Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние годы наметилась явная тенденция к увеличению частоты заболеваний щитовидной железы, которые занимают одну из ведущих позиций в клинической эндокринологии. Наиболее распространенным вариантом нарушения функции щитовидной железы является первичный гипотиреоз. По данным эпидемиологических исследований, распространенность клинически выраженного гипотиреоза составляет 2 % среди женщин и 0,2 % среди мужчин. Согласно результатам крупнейшего в Европе популяционного исследования – Викгемского, включавшего 2779 человек, частота и распространенность первичного гипотиреоза у женщин в 3-9 раз выше, чем у лиц мужского пола. Наиболее высока распространенность гипотиреоза в старшей возрастной группе, где может достигать 6-8 % (Canaris G., 2000).
Дефицит тиреоидных гормонов сопровождается нарушением процессов метаболизма с последующим развитием изменений разной степени выраженности во всех без исключения органах и системах, в том числе вызывает значительные изменения почечной функции (Stoyanov P., 2010; Marcisz C., 2011). В настоящее время вопрос взаимосвязи функционального состояния щитовидной железы и почек недостаточно изучен и является предметом многочисленных публикаций, в которых высказываются различные патофизиологические концепции (Iglesias P., 2009; Merla R., 2010). Изменения со стороны функции почек при дефиците тиреоидных гормонов проявляются снижением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, нарушением концентрационной функции дистальных канальцев и кислотовыделительной функции почек (Roberts C., 2004; Iglesias P., 2009). По мнению некоторых авторов, нарушение функции почек у больных манифестным гипотиреозом происходит под влиянием таких неиммунных факторов, как повышенный уровень общего холестерина, артериальная гипертензия, внутриклубочковая гипертензия (Ichiki T., 2010; Basu G., 2012). Так как ведущей причиной, приводящей к развитию манифестного гипотиреоза, является хронический аутоиммунный тиреоидит, представляет интерес участие иммунных факторов в формировании почечной дисфункции у больных гипотиреозом, однако исследований, посвященных этому вопросу, в литературе не обнаружено.
Поскольку работы, посвященные изучению прямого влияния манифестного гипотиреоза и его заместительной терапии на нарушение функции почек, немногочисленны, а результаты противоречивы, представляется целесообразным проведение комплексного лабораторно-инструментального исследования функционального состояния почек, с учетом иммунологических и возрастных особенностей в условиях дефицита тиреоидных гормонов. Этой проблеме и посвящено настоящее исследование.
Цель исследования
Разработать дополнительные диагностические критерии нарушения почечной функции у пациентов с манифестным гипотиреозом на основании комплексного лабораторно-инструментального исследования с учетом уровней иммунорегуляторных цитокинов и возрастных особенностей на фоне заместительной терапии.
Задачи исследования:
-
Изучить состояние фильтрационной, осморегулирующей, концентрационной функций почек, а также исследовать уровни про- и противовоспалительных цитокинов и фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с манифестным гипотиреозом; оценить динамику на фоне достижения эутиреоза при назначении заместительной терапии.
-
Установить роль иммунных факторов в механизмах повреждения почек у пациентов с манифестным гипотиреозом, оценить диагностическую значимость исследования цитокинов и фактора роста для контроля функций почек при заместительной терапии.
-
Изучить взаимосвязь между показателями функций почек и липидного обмена, а также между сывороточным уровнем иммунорегуляторных цитокинов и титром антител к тиреопероксидазе.
-
Разработать дополнительные диагностические критерии обратимости нарушений функции почек на фоне заместительной терапии на основании клинически значимых изменений уровней иммунорегуляторных цитокинов.
Научная новизна
В комплексном исследовании с применением лабораторных, инструментальных методов изучено функциональное состояние почек на фоне назначения заместительной терапии, впервые установлена роль иммунорегуляторных цитокинов в формировании почечной дисфункции у пациентов с манифестным гипотиреозом.
Выявлена обратимость изменений уровней иммунорегуляторных цитокинов при заместительной терапии манифестного гипотиреоза. Определена значимость исследования мочевой экскреции хемоаттрактантного белка моноцитов-1, и показана возможность его использования в качестве маркера нормализации почечной функции на фоне заместительной терапии манифестного гипотиреоза.
Повышение уровней провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и интерлейкина-8 при аутоиммунном тиреоидите взаимосвязано с высоким титром антител к тиреопероксидазе. Наиболее выраженные изменения показателей функции почек и значительное повышение мочевой экскреции хемоаттрактантного белка моноцитов-1 при аутоиммунном тиреоидите взаимосвязаны с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и интерлейкина-8 в сыворотке крови, что может свидетельствовать об участии данных цитокинов в формировании и поддержании хронического воспаления в почках.
Практическая значимость
-
При манифестном гипотиреозе в комплексе диагностических мероприятий обосновано применение исследования мочевой экскреции хемоаттрактантного белка моноцитов-1. Установлено, что при манифестном гипотиреозе имеет место формирование хронического низкоинтенсивного воспаления в почках, маркером чего служит повышение концентрации хемоаттрактантного белка моноцитов-1 в моче.
-
Количественное определение хемоаттрактантного белка моноцитов-1 в моче является неинвазивным показателем адекватности заместительной терапии манифестного гипотиреоза с точки зрения купирования обусловленных гипотиреозом нарушений функции почек.
-
Определение уровней провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и интерлейкина-8 может использоваться в качестве маркеров активности воспалительного процесса в щитовидной железе, принимающих участие в формировании и поддержании хронического воспаления в почках.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Выявлена взаимосвязь нарушений функционального состояния почек с тиреоидной недостаточностью и изменениями липидного состава при манифестном гипотиреозе; имеет наибольшую выраженность у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом.
2. У пациентов с манифестным гипотиреозом выявлен провоспалительный цитокиновый сдвиг, установлена взаимосвязь нарушения функции почек с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов интерлейкина-6, интерлейкина-8, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1. На фоне достижения эутиреоза при назначении заместительной терапии наблюдается обратимость выявленных изменений.
3. Установленная взаимосвязь между содержанием провоспалительного хемокина (моноцитарного хемоаттрактантного белка-1) и показателями почечной функции (скоростью клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции) позволяет использовать исследование моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 в качестве дополнительного диагностического критерия обратимости нарушений почечной функции на фоне заместительной терапии манифестного гипотиреоза.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования используются в клинической практике эндокринологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №9» г. Саратова, эндокринологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №10» г. Саратова, терапевтического отделения МУЗ «Городская поликлиника №3» г. Саратова. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре эндокринологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского, а также в лекционных курсах для слушателей факультета повышения квалификации по специальности «эндокринология».
Личный вклад автора в проведенное исследование
М.М. Орловой принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе литературных данных по теме диссертации, сборе первичного материала, а также обобщении полученных результатов, их научном обосновании и выводах. Все клинические наблюдения, методы исследования освоены автором, и большинство из них выполнены лично, автор самостоятельно проводила подбор и коррекцию дозы заместительной терапии. Клиническое обследование больных, анализ возрастных особенностей и причин возникновения первичного гипотиреоза, а также подготовка и современная статистическая обработка материала проведены лично М.М. Орловой.
Апробация работы
Основные результаты исследований и положения работы были доложены на всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной медицины» (Саратов, 2011); 69-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2012); международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Сочи, 2012); заседании Саратовской региональной общественной организации «Ассоциация эндокринологов» (Саратов, 2012).
Работа обсуждена на расширенном заседании кафедры эндокринологии и кафедры факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского (Саратов, 2012).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 7 статей — в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук, 1 статья в зарубежном рецензируемом журнале; оформлены 2 рационализаторских предложения.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, главы описания методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста. Диссертация содержит 28 таблиц, 5 рисунков. Библиографический список представлен 220 источниками, из них 50 - отечественных и 170 — зарубежных.
