Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак легкого в настоящее время является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей в мире (Parkin D.M. et al., 1999). В России в 2000 г. рак легкого, трахеи и бронхов был выявлен у 63 125 человек, оставаясь на первом месте в структуре заболеваемости (Чиссов В.И. с соавт., 2002).
До 80% случаев рака легкого составляют немелкоклеточные морфологические формы, в числе которых выделяют плоскоклеточный, аденогенный и крупноклеточный рак.
Основным радикальным методом лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является хирургический (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 1994; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000; Харченко В.П., Кузьмин И.В., 1994; Pazdur R. et al., 2001). Вместе с тем, несмотря на достижения современной диагностики, большинство пациентов НМРЛ к моменту установления диагноза имеют распространенность опухолевого процесса, не позволяющую выполнить радикальное хирургическое вмешательство. Часть пациентов не подлежит оперативному лечению в связи с тяжестью сопутствующих заболеваний и низкими функциональными показателями. В связи с этим, для данного контингента больных лучевая терапия остается единственным локальным методом лечения.
Традиционные методики лучевого лечения, в частности,
дистанционная лучевая терапия в режиме обычного фракционирования, не в состоянии добиться эрадикации болезни у большинства пациентов с нерезектабельным НМРЛ (Johnson D.H. et al., 1990; Sause W.T., 1999). Неудовлетворительные результаты лучевой терапии НМРЛ связаны как с распространенностью опухолевого процесса, так и с относительно невысокой радиочувствительностью немелкоклеточного рака. Эффективность лучевой терапии можно повысить при обеспечении селективного усиления
4 повреждения опухоли и снижении радиопоражаемости нормальных тканеі т.е. расширении радиотерапевтического интервала.
Следовательно, перспективы улучшения результатов лучевой терапи заключаются в изучении нестандартных режимов фракционирования дозь учитывающих клеточную кинетику опухолевых и нормальных ткане (гипофракционирование, гиперфракционирование, динамическое фракцш нирование), а так же в управлении тканевой радиочувствительностью путе использования различного рода радиомодификаторов (ГБО, гипертерми гипоксирадиотерапия, ЭАС, химиопрепараты) (Дарьялова С.Л., 197' Мардынский Ю.С., 1984; Fu X.L., 1997; KarasawaK. et al. 1994).
Следует признать, что многие из вышеперечисленных потенциалы эффективных методик радиомодификации не нашли широкого применения практике по причине как относительно высокой стоимостью аппаратуры, т< и методологических особенностей, затрудняющими использование даннь технологий в практических онкологических учреждениях.
К одним из наиболее доступных и воспроизводимых способе усиления повреждения опухоли относят использование химиопрепарато обладающих радиосенсибилизирующими свойствами. В качесті радиомодификаторов используют комплексы платины (цисплати карбоплатин), 5 - фторурацил, гидроксимочевину, а так же новь противоопухолевые препараты - таксотер, гемцитабин, винорельби иринотекан (Kudoh S., 1996; Lau D., 2001; Segawa Y. et al., 2000; Viallet. 1999;VokesE.13, 1990).
Оценка радиосенсибилизирущих свойств химиопрепаратов nj местнораспространенном НМРЛ неоднозначна: ряд иселедователі указывает на улучшение отдаленных результатов по сравнению с лучевс терапией в самостоятельном варианте (Pritchard R.S., Anthony S.P., 199 Sause W.T. et al, 1995; Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, 199* Другие не находят преимуществ сочетания лекарственных препаратов
5 облучением (Blanke С. et а!.,1995; Clamon G. et al., 1999).
Анализ результатов исследований, в т. ч. рандомизированных, позволяет сделать вывод, что последовательность комбинации лекарственного и лучевого компонентов лечения, а так же методики фракционирования, оптимальные для сочетания с химиопрепаратами однозначно не определены.
Изучению этой проблемы посвящена разработка в МНИОИ им. П.А. Герцена методики химиолучевого лечения, основанной на рациональном сочетании схемы динамического фракционирования дозы и хнмиопрепаратов (5-фторурацил, цисплатин) в качестве радиомодификаторов. Радиобиологическим обоснованием методики являются данные экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о повышении эффективности лучевой терапии при использовании укрупненных доз в начале курса облучения при щажении нормальных тканей и уменьшении риска поздних лучевых повреждений благодаря последующему применению малых фракций и дроблению дневной дозы. 5 -фторурацил в эксперименте обладает свойством синхронизировать цикл клеточного деления. Препараты платины проявляют радио-сенсибилизирующнй эффект, способствуют реоксигеиации опухоли и угнетают репарацию сублетальных и потенциально летальных повреждений.
Учитывая все вышесказанное, мы полагаем, что продолжение работы в направлении оценки эффективности нетрадиционных режимов фракционирования дозы и хнмиопрепаратов в качестве радиомодификаторов у больных НМРЛ является перспективным.
Цель исследования:
Улучшение результатов консервативного лечения больных немелкоклеточным раком легкого.
Задачи исследования:
Апробировать методику химиолучевого лечения больных немелкоклеточным раком легкого с использованием 5 фторурацила, препаратов платины и схемы динамического фракционирования и адаптировать ее в условиях областного онкологического диспансера.
Изучить переносимость химиолучевой терапии, характер лучевых реакций и осложнений, влияние токсичности химиопрепаратов на переносимость лечения.
Оценить эффективность химиолучевого лечения по критерии непосредственных и отдаленных результатов.
Выработать показания к лучевой терапии по радикальной программе ) пациентов с местнораспространенным НМРЛ.
Научная новизна. Впервые на модели НМРЛ у больных с
местнораспространенным процессом апробирован мето;
полирадиомодификации, включающий нетрадиционный режиь
фракционирования дозы и лекарственные препараты (5-фторурацил цисплатин).
Отработаны методические аспекты реализации лучевой терапии і условиях предложенного варианта полирадиомодификации, алгоритг. наблюдения за состоянием больных в процессе лечения. В этой связр изучены в динамике основные биохимические показатели крови, маркерь интоксикации, параметры гемостаза.
Показано, что использование нетрадиционного вариант! фракционирования дозы с лекарственными препаратами (5-фторурацил цисплатин) удовлетворительно переносится больными местно распространенным НМРЛ, несмотря на большие объемы облучения \ осложненное течение опухолевого процесса у большинства пациентов.
Анализ эффективности предложенной методики лечения выявил ее достоверные преимущества перед традиционным вариантом лучевой терапии по критериям 2-х летней выживаемости, а так же продолжительности жизни без рецидива и отдаленных метастазов у больных Ша стадии и, в частности, с распространенностью в лимфатические узлы средостения (N2).
Набор клинического материала осуществляли параллельно в двух онкологических учреждениях (МНИОИ им. П.А. Герцена и Пензенском ООД), что обеспечило достоверность полученных результатов.
Практическая значимость работы.
Предложенная методика химиолучевой терапии легко реализуема и воспроизводима, что делает возможным ее внедрение в практических учреждениях онкологического профиля. При едином методическом подходе результаты лечения в научном и практическом учреждениях одинаковы.
После подведения «паллиативных» доз 40 - 50 Гр, несмотря на распространенность, осложнения опухолевого процесса и наличие выраженной сопутствующей патологии, при удовлетворительной переносимости лучевую терапию необходимо продолжать до суммарных очаговых доз, изоэффективных 60 - 70 Гр. Подведение «радикальных» доз не утяжеляет лечение и увеличивает продолжительность ремиссии, что приводит к увеличению 2-х летней выживаемости больных более чем в 3 раза.
Внедрение результатов работы. Методика лучевой терапии по схеме динамического . фракционирования дозы с радиомодификацией 5-фторурацилом и цисплатином внедрена в отделении лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена, радиологическом отделении Пензенского ООД.
Апробация работы. Основные положения диссертации изложены на межрегиональной научно-практической конференции «Паллиативная помощь онкологическим больным на региональном уровне», 5-6 ноября 2001 г. (г. Смоленск), научно-практической конференции «Клинические вопросы
8 онкопульмонологии», 17-19 сентября 2002 г. (г. Мурманск), объединенной конференции отделений легочной онкологии, химиотерапии и лучевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена 29 ноября 2002 г. (г. Москва).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Объем н структура работы. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 63 отечественных и 132 зарубежных источников, 3 приложений. Работа изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками, 9 диаграммами, 5 графиками и 30 таблицами.
Основные положения, выносимые на защиту:
Апробирована и адаптирована в условиях областного онкологического диспансера новая методика консервативного лечения больных НМРЛ, позволяющая без усиления местных лучевых реакций у подавляющего большинства больных подвести к опухоли дозу, эквивалентную 60 — 72 Гр.
Предложенная методика улучшает отдаленные результаты лечения больных с метастазами в лимфатические узлы средостения (N2).
Объектом исследования послужили данные о 259 больных, которым в 1991 - 2001 гг. в МНИОИ им. П.А. Герцена и Пензенском ООД было проведено лучевое лечение по поводу немелкоклеточного рака легкого.
В зависимости от метода лечения было выделено 3 группы больных. I группу, основную, составили 107 больных, которым проведено лучевое лечение по схеме динамического фракционирования с радиомодификацией 5-фторурацилом и цисплатином. В качестве контрольных использовали две группы пациентов с аналогичной распространенностью опухолевого
9 процесса, получивших лучевое лечение в самостоятельном варианте по схеме динамического фракционирования (II группа — 51 человек) или классического фракционирования дозы (III группа - 101 человек). Выбор метода лечения для пациентов осуществляли не рандомизированно. В I группе исследование носило проспективный характер, II и III - группы непараллельного контроля.
Выбор консервативного варианта лечения был обусловлен: распространенностью опухолевого процесса у 137 (52,9%) пациентов (в т.ч. у 8 (3,1%) после нерадикальных операций), сопутствующими заболеваниями и низкими функциональными показателями - у 66 (25,5%), отказом от хирургического лечения - у 56 (21,6%).
Выраженную сопутствующую патологию наблюдали у 138 (53,3%) больных. У 118 пациентов (45,6%) до начала лечения отмечены осложнения опухолевого процесса различной степени выраженности (ателектаз, обструктивная пневмония, парез гортани, синдром верхней полой вены, кровохарканье и др.).
Мужчин было 240 (92,7%), женщин 19 (7,3%). Средний возраст больных был 60,8±9,03 лет и в группах не различался.
Частота различных морфологических вариантов НМРЛ у больных в исследуемых группах была одинакова (р>0,05). У подавляющего большинства был выявлен плоскоклеточный рак - 82,2 % (213), в 11,2% случаях аденокарцинома (30), в 2,7% - диморфный рак (7), у остальных 9 пациентов (3,5%,) - другие формы немелкоклеточного рака.
По распространенности опухолевого процесса больные распределялись следующим образом: 1 стадия (T1-2N0M0) - 12 (4,6%), lib (T1-2N1M0, T3N0M0) - 58 (22,4%), Ша (T1-3N2M0, T3N1M0) - 107 (41,3%), Illb (T4N0-2М0, T1-4N3M0) - 76 (29,3%), IV (T1-4N0-3M1) - 6 (2,3%). Достоверных отличий между группами по степени распространенности процесса не отмечено.
Таким образом, в исследуемых группах преобладали больные местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого с осложнениями опухолевого роста и/или выраженными сопутствующими заболеваниями. По полу, возрасту, клинико-анатомическим формам, морфологической структуре, распространенности опухолевого процесса группы идентичны и проведение сравнительного анализа непосредственных результатов правомерно.
Отдаленные результаты изучены у 202 пациентов, сроки наблюдения за которыми превысили 2 года. Четвертой части (25,8%, 8/31) больных II группы показанием к проведению лучевой терапии послужили паллиативные операции с оставлением макроскопических участков опухоли в грудной полости. Поэтому, сравнительный анализ продолжительности жизни проводили между I и III группами. Данные о пациентах II группы использованы при изучении непосредственных результатов лечения.
Всем больным проводили дистанционную лучевую терапию на гамма-терапевтических аппаратах "АГАТ-PI", "Рокус", циклическом ускорителе "Микротрон-М", ускорительных комплексах "Philips SL 75-5", "Philips SL-20". Объем облучения формировали на основании распространенности опухолевого процесса с учетом локорегионарных путей лимфооттока. В объем облучения включали первичную опухоль, бронхопульмональные лимфоузлы и лимфоузлы корня легкого на стороне поражения, верхние и нижние трахеобронхиальные, паратрахеальные лимфатические узлы с обеих сторон. К указанному объему подводили дозу 45 - 50 Гр, после чего объем облучения ограничивали зоной первичного опухолевого поражения.
Использовали две методики дистанционного облучения
традиционное «однообъемное» облучение с двух фигурных
противолежащих полей и методику квазиконформной лучевой терапии включающую более оптимальные способы подведения дозы к различные объемам в одном сеансе лечения.
Методика химиолучевой терапии (I группа): с 1 по 5 день — внутривенные инфузии 5-фторурацила (5ФУ) в суточной дозе 350 мг/м2. Суммарно пациент получал 2,5 - 3,75 г препарата. С 8 по 10 дни внутривенно вводили цисплатин (ЦП) в суточной дозе 20 мг/м2 (суммарно в среднем 90 мг). Через 15-30 минут после введения цисплатина подводили три фракции по 4 Гр. Укрупненные фракции на фоне цисплатина подводили ежедневно без перерывов. Дальнейшее облучение проводили 5 дней в неделю в дневной дозе 2 Гр, подводимой однократно или с дроблением по 1 Гр с интервалом 4 - 6 часов до СОД 30 Гр (рис. 1). Через 10 - 14 дней лечение продолжали по аналогичной схеме до СОД бОГр (112 ед. ВДФ)
W&
Лучевая терапия 4 Гр 4 Гр 4 Гр 2 Гр 2 Гр
дни 1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 11 23
Рисунок 1. Схема химиолучевого лечения
Методика лучевой терапии по схеме динамического фракционирования дозы (И группа): лучевое лечение проводили расщепленным курсом ежедневно 5 раз в неделю. Первые три фракции каждого из этапов подводили в разовой дозе 4 Гр ежедневно без перерывов, дальнейшее облучение продолжали в дневной дозе 2 Гр до СОД 30 Гр. Через 10 - 14 дней лечение продолжали по аналогичной схеме до СОД бОГр (112 ед. ВДФ)
Методика лучевой терапии (III группа): лучевую терапию проводили в режиме классического фракционирования дозы (дневная доза 1,8-2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю) расщепленным курсом до суммарных очаговых доз 60 - 72 Гр (100 - 118 ед. ВДФ).
Непосредственные результаты лечения оценивали на основанш динамики клинических проявлений болезни, выраженности лучевых реакциі и осложнений, переносимости лекарственного и лучевого компоненто) лечения, степени регрессии опухоли. Отдаленные результаты изучали н; основании 1- и 2- годичной продолжительности жизни и медиань выживаемости больных, продолжительности жизни без рецидива і отдаленных метастазов опухоли.
Статистическую обработку материала проводили с использованиед критерия Стыодента, дисперсионного анализа повторных измерений и и: непараметрических аналогов, регрессионного анализа, критерия х2 и точной метода Фишера. Анализ выживаемости проводили с помощью метода Каплаї - Мейер, критерия log-rank и регрессионной модели Кокса.
Похожие диссертации на Лучевая терапия больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого с радиомодификацией химиопрепаратами
