ. Оптимальной для получения аппликаций с радиопротекторными свойствами является поверхностная плотность НМ 200 ± 40 г/м2. При печати ТМ с поверхностной плотностью менее 145 г/м2 полимерная композиция насквозь пропитывает материал и остается на печатном столе. В результате наблюдаются потери ЛП, не достигается его необходимая концентрация во внешней среде. Применение данных ТМ может быть целесообразно, например, при производстве косметических масок. Печать ТМ с поверхностной плотностью более 240 г/м2 является неэффективной, т.к. полимерная композиция пропитывает только верхние слои ТМ. При одинаковых условиях печати и массопереноса, льно-вискозные НМ обеспечивают содержание ЛП во внешней среде на уровне хлопко-вискозного НМ, что позволяет сделать вывод о том, что хлопковая составляющая при необходимости может быть заменена на льняную с сохранением конечных свойств изделий (если не принимать во внимание высокую стоимость льняного волокна).
Исследование антибактериальной активности текстильных материалов В связи с тем, что первоначально при выборе в качестве объектов исследования льно-вискозных ТМ предполагалось, что они, за счет присутствия льняной составляющей, исходя из литературных данных, будут обладать бактериостатической активностью, следовало ожидать возможности снижения используемой дозы стерилизации медицинских изделий на их основе.
Была определена бактериостатическая активность образца льно-вискозного НМ 60/40 (200 г/м2) в сравнении с хлопко-вискозным до и после нанесения композиции биополимера аль-гината натрия в концентрации 7 %, до и после стадии стерилизации (доза облучения – 15 кГр). Количественные показатели антимикробных свойств ТМ определяли по отношению к грамот-рицательной микрофлоре синегнойной палочки (Pseudomonas (Ps.) aeruginosa) и грамположи-тельной микрофлоре эпидермального стафилококка (Staphyloccocus (St.) epidermidis), выбранных в соответствии с методическими указаниями по оценке антимикробных свойств ТМ ([45, 249]) представлены в таблице 20. Проверка образцов по показателю антимикробная активность по тест-культурам Ps. aeruginosa и St. epidermidis показала, что все образцы первоначально обладают бактериостати-ческой активностью по отношению к грамотрицательной микрофлоре – об этом свидетельствует тот факт, что под образцами роста микрофлоры не обнаружено. Таблица 20 – Показатели антимикробных свойств ТМ
После нанесения на ТМ полимерной композиции мы проводили повторное исследование, оценивая влияние ТМ на появление микробиологической обсемененности. Образцы хлоп-ко-вискозного и льно-вискозного ТМ, прошедшие стерилизацию после нанесения полимерной композиции, без стерилизации и льно-вискозное полотно, отстерилизованное до нанесения печатной композиции, проявляют антимикробную активность по отношению к грамположитель-ной микрофлоре. Отсутствие ярко выраженной антимикробной активности льносодержащего материала по сравнению с хлопко-вискозным ТМ может быть обусловлено тем, что природные антимикробные свойства, потенциально заложенные в необработанном льняном волокне, нивелируются в процессе его технологической переработки и получения НМ посредством воздействия, например, применяемых отбеливающих реагентов. Вопросу необходимости проведения глубокой очистки льносодержащих материалов может быть посвящено специальное исследование.
Таким образом, для исследуемых образцов ТМ установлены приблизительно одинаковые значения показателей антимикробных свойств. Следовательно, использование дорогостоящих льносодержащих материалов по этому показателю нецелесообразно, т.к. продукцию в дальнейшем в любом случае необходимо подвергать стерилизации. При этом мы отдаем себе отчет, что с точки зрения импортозамещения льняное волокно из российского сырья имеет преимущество перед хлопковым.
В данной работе нами широко не изучены механические характеристики ТМ (например, разрывная нагрузка), так как особенности используемой технологии получения (периодический способ нанесения лечебной композиции на небольшие по площади ТМ) и применения полученных материалов не предполагают приложения нагрузки, но в том случае, если в дальнейшем технология будет изменена на непрерывную, это станет возможным и потребует изучения.
Таким образом, после проведенных предварительных экспериментов для продолжения работы были выбраны следующие текстильные носители: трикотажное полотно на основе полиэфирной нити и хлопко-вискозной пряжи (200 г/м2), хлопко-вискозное нетканое полотно (240 г/м2). Указанные материалы обладают необходимыми физико-механическими и санитарно-гигиеническими характеристиками, обеспечивают необходимый привес полимерной композиции и скорость массопереноса ЛП. При необходимости обеспечения по медицинским показаниям эффекта компресса, в качестве текстильной основы может быть использован нетканый вискозный материал с каландрированной внешней поверхностью.
Исследование печатно-технических характеристик гидрогелей полимеров-загустителей
Анализируя влияние состава печатной полимерной композиции на величину выхода ЛП во внешнюю среду, отметим, что наибольшее значение данной величины наблюдается при исследовании аппликации на основе альгината натрия (7 %), а также из ТМ, напечатанного составом «альгинат натрия 6 %, мексидол, пектин № 1 – 1 %», что особенно наглядно иллюстрирует рисунок 35. Низкая концентрация ЛП во внешней среде отмечается при массопереносе из аппликации на основе альгината натрия 6 %, что, по-видимому, обусловлено меньшей вязкостью печатной композиции, определяющей скорость ее пенетрации (проникновения) в структуру текстильной основы и, соответственно, изменением характера ее распределения между внешней поверхностью ТМ и его внутренней структурой (макропоры) [54], характеризуемым более глубоким проникновением и фиксацией ЛП в объеме текстильного носителя. В связи с тем, что основой изучаемых полимерных систем является альгинат натрия, а добавка пектина (1 %) является небольшой, следует предположить, что ее введение не окажет существенного влияния на скорость набухания системы и, соответственно, скорость массопереноса.
Скорость массопереноса ЛП из трикотажного полотна максимальна на начальном участке кинетической кривой (в первые 10 мин), после чего происходит ее планомерное снижение. Так, например, через 5 мин после начала эксперимента величина данного показателя составляет 7,596 с-1 (композиции «альгинат натрия 7 % + ЛП», «альгинат натрия 6 % + ЛП + пектин № 3), 8,144 с-1 (композиция «альгинат натрия 6 % + ЛП», композиции с пектинами № 4 и № 5) и 10,385 с-1 (композиции с пектинами № 1 и № 2); через 15 мин после начала эксперимента скорость массопереноса снижается в среднем на 36,8 – 48,0 % в зависимости от состава полимерного «депо»; через 30 мин падение скорости массопереноса составляет 55,5 – 69,4 %, через 90 мин – 84,8 – 86,6 %. Значение данного показателя для НМ остается постоянным практически на протяжении всего времени испытания, уменьшаясь в течение 90 мин, для образцов с включением пектина №№ 1, 2, 3 с 1,963 с-1 до 1,072 – 0,795 с-1, с включением пектина №№ 4, 5 – с 3,271 с-1 до 0,795 с-1. Альгинат натрия обеспечивает высвобождение мексидола со скоростью от 2,539 с-1 до 0,839 с-1 при его 6 % содержании в печатной композиции и с 2,747 с-1 до 1,054 с-1 при концентрации 7 %.
Обращает на себя внимание изменение значения величины максимального выхода ЛП (регистрируемого для всех образцов через 90 мин) в зависимости от состава наносимой на ТМ, характеризуемые различной структурой, полимерной композиции (Рисунок 36). Как видно из рисунка 36, полимерная композиция на основе альгината натрия 7 %, а также композиция «аль-гинат 6 % + ЛП + пектин № 1» обеспечивают равнозначный выход ЛП из различных по структуре ТМ (тогда как при использовании остальных печатных составов максимальный выход ЛП из НМ значительно ниже (на 13,2 – 23,8 %), чем из трикотажного полотна), что позволяет сде лать вывод об универсальности использования данных печатных составов.
Таким образом, на основании проведенного комплексного исследования свойств различных полимеров-загустителей, включая реологические характеристики, изучение антибактериальных и радиопротекторных свойств, массопереноса ЛП, нами установлена целесообразность использования для создания материалов с радиопротекторными свойствами лечебной печатной композиции на основе альгината натрия – индивидуально или в сочетании с пектином № 1 или сорбатом калия, вводимыми в систему в качестве ингибиторов образования микробиологической обсемененности.
Технологический режим получения ТМ с радиопротекторными свойствами до стадии стерилизации, таким образом, включает в себя нанесение на текстильную основу (трикотажное полотно или хлопчатобумажный НМ) полимерной композиции, включающей препарат-радиопротектор (деринат, димексид, мексидол, метилурацил, мочевина, экстракт черники) в требуемой по медицинским показаниям концентрации, стабилизатор-консервант – пектин № 1 или сорбат калия в количестве 1 %, альгинат натрия в количестве, необходимом для обеспечения требуемой вязкости загустки (20,1 – 26,2 Пас при = 5 с-1) (также данная композиция может быть непосредственно использована в качестве лекарственной формы медицинского изделия); сушку напечатанных полотен на воздухе при температуре 20 – 25 оС; резку салфеток нужного размера с использованием вырубного пресса, герметичную упаковку материалов. Следующий раздел посвящен рассмотрению специфики получения лечебных депо-материалов в зависимости от импрегнируемого ЛП.
Изучение технологических особенностей получения материалов с радиопротекторными свойствами в зависимости от вводимого лекарственного препарата
В предыдущих главах работы, посвященной разработке технологии получения лечебных материалов с радиопротекторными свойствами на текстильной и полимерной основе, после проведения научных исследований были определены ЛП и БАВ, обладающие этими свойствами, выбраны текстильные и биополимерные (загущающиеся) материалы, принципиально определена технология получения материалов, а именно технология текстильной печати.
Однако эта технология для каждого конкретного случая, т.е. в зависимости от используемого ЛП и БАВ, должна быть модифицирована. Это связано с созданием необходимой по медицинским показаниям концентрации каждого из используемых препаратов на текстильной основе, растворимостью самого препарата, что влияет на технологию приготовления композиции.
Целью данного исследования являлось создание на основании рекомендаций врачей-радиологов аппликаций пролонгированного действия с радиопротекторными свойствами с ЛП-метилурацилом с учетом установленных нами ранее закономерностей при использовании способа текстильной печати для импрегнирования ЛП на ТМ и анализ особенностей создания и применения данных лечебных материалов, принимая во внимание специфику применяемого ЛП (так, например, данный ЛП, в отличие от ранее рассматриваемых нами мочевины, мексидо-ла, малорастворим в воде). Предполагается использование разрабатываемого изделия в качестве перевязочного лечебно-профилактического средства не только в качестве радиопротектора, но и для первичного закрытия травмированных тканей, трофических язв, инфицированных и гранулированных ран, для лечения ожогов, в т.ч. постлучевых.
