Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние и проблемы диагностики заболеваний молочных желез (обзор литературы) 15
1.1. Современные представления о морфогенезе, принципах классификации объемных образований молочных желез и методах лечения 15
1.2. Современные подходы к диагностике образований молочных желез 23
1.2.1. Клинические аспекты дифференциальной диагностики 23
1.2.2. Возможности лучевых методов исследования в выявлении и дифференциальной диагностике образований молочных желез 26
Глава 2. Общая характеристика и методы обследования женщин с заболеваниями молочных желез 49
2.1. Общая характеристика обследованных больных 49
2.2. Методы клинико-лучевого обследования женщин с заболеваниями молочных желез 58
2.2.1. Клиническая диагностика 58
2.2.2. Усовершенствованная методика комплексной магнитно-резонансной маммографии с динамическим контрастным усилением 59
2.2.3. Методика УЗИ-обследования молочных желез 77
2.2.4. Методика рентгеновской маммографии 80
2.2.5. Методика ОФЭКТ молочных желез 81
2.2.6. Методика сцинтиграфии скелета 82
2.2.7. Методика совмещенной ПЭТ-КТ 83
2.2.8. Статистическая обработка полученных результатов 86
Глава 3. Результаты комплексного МР-исследования женщин контрольной группы и группы с диффузными изменениями молочных желез 88
3.1. Результаты MP-исследования возрастных изменений, вариантов развития и строения молочных желез 88
3.1.1. MP-картина молочных желез у женщин репродуктивного возраста 89
3.1.1.1. Физиологические изменения молочных желез у женщин репродуктивного возраста в различные фазы менструального цикла 105
3.1.1.2. Физиологические возрастные изменения структуры молочных желез в репродуктивный период 108
3.1.2. MP-картина строения молочных желез в инволютивном периоде 110
3.2. Результаты комплексного MP-исследования в диагностике диффузных изменений молочных желез 112
3.2.1. Результаты комплексного MP-исследования женщин с фиброаде номатозом с преобладанием железистого компонента 118
3.2.2. Результаты MP-исследования женщин с фиброденоматозом с преобладанием фиброзного компонента 120
3.2.3. Результаты MP-исследования женщин с кистозным и смешанным вариантами фиброаденоматоза 122
Глава 4. Результаты комплексного МР-исследования женщин с узловыми образованиями молочных желез доброкачественной природы 125
4.1. Результаты комплексного MP-исследования в диагностике кистозных доброкачественных образований 127
4.2. Результаты комплексного MP-исследования женщин с узловыми доброкачественными образованиями 135
Глава 5. Результаты комплексного MP-исследования в диагностике злокачественных образований молочных желез 157
5.1. MP-семиотика злокачественных образований молочной железы 159
5.2. Результаты комплексного MP-исследования в диагностике местной и регионарной распространенности рака молочной железы 181
5.2.1. MP-диагностика местной распространенности опухолевого процесса (Т-стадирование) 181
5.2.2. Результаты комплексного MP-исследования в диагностике поражения регионарных лимфатических узлов у больных со злокачественными образованиями молочных желез (N-стадирование) 197
Глава 6. Результаты комплексного МР-исследования мониторинга лечения больных с заболеваниями молочных желез 208
6.1. Комплексная MP-маммография в оценке эффективности химиотерапии больных раком молочной железы 208
6.2. Результаты комплексного MP-исследования в диагностике послеоперационных осложнений 223
Глава 7. Заключение и обсуждение полученных результатов 258
7.1. Обсуждение возможностей МРТ с ДКУ в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных образований молочных желез 258
7.2. Разработка математической модели дифференциальной диагностики образований молочных желез 268
7.2.1. Математическая модель дифференциальной диагностики образований на основе МРТ с ДКУ 268
7.2.2. Математическая модель дифференциальной диагностики образований на основе применения традиционных методов визуализации 274
7.2.3. Математическая модель на основе комплексного применения методов традиционной диагностики и МРТ с ДКУ 278
Заключение 284
Выводы 285
Практические рекомендации 287
Список использованной литературы 289
Приложение 316
- Современные представления о морфогенезе, принципах классификации объемных образований молочных желез и методах лечения
- MP-картина молочных желез у женщин репродуктивного возраста
- MP-семиотика злокачественных образований молочной железы
- Математическая модель на основе комплексного применения методов традиционной диагностики и МРТ с ДКУ
Введение к работе
Актуальность проблемы
Одной из ведущих проблем маммологии является дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных процессов, а также оценка распространенности опухолевого поражения молочных желез (Ссмиглазов В.Ф., 2001; Рожкова Н.И., 2005; Woo C.S. et al, 2002; Berg W.A. ct a!., 2004; Silverstein, M.J. et al., 2009). В Российской Федерации рак молочной железы занимает первое место по показателю заболеваемости (46,3 тыс.) и смертности (22,7 тыс.) на 100 тыс. человек среди злокачественных новообразований у женщин (Аксель Е.М., Давыдов М.И. и соавт., 2006). По данным ВОЗ, число новых случаев рака молочной железы, ежегодно выявляемых в разных странах мира, превышает 1 млн, при этом прогнозируется рост числа заболеваний до 1,35 млн (World Health Statistics, ; Рожкова И.И. и соавт., 2008; Parkin D. ct al.,2005, 2006; Kalaya V. et al., 2008).
Результаты лечения зависят от эффективного и своевременного выявления и дифференциальной диагностики образований молочных желез, оценки степени вовлечения в опухолевый процесс регионарных лимфоузлов (Трофимова Е.Ю., 2000; Летягин В.П., 2004; Yang W.T. et al., 2000). Основным методом лучевой диагностики рака молочной железы является рентгеновская маммография (Ссмиглазов В.Ф., 2004; Куплевцкая Д.И., 2004; Харченко В. П., 2005; Комарова Л. Е., 2006). Однако, по мнению большинства авторов, она не позволяет однозначно трактовать природу выявленного узлового образования, обладает низкой информативностью в выявлении образований у женщин молодого возраста, а также па фоне отечно-инфильтративных и Рубцовых изменений. Имеются сложности и в оценке поражения регионарных лимфатических узлов (Маряшева Ю.А. и соавт., 2003; Корженкова Г.П., 2004; Чистяков С.С, 2006; Morris Е.А., 2003; Chakraborti K.L. et al., 2005). В настоящее время широкое распространение в маммологии получила ультразвуковая диагностика, применение допплеровских методик и появившаяся в последнее время методика эластографии добавляют ей новые диагностические возможности (Заболотская Н.В. и соавт.. 2005; Rizzatto G., 2001; Iton A., Ueno Е. et al, 2006; Tardivon A. et al., 2007). Вместе с тем УЗИ имеет определенные ограничения и трудности в выявлении образований на фоне жировой инволюции молочных желез, оценке протоковой распространенности опухоли; часто нераспознанными остаются опухоли, расположенные ретромаммарно в железах большого объема, а также узловые образования менее 1,5 см в диаметре; существенным недостатком метода является его операторозавнснмость (Корженкова Г.П., 2004; Заболотская Н.В., 2005; Кампова-Полевая Е.К. и соавт., 2006; Birdwell В. et
2 a!., 2003; ZhiH. et al., 2007).
В последние годы наибольший интерес среди исследователей в диагностике опухолей молочных желез вызывает магнитно-резонансная маммография (Назаренко Г'.И. и соавт., 2003; Bagley F.H, 2004; Jin G. et al., 2010). Преимуществом MPT является высокая контрастность, получение тонких срезов и в любых плоскостях, высокая разрешающая способность данного метода (Лукьянченко А.Б., 2001; Назаренко Г.И., 2003; Синицын В.Е. и соавт., 2005; Knopp M.V. et al, 2001; Deurloo Е.Е. et al, 2006; Jacobs M.A, 2003, 2009). Но возможности этого метода изучены недостаточно, наряду с оптимистическими взглядами на перспективы MP-диагностики молочных желез существуют' и достаточно сдержанные, а данные о преимуществах и недостатках противоречивы. Это связано с тем, что одни исследователи изучают возможности бесконтрастной МРТ в диагностике образований молочных желез, другие представляют результаты, полученные на низко- и среднепольных аппаратах, без применения современных технологических возможностей метода (Коростышевская A.M. и соавт, 1999; Корженкова Г.П. и соавт, 2006; Абдурахимов А.Б, 2009). Главным препятствием к широкому внедрению МРТ в диагностический алгоритм обследования молочных желез, по мнению Р.А. Керимова (2006), является его дороговизна, некоторые авторы отмечают еще и ограниченную доступность к современным высокополы 1ым МР-томографам, адаптированных для исследования молочных желез (Лукьянченко А.Б, Гурова Н.Ю., 2005). Другие исследователи считают, что МРТ не имеет преимуществ перед традиционными методами диагностики (Хайленко В.А., Комова Д.В. и соавт, 2005; Корженкова Г.П, 2006, Савелло В.Е. и соавт, 2009; Muller-Schimpflc М. et al, 1997). Но при этом отмечают, что на фоне рубцовой послеоперационной и постлучевой деформации выявить рецидив рака молочной железы достаточно сложно, а порой и невозможно (Rieber A. et al. 2001; Абдурахимов А.Б, 2009). Следует отметить, что в отечественной литературе не существует стандартизированного алгоритма комплексного лучевого обследования больных с подозрением на образование молочных желез, не отработаны показания к проведению МРТ, нет четких данных о MP-семиотике узловых образований, диффузных и возрастных изменений структуры желез. Требуют уточнения различные мнения по использованию МРТ не только в выявлении новообразований, но и в определении признаков распространения опухоли и в мониторинге лечения, выявлении послеоперационных осложнений. Также не освещена проблема диагностики осложнений и рецидива рака после оперативного и/или комбинированного лечения. Наиболее актуальна данная проблема у больных после органосохра-пяющего лечения рака молочной железы и различных видов пластических операций.
ЦЕЛЬЮ исследования явилось определение новых подходов к выявлению и дифференциальной диагностике образований, оценке местной и регионарной распространенности рака молочной железы, мониторингу эффективности оперативного и комбинированного лечения на основе проведения комплексною магнитно-резонансного исследования.
В соответствии с целью исследования определены следующие ЗАДАЧИ:
Разработать методику комплексного МР-исслсдования молочных желез с использованием поверхностной катушки и различных импульсных последовательностей с целью оптимизации алгоритма исследования и повышения его диагностической эффективности.
Определить критерии нормальной MP-анатомии, возрастных особенностей MP-строения молочных желез, а также особенностей контрастирования при ДКУ.
3. Систематизировать MP-семиотику доброкачественных и злокачественных
образований молочных желез и разработать их дифференциально-диагностические
критерии. Определить изменение сосудистой сети и степени васкуляризации образо
ваний, провести корреляцию между параметрами ДКУ и гистологическими типами
опухолей.
4. Определить эффективность МРТ с ДКУ в оценке местной и регионарной рас
пространенности рака молочной железы.
Определить диагностическую информативность различных методик комплексного MP-исследования и критерии оценки эффективности лечения больных с образованиями молочных желез.
Разработать MP-семиотику послеоперационных осложнений, алгоритм комплексного MP-исследования в зависимости от вида лечения и периода лечебно-диагностического процесса, а также оценить возможности МРТ с ДКУ в диагностике продолженного роста и рецидива опухолей молочных желез.
Определить показания, роль и место МРТ с ДКУ в алгоритме обследования женщин с патологией молочных желез.
Научная новизна Работа является обобщающим научным трудом, посвященным целенаправленному изучению возможностей МРТ с ДКУ в выявлении и дифференциальной диагностике опухолей молочных желез. В работе впервые на большом клиническом материале (766 пациенток) проведен анализ результатов применения основных методик МРТ в диагностике заболеваний молочной железы. Разработана рациональная комплексная методика МРТ с последующей постпроцессорной обработкой полученных
4 данных, отвечающая всем современным требованиям, предъявляемым к исследованиям больных с применением новых технологий в лучевой диагностике. Установлено, что наиболее полная характеристика патологических изменений молочной железы базируется на последовательном использовании иативного сканирования, особенно с подавлением сигнала от жировой ткани, МРТ с динамическим контрастным усилением и пост процессорной обработки полученных данных с построением графических кривых, МІР-реконструкций и перфузионных карт.
Впервые детально изучены нормальная MP-анатомия и варианты возрастных особенностей строения; особенности васкуляризации и перфузии ткани молочных желез. На основе которых разработана комплексная магнитно-резонансная семиотика наиболее часто встречающихся диффузных изменений и узловых образований молочных желез.
Обоснована и уточнена роль МРТ в оценке распространенности и стадировании рака. При этом доказано, что МРТ позволяет уточнить локализацию опухоли, оценить степень опухолевой инфильтрации и определить характер роста. Изучена роль МРТ в оценке поражения регионарных лимфатических узлов, послеоперационной диагностике ранних и поздних осложнений, а также в мониторинге химиотерапии, выявлении рецидива и продолженного роста рака молочной железы.
Сформулированы основные принципы комплексной МРТ молочных желез:
Принцип комплексности методик МР-исследовапия - применение оптимального комплекса MP-методик, исходя из определенной клинической ситуации.
Принцип комплексности интерпретации MP-симптомов при изучении результатов МР-исследования.
Принцип комплексности клинико-лучевой интерпретации данных МР-исследования с учетом анамнеза, данных клинико-лабораториых, инструментальных методов исследования, а также результатов гистологического исследования материалов, полученных ігри биопсии и оперативных вмешательствах.
Принцип этапности МР-исследования - обязательные контрольные МР-исследования в процессе лечения.
На основании предложенных принципов, а также с учетом анализа результатов выполненных исследований разработаны оптимальные диагностические алгоритмы использования различных методик при первичной диагностике, стадировании рака молочной железы, динамическом контроле консервативной терапии и после оперативного лечения. Показано, что использование ДКУ и постпроцессорной обработки с использованием MP-перфузии позволяет существенно повысить эффективность МРТ
5 в выявлении и дифференциальной диагностики образований молочных желез, позволяет с высокой точностью визуализировать гииерпаскулязировшшую ткань при рецидиве. Новым является построение математической модели дифференциальной диагностики узловых образований молочных желез на основе применения комплексной МРТ с ДКУ, и при использовании методов лучевой диагностики в комплексе, позволяющих в полуавтоматическом режиме с большой вероятностью (96,5%) высказаться о характере имеющейся патологии и планировать дальнейшую тактику лечения больных.
Практическая значимость
Разработана и внедрена в клиническую практику методика МРТ молочных желез у женщин с применением специальной поверхностной катушки, проведена оптимизация методик МР-исследоваиия, которая позволила сократить общее время исследования без потери качества получаемых изображений на высоконолыюм МР-томографе с индукцией поля 1,5 Тл.
Обобщена нормальная MP-анатомия молочных желез с анализом вариантов их строения. Разработанный комплексный подход в интерпретации MP-симптомов значительно облегчает проведение дифференциальной диагностики заболеваний молочной железы. Внедрение в клиническую практику МРТ с ДКУ наглядно представляет особенности васкуляризации доброкачественных и злокачественных образований молочных желез. Разработанная MP-семиотика и комплексная MP-методика помогают определению стадии опухолевого процесса и способствуют обоснованному отбору пациентов для хирургического лечения, особенно органосохраняющего.
Проведено сопоставление данных динамической МРТ с результатами гистологического анализа и сравнение информативности различных методов лучевой визуализации в дифференциальной диагностике узловых образований, были выбраны наиболее информативные диагностические критерии, выявлены их статистически достоверные различия в различных группах. Разработаны алгоритмы динамического контроля и наблюдения в диагностике ранних и поздних послеоперационных осложнений, оценки результатов пластических операций, выявлению на этом фоне рецидива и продолженного роста.
Па основании полученных данных построена математическая модель дифференциальной диагностики узловых образований молочных желез, определены чувствительность, специфичность и диагностическая точность методики и место МРТ в общем алгоритме лучевой диагностики.
Разработаны оптимальные, важные для практического использования парамет-
ры MP-исследования при различной патологии молочных желез, сформулированы показания и практические рекомендации к комплексному применению МРТ с ДКУ в диагностике заболеваний молочных желез и оценке эффективности их лечения. Основные положения, выносимые на защиту
Комплексное MP-исследование является высокоинформативным методом, с помощью которого возможно получение полной и объективной характеристики деталей нормального строения и патологических изменений внутренней структуры молочных желез независимо от возраста женщины, размеров и внутренней структуры молочных желез.
Применение разработанной методики МРТ с ДКУ позволяют с высокой надежностью оценить морфологию и васкудяризацию узловых образований молочных желез, прогнозировать вероятность злокачественного характера образования, выявлять метастазы в лимфатических узлах при раке молочной железы.
МРТ является наиболее эффективным методом выявления опухолей молочной железы небольших размеров, независимо от их расположения, типа строения внутренней структуры железы, наличия отечно-инфильтративных изменений и руб-цовой деформации. МРТ является наиболее информативным методом диагностики оценки местной и регионарной распространенности рака молочной железы.
Комплексная МРТ является высокоинформативным методом в оценке состояния эндопротезов, выявлении послеоперационных осложнений, продолженного роста и рецидива опухоли, а также позволяет оценить непосредственный эффект хи-мио- и лучевой терапии.
Реализация результатов работы
Результаты диссертационного исследования используются в практической работе отделений ультразвуковой, магнитно-резонансной и компьютерной томографии кафедры рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики, в клиниках общей и госпитальной хирургии, акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии, а также в онкологических стационарах Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Основные научно-практические положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах рентгенологии и радиологии для курсантов н слушателей факультетов усовершенствования врачей ВМедА и курса лучевой диагностики Санкт-Петербургского государственного университета.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на следующих отечественных и международных конференциях; юбилейной конференции «Современная лучевая ди-
7 агностика в многопрофильном лечебном учреждении», поашценной 75-лстию кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академия (СПб, 2004); Hes-ском радиологическом форуме (СПб, 2005, 2007, 2009); научно-практических конференциях на кафедре рентгенологии и радиологии ВМедА (2005-2009), Всероссийском научном форуме «Радиология» (М., 2006-2009); юбилейной конференции «Роль лучевой диагностики в многопрофильной клинике и лечебных учреждениях стоматологического профиля», посвященной 60-летию кафедры рентгенологии и радиологии СПбГМУ (СПб, 2006); научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко «Актуальные проблемы клинической онкологии» (М, 2006); IV, V международных ежегодных конференциях «Белые ночи Санкт-Петербурга», посвященных проблемам диагностики и лечения рака молочной железы (СПб, 2007, 2008); научно-практической конференции «Россия - страна контрастов» (СПб, 2007); 20th European Congress of Radiology - ECR'2008 (Vienna, Austria, 2008); международном радиологическом форуме (Астана, Казахстан, 2008); международной научной конференции «От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института» (СПб, 2008); заседаниях Санкт-Петербургского радиологического общества (2006-2009); юбилейной научно-практической конференции «Современные возможности лучевой диагностики заболеваний и повреждений в многопрофильном лечебном учреждении», посвященной 80-летию основания кафедры рентгенологии и радиологии В Мед А (СПб, 2009).
Всего сделано 26 докладов. По материалам диссертации опубликовано 74 печатных работ в центральных научных журналах, материалах конференций, симпозиумов и сборниках научных трудов, из них 18 работ в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Внедрено 2 рационализаторских предложения.
Личный вклад автора в выполнение работы
Автором лично проведено комплексное МР-нсследоваїше молочных желез 766 пациенткам. Детальному анализу были подвергнуты результаты панівного МР-сканирования, МРТ с ДКУ и MP-перфузии. Результаты комплексного обследования составили содержание работы и легли в основу положений, выносимых на защиту.
Тема диссертационного исследования тесно согласуется с научно-исследовательскими работами. Автор является соисполнителем но темам НИР (Военно-медицинская академия, шифр «Контур» «Магнитно-резонансная томография в диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний молочных желез» №>VMA.03.12.20.0508/0276 и «Горизонт» «Комплексная лучевая диагностика в стади-
8 ровании рака молочной железы» №VMA.03.12.20.0508/0277), основные направления которых перекликаются с материалами диссертационного исследования.
Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научным консультантом на основании многолетних (2004-2009 гг.) целенаправленных исследований. Во всех совместных исследованиях по теме диссертации автору принадлежит формулирование общей цели и задач конкретной работы, а также анализ полученных данных. Все результаты комплексного MP-исследования, использованные в диссертационной работе, получены и обработаны лично автором.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 114 рисунков, 54 таблицы. Список литературы включает 325 источников (157 отечественных и 168 зарубежных). Текст диссертации изложен на 315 страницах.
Современные представления о морфогенезе, принципах классификации объемных образований молочных желез и методах лечения
Исследования последних лет позволили значительно продвинуться в понимании эпидемиологии и канцерогенеза опухоли. Опухоль возникает при взаимодействии внешних факторов с генетическим аппаратом клетки (Любимова Н.В. и соавт., 2000; Гарькавцева Р.Ф., 2001; Иванов В.Г., 2002; Гилязутдинов И.А., 2004; Акуленко Л.В., 2005; Bursch W.et al., 2001). Несмотря на высокий средний возраст больных раком молочной железы (старше 55 лет), большинство злокачественных образований провоцируется канцерогенными воздействиями примерно в возрасте 25-35 лет. Факторы риска не всегда являются причиной заболевания, но служат маркером, повышающим вероятность его развития, выявление их имеет большое практическое значение, так как является основой для установления группы риска (Рожкова Н.И., 2005; Иванов В.Г., 2002; McPherson К., 2000). К экзогенным факторам относятся: ионизирующая радиация, курение, химические канцерогены, избыточное потребление животных жиров, высококалорийная диета (Габуния М.С., 1998; Аксель Е.М., 2006; McPherson К., 2000). В качестве эндогенных выделяют факторы, связанные с репродуктивной системой организма (менструальная, половая, детородная, лактационная функции); генетические факторы, обусловленные родственными и наследственными связями; эндок-ринно-метаболические факторы.
Данные литературы свидетельствуют о том, что около 10% женщин, больных раком молочной железы, унаследовали такие генетические дефекты, как мутация генов опухолевых супрессоров, включая р53, BRCA1, BRCA2 (Зикиряходжаев А. Д., 2007; Tompson P. et al., 2002; Narod S.A., 2004). Последняя форма заболевания возникает в молодом возрасте и ассоциируется с возникновением рака не только у женщин, но и у мужчин. Если в семейном анамнезе женщин регистрировался рак молочной железы у родственников I степени, то они имеют риск заболевания больше в 3-5 раз, а при наличии билатерального рака риск увеличивается до 9 раз (Зикиряходжаев А.Д., 2007; Podo F. et al., 2002; Warner E. et al., 2004).
Многочисленными исследованиями было доказано, что патологические изменения в молочных железах являются первым проявлением общего нарушения регуляции репродуктивной системы, повышая риск развития онкологический заболеваний (Кулюшина Е.А., 2003; Айламазян Э.К., 2004; Gogas J. et al., 2001; Mazziotti G,. et al., 2003). Так, у больных раком молочной железы распространенность аутоиммунного тиреоидита составляет 43,9% в сравнении с 3,2% у женщин, не имеющих патологии молочных желез. А возникающие при эндометриозе, миоме матки, воспалительных изменениях органов малого таза гиперпластические изменения внутренних половых органов приводят к нарушению гормонального фона и способствуют активации гиперпластических процессов в молочной железе в 60-95% (Габуния М.С. и соавт., 1998; Кулюшина Е.А., 2003; Коган И.Ю. и соавт., 2004; Гилязутдино-ва И.А. и соавт., 2004; Гарин A.M., 2005; Lee S.K. et al., 2000). По статистическим данным, заболеваемость мастопатией в среднем составляет до 30-50%, а среди женщин, страдающих различными гинекологическими заболеваниями, может достигать 95% (Сметник В.П. и соавт., 1995; Летягин В.П., 2000; Кулюшина Е.А., 2003). Претерпели явные изменения социальные условия, относящиеся к особенностям формирования семьи, возрасту вступления в брак, возрасту первой беременности и родов, числу детей, кормлению грудью (Левшин В.Ф., 1999; Заридзе Д.Г., 2002; Kelsey J.L. et al. 1996; McPherson К., 2000). Гиперэстрогенизация в сочетании с действием гонадотропных гормонов выступает основным фактором, вызывающим образование дисгормональных пролифератов и карцином в молочных железах (Линденбратен Л.Д. и соавт., 1997; Бернштейн Л.М., 2000; Коган И.Ю., 2004; Зотов А.С. и соавт., 2005; Belien J.A. et al., 1999).
В патогенезе развития опухоли молочной железы следует отметить такой важнейший фактор, как способность опухоли индуцировать неоангио-генез — формировать новые микрососуды на основе уже существующей в ткани сети сосудов, необходимые для роста опухоли и развития метастазов (Маряшева Ю.А. и соавт., 2003; Крючков А.Н., 2008; Folkman J.D. et al., 1985, 1996; Weidner N., 1998). В ответ на ангиогенный стимул, поступающий из окружающей среды, запускается комплексный процесс, который включает следующие стадии: 1) протеолитическое разрушение базальной мембраны эпителия сосудов и межклеточного матрикса, 2) миграция и прикрепление эндотелиальных клеток, 3) их пролиферация, 4) формирование тубулярных структур (Кушлинский Н.Е. и соавт., 2002; Герштейн Е.С. и соавт., 2003, 2005, Щербаков Н.М. и соавт., 2006; Weidner N., 1998; Blaschuk O.W. et al., 2000). Имеется ряд исследований, указывающих на то, что новообразованные капилляры характеризуются слаборазвитыми межэндотелиальными контактами, что обуславливает их высокую проницаемость. Характерной особенностью опухолевых сосудов является также неравномерность их распределения в опухолевой ткани, в новообразованных сосудах отсутствует гладкомышеч-ный слой, стенки их истончены, а также имеются артериовенозные шунты (Любимова Н.В. и соавт., 2000, Жукова Л.Г., 2003; Герштейн Е.С. и соавт., 2003; Крючков А.Н., 2008; Toi М. et al., 2002). Перечисленные критерии являются важными в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных образований, особенно при использовании таких методов, как УЗИ и МРТ (Воротников И.К., 2000; Солнцева И.А., 2002; Корженкова Г.П., 2004, 2006; Сергеев П.В. и соавт., 2005, 2007; Rahmouni A. et al., 1996; Milz P. et al., 2001; Baum F. et al., 2002; Luciani A. et al, 2006; Teifke A., 2006).
Существует несколько подходов к классификации опухолей молочной железы (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2001, 2006; Madjar Н. et al., 2000; Greene F. et al., 2002). Классификация TNM включает диагностические критерии первичной опухоли (Т), учитывает вовлечение регионарных лимфатических узлов (N) и наличие отдаленных метастазов (М). Классификация по системе TNM применяется на двух этапах диагностики рака молочной железы: клиническом, на основании данных предоперационного обследования (в том числе с применением лучевых методов визуализации) и интраоперационной диагностики; послеоперационном (pTNM), на основании макро- и микроскопической оценки операционных данных и биопсийного материала. Для ста-дирования рака молочной железы в России применяется отечественный вариант клинической классификации С.А. Холдина, принятой в 1985 году. В основу этой классификации положены размеры первичного очага и наличие поражения различных групп лимфоузлов. Поражение лимфатических узлов должно быть подтверждено гистологически. В мире используется несколько подобных вариантов клинической классификации рака молочной железы: Колумбийская (в США), Манчестерская (в Англии), Штейнталя (в Европе).
Классификация рака молочной железы и система TNM не учитывают размер пораженного органа. Для объективизации критериев определения стадии заболевания при раке молочной железы, как отмечает М.И. Давыдов (2007), более целесообразно применять не абсолютное значение размеров опухоли, а относительное. Он предлагает определять распространенность опухолевого процесса по отношению объемов опухоли и молочной железы, по формуле: K=2d /D х100%, где К - индекс соотношения объемов опухоли и молочной железы (индекс К); d - диаметр опухоли; D - диаметр основания молочной железы. По его мнению, данная математическая модель с использованием К-индекса позволяет наиболее точно определить стадию процесса и прогнозировать 5- и 10-летнюю выживаемость.
Имеется ряд клинико-морфологических показателей, которые также не нашли отражения в существующих классификациях, используемых для ста-дирования, но которые могут оказать существенное влияние на прогноз и выбор лечебной тактики. К числу таких показателей следует отнести локализацию опухоли в молочной железе. Так, известно, что при расположении опухоли во внутренних квадрантах железы увеличивается риск метастазиро-вания в парастернальные лимфатические узлы; опухоли ареолярной зоны в связи с наличием большого количества сосудов в этой зоне чаще дают регионарные метастазы в лимфатические узлы; образования в области субмаммар-ной складки могут метастазировать по лимфатическим сосудам брюшной стенки в печень, забрюшинные, а иногда и паховые лимфоузлы (Редер К., 1977; Чиссов В.И. и соавт., 2003; Ганцев Ш. X. и соавт., 2004; Заболотская Н.В., 2000, 2005; Caiazzo L. et al., 2000; Metreweli С, 2000; Kochhar R. et al., 2005). В России используется гистологическая классификация, разработанная Всемирной организацией здравоохранения, третье издание которой вышло в 2003 г. Данная классификация отличается новой группировкой нозологических форм, учитывает не только особенности гистологического строения, но и иммуногистохимические характеристики, генетические изменения в клетках опухоли, некоторые особенности биологического поведения опухолей. В литературе также приводится клинико-морфологическая классификация заболеваний молочной железы, соответствующая рекомендациям Международной классификации болезней (МКБ-10) и гистологической классификации ВОЗ (2003).
MP-картина молочных желез у женщин репродуктивного возраста
Репродуктивный период у женщин начинается с момента установления менструаций и вплоть до их прекращения. В этот период строение молочной железы претерпевает максимальные изменения и перестройку внутренней структуры, что связано с детородной функцией, с изменениями гормонального статуса, а также зависит от состояния репродуктивной системы и наличия экстрагенитальной патологии. На МР-маммограммах разграничить структуры молочной железы у женщин в детородном возрасте не всегда удается, так как они имеют между собой одинаковые характеристики интенсивности сигнала. Сосок имеет полукруглую или треугольную форму, сигнал от него изо-гипоинтенсивный на ТІ и Т2 ВИ, кожа представлена однородной темной полоской шириной от 0,5 до 2 мм. От ее внутренней поверхности отходят узкие соединительнотканные тяжи - отображение элементов поддерживающих связок Купера, имеющих также пониженный сигнал на фоне жировой клетчатки. Премаммарное пространство разной степени выраженности, в нем визуализируются мелкие соединительнотканные прослойки, непосредственно за ареолой жировая клетчатка отсутствует.
Основная часть — железисто-соединительнотканный треугольник, или тело молочной железы, полуовальной формы неоднородной структуры представлен изо-гипоинтенсивными на ТІ и Т2 ВИ перекладинами и тяжами соединительной ткани, идущими в радиальном направлении и пересекающимися друг с другом. В меньшей или большей степени намечаются сливающиеся изображения железистых долек с наличием гиперинтенсивных прослоек на ТІ и Т2 ВИ от жировой ткани. Передняя граница полуовала железистого треугольника хорошо видна на фоне премаммарного жира, местами выпуклая за счет выступания железистых долек. Задняя граница четкая, волнистая, отграничена ретромаммарной жировой клетчаткой от большой грудной мышцы поверхностной фасцией груди. Ширина ретромаммарного пространства у женщин с хорошо развитой железистой тканью составляет 1—2 мм. В зависимости от конституции и степени жировой инволюции ширина ретромаммарного пространства колеблется в широких пределах.
На MP-изображениях в аксиальной и сагиттальной плоскостях четко визуализируются контуры большой грудной мышцы, за ней грудная стенка и передние отделы ребер, имеющих неравномерно пониженный сигнал на ТІ и Т2 ВИ. На корональных изображениях грудина попадает в плоскость сканирования и четко визуализируется с отходящими от нее хрящевыми отделами ребер. Парастернально визуализируются фрагментарно внутрен ние грудные артерии, идущие параллельно ей (рис. 17).
Интенсивность сигнала от железистой ткани находится в зависимости от количества жировой ткани: чем меньше жировых прослоек, тем более плотной и гомогенной она выглядит, и наоборот, структуры паренхимы хорошо различимы, а их правильная конфигурация при схождении к соску лучше визуализируется, когда имеются прослойки жировой ткани между долями и дольками, а также протоковыми структурами (рис. 18).
Таким образом, при выполнении МР-маммогрфии без контрастного усиления все железистые и протоковые структуры, а также фиброзная и соединительная ткани (со связками Купера) визуализируются в виде участков низкой интенсивности сигнала. Их дифференцировка зависит от количества жировой клетчатки, которая имеет умеренно-повышенную интенсивность сигнала и на ТІ, и на Т2 ВИ.
Развитие молочных желез может происходить как синхронно, так и асимметрично. В последнем случае одна железа опережает развитие другой не только по объему, но и по степени формирования внутриорганных структур. Поэтому молочные железы в норме могут различаться между собой по форме, размерам и внутренней структуре. Нами были произведены антропометрические измерения молочных желез у женщин контрольной группы. В зависимости от соотношений железы и чаши катушки для исследования молочных желез женщины были разделены на три подгруппы: 1-ая подгруппа — железы небольших размеров - сосок не соприкасается с дном чаши катушки, 2-ая подгруппа - сосок соприкасается с дном катушки и 3-я подгруппа - молочные железы занимают весь объем чаши катушки и соприкасаются с дном и с боковыми стенками. Средний возраст пациенток первой подгруппы составил 42,2±10,8 года, второй - 48,7±11 лет, а третьей - 53,6±8,8 года, при этом диапазон во всех возрастных группах бы достаточно большой — в первой подгруппе от 20 до 68 лет, во второй - от 25 до 70 лет, а в третьей - от 36 до 75 лет. Результаты оценки значимости различий в подгруппах по возрасту представлены на рисунке 19.
При дисперсионном анализе данных, представленных на рисунке 19, и при оценке непараметрического параметра в подгруппах была выявлена достоверная зависимость между первой и остальными группами (рі_2,з :0,001); между второй и третьей достоверных различий выявлено не было (р2-з 0,05). В каждой подгруппе мы оценили размеры молочных желез. Измерение передне-заднего размера было ограничено глубиной катушки, и этот показатель был более или менее стандартным у пациенток 2-й и 3-й подгрупп и молочные железы у них имели форму цилиндра, а у женщин первой подгруппы — конуса или полусферы. Диаметр чаш катушки равен 14,0 см, глубина - 10,5 см, объем чаш катушки, рассчитанный по фор-муле определения объема цилиндра, равен 1615,3 см . Для уменьшения ошибок в измерении объема молочной железы мы проводили замеры вертикального и поперечного размеров дважды - у основания и в середине молочной железы. Методика проведения измерений размеров молочных желез на MP-изображениях представлена на рисунке 20
Важным критерием для оценки патологических изменений является определение симметричности размеров молочных желез. При анализе данных мы сравнили размеры правой и левой желез, а также провели вычисле 95 ния диаметра основания и объемов молочных желез. Симметричность размеров молочных желез мы определяли по модулю разницы между объемами. При расчете данного показателя вариантом нормы приняли разницу в объеме одной железы от противоположной на 15% (учитывая ошибки в измерениях и погрешности в расчетах). Полученные данные у женщин контрольной группы представлены в таблице 7.
Как видно из данных таблицы 7, во всех подгруппах поперечные и вертикальные размеры молочных желез незначительно увеличивались, однако различия между ними не достоверны (р 0,05), соответственно, и диаметр основания в каждой подгруппе незначительно увеличивался с 80 см в первой до 122 см2 в третьей. Передне-задний размер и, соответственно, среднее значение объемов молочных желез также увеличивались в подгруппах. Для значительной части разность объемов желез не превышала 100 см , или не более 25% объема железы, что составило примерно 76% от общего числа женщин контрольной группы. Данные о симметричности размеров молочных желез у женщин контрольной группы представлены на рисунке 21 и в зависимости от возраста на рисунке 22.
MP-семиотика злокачественных образований молочной железы
При проведении комплексной MP-маммографии оценивали состояние кожных покровов и внутренней архитектоники молочных желез. Утолщение кожных покровов было выявлено у 47,6% женщин, деформация контура кожи над образованием за счет возникшего лимфангита была определена у 26,8% больных, у 30,4% обследованных определяли деформацию контура большой грудной мышцы на стороне поражения (рис. 56). Признаки лимфангита были выявлены у 84,0% женщин исследуемой группы. У каждой третьей пациентки наблюдали расширение и наличие жидкостного содержимого в протоках молочных желез (больные с инфильтрирующим прото-ковым раком и цистоаденокарциномой).
Диффузный отек (1), утолщение кожи и подкожно-жировой клетчатки (2), лимфангит (3) и деформация большой грудной мышцы (4). Образование располагается ретромаммарно (5).
По отношению к окружающим тканям было выделено два типа роста образований: с инфильтрирующим и экспансивным ростом. У 76,0% женщин образования характеризовались инфильтрирующим характером роста. Наиболее часто такой тип роста был типичен для протокового рака. Образования с экспансивным типом роста были выявлены у больных с железистым и медуллярным раком.
Важным критерием для дифференциальной диагностики считали ориентацию образования. У 74,0% женщин со злокачественными образованиями радиальный размер образования превышал поперечный. У 6,4% женщин, преимущественно при инфильтрирующем внутрипротоковом распространении опухоли, определить ориентацию образования было достаточно сложно. То же самое относится и к форме образований, которая определяется соотношением этих размеров. У 66,4% женщин были выявлены образования неправильной формы, реже форма образований соответствовала округлой (26,4%). Контуры образований у большинства женщин были неровными и нечеткими (72,8%); у 17,6% - неровные, но достаточно четкие. Полностью видимые границы новообразований выявлены лишь у 4,4% больных, у которых они были четкие и ровные, что характерно для медуллярного типа опухоли.
При оценке общей MP-семиотики следует отметить, что у 45,2% больных отмечались проявления различных вариантов диффузного фиброадено-матоза, который затруднял выявлении образований традиционными методами диагностики.
Внутренняя MP-структура образований у 86,0% больных была неоднородной с наличием участков пониженного MP-сигнала за счет кальцинатов или некроза. Наличие гипоинтенсивных участков в структуре образований у 30,8% женщин соответствовало выявленным при рентгеновской маммографии кальцинатам (рис. 57). У каждой седьмой женщины МР-структура образований была достаточно однородной (некоторые слизеобра-зующие, медуллярные и протоковые типы опухолей). В этих случаях для правильного определения природы образования мы проводили анализ постконтрастных изображений и постпроцессорную обработку, оценивая вас-куляризацию образований.
По интенсивности MP-сигнала на преконтрастных ТІ ВИ образования характеризовались преимущественно изоинтенсивной (66,4%) и гипо-интенсивной (32,8%) структурой. Основная проблема заключалась в том, что при неоднородной структуре образования было трудно выделить приоритетный компонент интенсивности, создающий фоновую структуру образования. У 95,6% больных злокачественные образования после ДКУ интенсивно, преимущественно по периферии, накапливали парамагнитное контрастное вещество. В каждом третьем случае мы отмечали гетерогенный характер контрастирования (рис. 58).
На основании выполненных ТІ ВИ и Т2 ВИ, в том числе после контрастного усиления, нами разработана и обобщена MP-семиотика злокачественных образований молочных желез, которая представлена в таблице 21. У 13 пациенток (5,3%) интенсивность MP-сигнала от новообразований возрастала незначительно. При гистоморфологическом исследовании данная картина была характерна для некоторых небольших инфильтра-тивно-протоковых и слизеобразующих карцином (рис. 59).
На нативных MP-изображениях на фоне фиброзно-жировой инволюции отчетливо опухолевого узла не выявляется (а-в), область патологии обведена. На постконтрастных определяется небольшое (г, д), до 6 мм в диаметре образование с четкими лучистыми контурами, накапливающее контрастное вещество до 93% (е). Образование указано стрелкой.
Среди больных данной исследуемой группы мы обследовали трех женщин с саркомой молочных желез, которые имели несколько отличную картину от других злокачественных образований. В первую очередь их отличало наличие капсулы и достаточно крупные размеры опухоли, причем все женщины отмечали существование образования уже более трех, а одна - даже пяти лет. Кожные покровы пораженной железы были утолщены, сосок втянут, образование было единичным, вытянутым в поперечном направлении, овальной формы, с четкими ровными контурами, неоднородной MP-структуры. Образования были преимущественно изоинтенсивные на преконтрастных ТІ ВИ, интенсивно и гетерогенно накапливали парамагнитное контрастное вещество (рис. 60).
Математическая модель на основе комплексного применения методов традиционной диагностики и МРТ с ДКУ
Алгоритм создания модели аналогичен алгоритму построения первой модели. Окончательная дискриминантная модель содержит 5 переменных, указанных в таблице 53. Полученная модель статистически достоверна (критерий F=68,02; р 0,001).
Самым информативным для дифференциальной диагностики образований в полученной дискриминантной модели, таким образом, оказался признак васкуляризации образований по данным МРТ с ДКУ (F=l 10,67; р 0,001), на втором месте — наличие микрокальцинатов при рентгенографии (F=80,17; р 0,001). Данные переменные имеют наибольшие отношения межгрупповой и внутригрупповой дисперсий. Оставшиеся переменные имеют значительно меньшую информативность по сравнению с указанными выше. Получены две канонические линейные дискриминантные функции (ЛДФ) с уровнем значимости р 0,001 (критерий хи-квадрат Пирсона - 419,9 и 59,1, число степеней свободы df=10 и df=4) с суммарным вкладом в дисперсию признаков практически 100%. Характер матрицы факторной структуры канонических функций (табл. 54) позволил интерпретировать первую каноническую функцию как фактор морфологических изменений (сильная и корреляционная связь данной канонической функции с васкуляри-зацией опухоли по данным МРТ с ДКУ, характеризующим ангионеогенез опухоли признаком перфузии в опухоли KB при ДКУ). Вторую каноническую функцию интерпретировали, как фактор наличия микрокальцинатов (умеренная корреляционная связь).
При условии априорной вероятности принадлежности пациента к рассматриваемым группам по типу образования, равной доле пациентов в имеющихся группах получены линейные классификационные дискриминантные функции: F\ = -31,7655 + 0,5507 XI + 2,5763 Х2 + 7,4780 ХЗ + 3,5176 Х4 + 3,7618 Х5, F2 = -17,6499 + 0,4584 XI + 5,9539 Х2 + 3,8648 ХЗ - 3,3525 Х4 + 4,2610 Х5, F3 = -15,0536 + 0,4431 ЛЛ + 5,2191 2 + 1,9757 3 -0,1695 Х4 + 2,4534 А 5, где XI - возраст; Х2 - пальпируемость: 1 - пальпируется образование, 0 — не паль где XI - возраст; Х2 - палышруемость: 1 - пальпируется образование, 0 - не пальпируется; ХЗ - перфузия (васкуляризация) опухоли по данным МРТ с ДКУ 0 - не васку-ляризировано, 1 - слабо, 2 - средняя, 3 - высокая; X 4 - наличие микрокальцинатов по данным РМ (0 - нет,1 - есть); Х5 - характер структуры опухоли по данным УЗИ (0 - кистозное образование, 1 - однородное солидное, 2 - неоднородное солидное). Первая классификационная дискриминантная функция соответствует группе с наличием злокачественных образований, вторая - доброкачественных образований, третья - кист. Для практического применения полученной дискриминантной модели используется расчет значений данных классификационных функций по результатам обследования пациента. Функция, значение которой оказывается больше, указывает на группу, вероятность принадлежности к которой выше, чем к двум другим. Объекты трех групп образований в пространстве координат, выделенных в результате дискриминантного анализа канонических функций, распределены следующим образом (рис. 114). Координаты центроида фиброаденом - -1,93232; -0,3310, рака- 1,97758; -0,016358, кист--1,72009; 1,650302.
Видно, что группы фиброаденом и кист незначительно перекрываются, что говорит о более сложном дифференцировании их между собой, чем данные группы и злокачественные образования. Последние выделяются обособленно в пространстве преимущественно первой канонической функции.
Анализ матрицы факторной структуры канонических переменных и координат центроидов исследуемых групп опухолей показывает, что в пользу карциномы говорит высокая васкуляризация опухолевой ткани по данным МРТ и низкая эластичность по данным УЗИ. При дифференциальной диагностике рака и фиброаденом в пользу последних говорит более молодой возраст пациентов, а также отсутствие значительного усиления кровотока. Характер структуры опухоли по данным УЗИ помогает дифференцировать кисты от фиброаденом. Верификация полученной модели проводилась на основании распознавания моделью имеющейся группы больных (табл. 55).
Эффективность полученной модели составила 91,5%, что статистически достоверно выше (Хи-квадрат=29,1; df=l; р 0,001) по сравнению с предыдущей моделью (72,3%), полученной по результатам традиционных методов исследования. Сравнительный анализ качества дифференциальной диагностики групп созданными моделями показал достоверно более высокую чувствительность второй модели в отношении солидных образований, соответственно, 91,3% против 73,9% (Хи-квадрат=12,1; df=l; р 0,001) при диагностике злокачественных образований и 98,0% против 77,8% (Хи-квадрат=19,0; dfM; р 0,001)— доброкачественных образований. Несмотря на то, что чувствительность второй модели при дифференциальной диагностике кист повысилась с 38,1% до 61,9%, достоверного различия между показателями нет ввиду малочисленности данной категории образований (Хи-квадрат=2,4; df=l; р=0,123). Для практического применения полученной дискриминантной модели используется расчет значений данных классификационных функций по результатам обследования пациента. Функция, значение которой оказывается больше, указывает на группу, вероятность принадлежности к которой выше, чем к двум другим.
Таким образом, полученная дискриминантная модель позволяет на основании результатов обследования женщин с узловыми образованиями эффективно оценить их гистологическую природу.
В целом на основании сравнительных данных клинического, рентгенологического, комплексного ультразвукового исследования и МРТ с ДКУ женщин исследуемых групп можно выделить следующие критерии, позволяющие с высокой долей вероятности отнести выявляемое образование к злокачественным: нарушение структуры окружающих тканей; неправильная форма образования с преобладанием продольного размера; неровные нечеткие контуры образования; общий неоднородный фон образования (микро-кальцинаты на маммограммах, гипоэхогенная структура на УЗИ, кистозные участки распада в центре при МРТ); наличие васкуляризации образования (при УЗИ - интранодулярный кровоток, при МРТ - значительное (более 100%) накопления контрастного вещества); усиление сосудистой сети вокруг образования (односторонняя асимметрия контуров сосудов на маммограммах, увеличение индекса резистентности на грудных артериях на стороне образования при УЗИ, при построении МГР-реконструкций - наличие питающей артерии и усиление сосудистой сети вокруг); наличие в проекции зон регионарного лимфооттока лимфоузлов округлой формы, с четкими, но неровными контурами, нарушенной внутренней дифференцировкой, накапливающих контрастное вещество при МРТ с ДКУ.
Несмотря на определенные ограничения данного метода в отношении специфичности, связанной с многофакторностью причин, приводящих к увеличению накопления контрастного вещества в молочной железе, остаются возможности ее повышения, если учитывать также морфологические изменения, выявляемые с помощью динамической магнитно-резонансной маммографии, например, внутренняя структура у доброкачественных образований (использование мультимодальной системы, учитывающей морфологические и динамические критерии контрастного усиления). Основным преимуществом метода является практически 100%-ная чувствительность для выявления инвазивного рака. Особенно важно, что МРТ с ДКУ позволяет идентифицировать клинически скрытые инвазивные и неинвазивные образования молочной железы, не определяемые с помощью других лучевых методов, особенно при мультицентричном и билатеральном процессе, ретромаммарном расположении. Также МРТ с ДКУ позволяет выявлять образования малого размера на фоне хорошо развитой железистой ткани и рубцово-фиброзно-атрофических изменений молочной железы, более точно определять стадию злокачественного процесса для правильного планирования лечения и оценивать его динамику. В то же время следует отметить, что МРТ с ДКУ относится к новым методам, с помощью которых возможно получение необходимой информации врачам, занимающимся диагностикой и лечением заболеваний молочной железы.
