Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. Эпидемиология, этиология и классификация первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) 15
1.1.1. Общая эпидемиология 15
1.1.2. Эпидемиология мягкой формы 19
1.1.3. Этиология 22
1.2. Клиническая картина и патогенез первичного гиперпаратиреоза 28
1.2.1. Состояние костной ткани 28
1.2.2. Состояние почек 35
1.2.3 Состояние сердечно-сосудистой системы 40
1.2.4. Состояние жирового и углеводного обмена 47
1.2.5. Состояние пуринового обмена 57
1.2.6. Другие клинические проявление первичного гиперпаратиреоза. Гиперкальцический криз 59
1.2.7. Нормокальциемический вариант ПГПТ 60
1.3. Диагностика первичного гиперпаратиреоза 62
1.3.1. Лабораторные методы исследования 62
1.3.2 Инструментальные методы исследования 67
1.3.3. Топическая диагностика 69
1.4. Лечение первичного гиперпаратиреоза 71
1.4.1. Хирургическое лечение 71
1.4.2. Консервативное лечение
4.2.1. Использование антирезорбтивной терапии 76
1.4.2.2. Использование кальцимиметиков 80
1.4.2.3. Оценка наиболее выгодной стратегии лечения асимптомного первичного гиперпаратиреоза с экономической точки зрения 83
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 87
2.1. Материалы исследования 87
2.2. Методы исследования 89
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 93
3.1. Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза по обращаемости в ФГУ
ЭНЦ 93
3.1.1. Общая эпидемиология первичного гиперпаратиреоза , 93
3.1.2. Спорадический первичный гиперпаратиреоз 98
3.1.3. Первичный гиперпаратиреоз при синдроме МЭН 1 типа 101
3.1.4. Мягкая форма первичного гиперпаратиреоза 104
3.1.5. Асимптомная форма первичного гиперпаратиреоза 106
3.1.6. Нормокальциемический вариант первичного гиперпаратиреоза 107
3.1.7. Результаты пилотного скрининга кальциемии в трех регионах России 108
3.2. Клиника, диагностика 112
3.2.1. Жалобы 112
3.2.2. Связь клинических форм первичного гиперпаратиреоза с уровнем ПТГ и кальция, полом и возрастом 116
3.2.3. Нормокальциемический вариант первичного гиперпаратиреоза 117
3.2.4. Связь основных характеристик заболевания и клинических форм с морфологической картиной объемного образования ОЩЖ 118
3.2.5. Состояние костной ткани 121
3.2.5.1. Общие клинические проявления нарушений костно-мышечной системы при ПГПТ 121
3.2.5.2. Результаты рентгенологического исследования костей 125
3.2.5.3.Результаты количественной оценки состояния костной ткани
по результатам DEXA 127
3.2.5.4.0ценка риска развития остеопороза и малотравматичных переломов на фоне ПГПТ 130
3.2.5.5. Результаты исследования показателей костного метаболизма 135
3.2.5.6. Оценка уровня 250НД у пациентов с ПГПТ в сравнении с группой контроля и его роли в формировании костных нарушений 137
3.2.6. Висцеральные нарушения при первичном гиперпаратиреозе 139
3.2.6.1. Состояние почек 139
3.2.6.2. Нефролитиаз при ПГПТ 140
3.2.6.3. Фильтрационная функция почек на фоне ПГПТ
3.2.6.3.1. Корректная оценка фильтрационной функции почек при ПГПТ 143
3.2.6.3.2. Связь состояния фильтрационной функции почек и основных показателей ПГПТ 145
3.2.6.4. Инфекция мочевыводящих путей при ПГПТ 151
3.2.8. Состояние метаболических процессов на фоне ПГПТ 161
3.2.8.1. Динамика массы тела на фоне ПГПТ 162
3.2.8.2. Состояние липидного спектра крови 165
3.2.8.3. Состояние углеводного обмена 169
3.2.8.4. Состояние пуринового обмена на фоне ПГПТ 171
3.3. Диффернциальная диагностика 174
3.3.1.Дифференциальная диагностика нормокальциемической формы гиперпаратиреоза 174
3.4. Лечение 181
3.4.1. Результаты хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза 182
3.4.1.1. Результаты морфологического исследования послеоперационного материала 182
3.4.1.2. Оценка эффективности хирургического лечения ПГПТ 183
3.4.1.3. Динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена и клинических проявлений на фоне ремиссии ПГПТ после хирургического лечения 185
3.4.1.4. Динамика состояния костной ткани после хирургического лечения в зависимости от степени тяжести ПГПТ 186
3.4.1.5. Проспективное исследование состояния почек после хирургического лечения ПГПТ
191
3.4.1.6. Динамика фильтрационной функции почек после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза 192
3.4.1.6.1. Динамика фильтрационной функции почек после хирургического лечения у пациентов с исходной ХБП 3-5 стадии 193
3.4.1.6.2. Динамика фильтрационной функции почек после хирургического лечения у пациентов без ХПН 195
3.5. Консервативное лечение 197
3.5.1.Результаты сравнительного проспективного исследования эффективности и безопасности консервативного лечения
пациенток с ПГПТ в менопаузе 197
3.5.1.1 .Динамика гормонально-биохимических показателей 202
3.5.1.2. Изменения МІЖ 205
3.5.1.3. Динамики показателей жирового обмена 213
3.5.1.4. Динамика состояния ССС 217
Выводы 222
Практические рекомендации 227
Список литературы
- Клиническая картина и патогенез первичного гиперпаратиреоза
- Первичный гиперпаратиреоз при синдроме МЭН 1 типа
- Связь состояния фильтрационной функции почек и основных показателей ПГПТ
- Динамика фильтрационной функции почек после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ
Своевременная диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) всё решительнее занимают одно из ведущих мест в ряду важнейших направлений здравоохранения благодаря исследованиям, проведённым в странах Западной Европы и Северной Америки в последнее время. По их результатам выявлена широкая распространённость ПГПТ, получены новые данные о многообразии клинических его проявлений и обозначена роль в формировании здоровья населения.
В настоящее время, по разным данным, распространённость ПГПТ составляет, в среднем, во взрослой популяции - от 0,5 до 34 случаев на 1000 населения, т.е. около 1%, а среди лиц старше 55 лет - около 2%. Ежегодная заболеваемость: 0,4 - 18,8 случаев на 10000 чел. Пик заболеваемости приходится на 60 -70 лет. У женщин ПГПТ выявляется в 3-4 раза чаще, чем у мужчин [AACE/AAES Position Statement, 2005; Shetty et al. 2007, Ning Yu et al, 2009].
К сожалению, масштаб проблемы в российской популяции не известен, так как этому вопросу не уделялось должного внимания.
До конца прошлого века ПГПТ считался заболеванием, имеющим яркую клиническую картину, проявляющуюся тяжелой костной патологией, рецидивирующим нефролитиазом, в связи с чем, все пациенты подвергались хирургическому лечению. В 60% случаев заболевание манифестировало патологией почек, в 25% - костными нарушениями, и лишь в 2% случаев наблюдалась асимптомная форма. В последние годы, после того, как в ряде стран в алгоритм рутинного обследования было введено определение кальция крови, представление о клинической картине этого заболевания претерпело существенные изменения._Было выявлено, что истинная частота ПГПТ в популяции значительно превосходит предполагавшуюся ранее, за счет малосимптомных и бессимптомных форм, имеющих стертую симптоматику и не сопровождающихся классической высокой гиперкальциемией. В результате, возник вопрос о медицинской и экономической целесообразности проведения поголовного хирургического лечения среди выявленных пациентов. В 1990 году был принят Первый Консенсус о показаниях к хирургическому лечению, рассматривающий возможность наблюдения и консервативного ведения пациентов с мягкой формой заболевания [NIH Consensus Development Panel 1990]. Однако, до сих пор в связи с отсутствием полной информации о многообразии клинических проявлений ПГПТ, а также предикторах его прогрессирования, не достигнуто определенности ни в критериях классификации заболевания, ни в показаниях к различным тактикам ведения [AACE/AAES Position Statement, 2005]. Остается не ясным, является ли мягкая форма самостоятельной формой заболевания или это начальная стадия манифестного течения. Ряд исследований свидетельствует о возможности длительного (пожизненного) доброкачественного течения асимптомного ПГПТ у большей части пациентов, но вероятность прогрессирования, по результатам ряда авторов, составляет от 23 до 62% в течение 10 лет [Silverberg 1999, Silverberg 2002, Bilezikian 2004].
В свете разработки методов лечения особый интерес представляет исследование нормокальциемической формы ПГПТ, выявляемой в последнее время все более часто.
Вопрос подбора адекватного лечения для пациентов с мягкими формами ПГПТ и выбора между оперативным вмешательством и консервативным ведением диктует также необходимость разработки более подробных алгоритмов обследования. По результатам ряда исследований риск преждевременной смерти и инвалидизации среди этой категории больных выше популяционного. Причиной этого могут быть как уже известные нарушения функции почек, высокий риск развития низкотравматичных переломов, так и развитие других заболеваний в результате возможных метаболических нарушений. В последнее время получены данные о повышении частоты нарушений жирового, углеводного обмена, развитии ожирения, более частом выявлении развития сахарного диабета второго типа у пациентов этой группы. Значительный интерес при оценке формирования повышенного риска смерти представляет собой состояние сердечно-сосудистой системы, оценка возможного повышения частоты ее заболеваний и поиск возможных причин и механизмов развития патологии сердца и сосудов. При этом очень важным является вопрос зависимости возможных нарушений от степени тяжести ПГПТ, что позволило бы разработать дополнительные критерии в выборе тактики лечения. Отдельные исследования, проводимые по данному вопросу включали лишь пациентов с манифестным, клинически выраженным ПГПТ.
Таким образом, учитывая высокую медицинскую и экономическую значимость, изучение распространенности, патогенетических и этиологических основ и синдромальной структуры ПГПТ является одним из наиболее актуальных вопросом российской эндокринологии. Разработка алгоритмов диагностики и лечения пациентов с различными формами позволит определить объемы необходимой и наиболее рациональной высокоспециализированной медицинской помощи, оценить качество и адекватность проводимого лечения.
Цель: Изучение распространенности, определение современной синдромальной структуры и диагностических критериев ПГПТ; разработка оптимальных алгоритмов лечения и мониторинга. Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
Изучить распространенность ПГПТ и гиперкальциемии, оценить результаты с точки зрения международных эпидемиологических стандартов. Создать Российскую базу данных пациентов с ПГПТ.
Исследовать синдромальную структуру с выделением мягких и манифестных форм.
Изучить клинико-эпидемиологические особенности ПГПТ при синдрома МЭН 1 типа.
Оценить состояние фосфорно-кальциевого обмена и кальций-регулирующих гормонов.
Исследовать состояние костной ткани и костного метаболизма
Изучить особенности жирового, углеводного и пуринового обменов.
Оценить состояние сердечно-сосудистой системы, почек.
Оценить отдаленные результаты хирургического лечения.
Определить эффективность и безопасность консервативного ведения пациентов.
Разработать алгоритмы диагностики и лечения различных форм ПГПТ.
Научная новизна.
-
Впервые в России изучена распространенность ПГПТ и гиперкальциемии, и создана первая база данных пациентов с ПГПТ.
-
Впервые определены группы риска развития заболевания в российской популяции, что позволит начать плановую работу по улучшению выявления и профилактике осложнений заболевания.
-
Впервые на основании широкого динамического клинико-лабораторного и инструментального обследования с привлечением наиболее современных высокотехнологических методов диагностики и лечебных средств последнего поколения оценена синдромальная структура ПГПТ в российской популяции.
-
Впервые в России изучены клинико-эпидемиологические особенности ПГПТ в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа.
-
Впервые определены особенности нормокальцемической формы ПГПТ
-
Определен риск развития костных, висцеральных и метаболических нарушений на фоне ПГПТ, что позволит оценить вклад организации раннего его выявления и профилактики в поддержании здоровья нации.
-
Впервые представлена клиническая классификация ПГПТ.
-
Впервые в России разработаны современные алгоритмы диагностики и лечения различных форм ПГПТ, на основе чего созданы стандарты оказания высокотехнологичной медицинской помощи по данной нозологии.
-
Впервые проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности консервативного ведения женщин в менопаузе с ПГПТ, относительно хирургического лечения и естественного течения заболевания.
Оценены отдаленные результаты хирургического лечения большой группы пациентов с ПГПТ и определены принципы послеоперационного ведения пациентов с различными формами заболевания.
Практическая значимость работы
Проведенная работа является первым в России исследованием эпидемиологии ПГПТ на большой выборке, продемонстрировавшей широкую распространенность заболевания, высокую актуальность широких эпидемиологических исследований, которые позволят оценить масштаб необходимой высокотехнологичной медицинской помощи по поводу ПГПТ в России. По полученным результатам определены основные группы риска развития ПГПТ и гиперкальциемии, что определяет направления первичного диагностического поиска, способствует разработке региональных программ, направленных на своевременное выявление и профилактику осложнений вышеуказанных состояний. Показана важность включения определения уровня кальция в обязательные биохимические исследования, что позволит обеспечить выявление мягких и асимптомных форм, составляющих, по результатам зарубежных исследований, основную массу случаев ПГПТ.
На основе полученных результатов определены возрастные и гендерные особенности первичного гиперпаратиреоза, современная синдромальная структура, особенности развития различных клинических форм, эффективность применения современных технологий в лечении и профилактике заболевания. Разработаны современные алгоритмы диагностики и лечения различных форм ПГПТ, на основе чего созданы стандарты оказания высокотехнологичной медицинской помощи по данной нозологии.
На основании представленной базы данных в 2009 году в ФГУ ЭНЦ созданы российские региональные базы данных пациентов с ПГПТ, и ведется работа над созданием Российского регистра по ПГПТ.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ученом совете ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 10.10.2009, на межотделенческих научных конференциях ФГУ ЭНЦ, на заседаниях Московского общества эндокринологов по теме ПГПТ, в рамках Совещания по вопросам эпидемиологии ПГПТ представлены результаты базы данных ЭНЦ по ПГПТ в г.Москва (2009,2010гг.,Москва), на Муеждународном Форуме по вопросам патологии околощитовидных желез (май 2010, Санкт-Петербург), на Первом Международном Конгрессе по ПГПТ (Pisa, Italy, февраль 2010), на Двенадцатом Международном Симпозиуме по синдрому множественных эндокринных неоплазий (Gubbio, Italy, сентябрь 2010), на совместном заседании Кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФИЛОВ, отдела кардиологии НИ Клиники кардиологии ММА имени И.М.Сеченова и ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий,2009 г., Всероссийском Конгрессе «Современные технологии в эндокринологии», (ноябрь 2009, Москва), на Пятом Всероссийском Конгрессе эндокринологов (2006, Москва), Восьмом международном Конгрессе "Здоровье и образование в XXI веке" (ноябрь 2007,Москва), Пятнадцатом Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (апрель 2008,Москва) на Десятом Научно-образовательном Форуме «Кардиология 2008» (февраль 2008, Москва), на Восьмом Европейском Конгрессе по остеопорозу (апрель 2008г, Стамбул), на Балтийском Форуме современной эндокринологии (июнь 2008г, Санкт-Петербург); на Тридцать шестом Европейском Симпозиуме кальцифицирующих тканей (май 2009, Вена), на Четырнадцатом Конгрессе ENEA (Liege, Ве^іит,сентябрь 2010 г.), на Двенадцатом Европейском Конгрессе по эндокринологии (Prague, Czech Republic, April, 2010), на региональных, областных и городских эндокринологических конференциях и т.д.
По теме диссертации опубликовано 34 печатных работы, из них 27- в отечественной, и 7 - в зарубежной, печати, в том числе в центральных, рецензируемых ВАК Министерства Образования РФ, медицинских журналах - 16. Отдельных глав в федеральных руководствах -3.
Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации. Разработанные в ходе работы алгоритмы диагностики и лечения пациентов с ПГПТ используются в работе Института Клинической эндокринологии ФГУ ЭНЦ, Клиники кардиологии ММА им. И.М.Сеченова, Эндокринологического диспансера ДЗ г.Москва и рекомендованы для федерального внедрения. На их основе разработаны стандарты оказания высокотехнологичной медицинской помощи МЗ РФ. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедрой детской эндокринологии и в куре диабетологии ФППО ГОУ ВПО ММА им.И.М.Сеченова
Структура и объем диссертации
Клиническая картина и патогенез первичного гиперпаратиреоза
До середины 1970-х гг. первичный гиперпаратиреоз рассматривали как одно из редких нарушений фосфорно-кальциевого обмена, сопровождающееся специфическими симптомами: поражением почек (с развитием нефролитиаза) и костей (с возникновением гиперпаратиреоидной остеодистрофии). Крупнейшее на тот период исследование, проведенное в 1965-1974 гг. в клинике Мейо г.Рочестера (США), охватившее всех жителей города, имевших подтвержденный диагноз ПГПТ, продемонстрировало заболеваемость в среднем 7,8±1,2 случая на 100 000 жителей. К настоящему времени, истинная распространенность ПГПТ значительно превосходит предполагавшуюся ранее, занимая третье место среди патологий эндокринной системы после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы. Существенные изменения в представлениях об эпидемиологии ПГПТ произошли после введения методики определения уровня кальция крови в стандартное биохимическое исследование в странах Западной Европы и Северной Америки. Это привело к резкому повышению заболеваемости за счет выявления малосимптомных и бессимптомных форм, имеющих стертую симптоматику и не сопровождающихся высокой гиперкальциемией. В результате так называемого «catch-up» эффекта, обусловленного широким выявлением не диагностированных ранее случаев, в США к 1974 году заболеваемость ПГПТ достигла пика и составила 129 случаев на 100 000 жителей. В дальнейшем, с 1974 по 1982 годы наблюдалось ее снижение и в среднем выявлялось 82 случая на 100 000 жителей, с 1983 по 1992 годы — 29,1 случай на 100 000 жителей. В 2001 году заболеваемость достигала 15,7 случаев на 100 000 жителей, что, вероятнее всего, более объективно отражает ситуацию. Доля мягких форм в результате стала достигать 80% [206]. В настоящее время отсутствие полномасштабных многоцентровых международных исследований, основанных на единых критериях диагностики,значительно затрудняет возможность адекватной оценки проблемы, приводя к широким колебаниям эпидемиологических данных в разных странах. Современные данные о распространенности ПГПТ в разных странах различны, что находится в зависимости от уровня развития, широты проведения эпидемиологических исследований и колеблется от 0,5 до 34 случаев на 1000 жителей. Например, в США распространенность составляет от 1 до 4 на 1000 жителей, в Европе — 3-4 на 1000 жителей, а в странах Южной Африки 1 случай на 1000 жителей [13].
Описываемые половые и возрастные особенности ПГПТ примерно одинаковы, и уже известно, что наиболее часто заболевание развивается в старшем возрасте, когда его заболеваемость может повышаться до 2% и более. Средний возраст, на момент установления диагноза по различным исследованиям, составляет 54-59 лет. Среди молодых мужчин и женщин распространенность незначительно отличается, а женщины старшего возраста страдают ПГПТ в 2-3 раза чаще, чем мужчины. По результатам исследования, проведенного в Швеции, около 3% женщин в постменопаузе страдают от этого заболевания, в Германии ПГПТ выявляется у 2% населения старше 55 лет. Распространенность ПГПТ среди женщин детородного возраста составляет около 5 случаев на 10 000 населения.
В последние годы проведено несколько крупных, заслуживающих внимания исследований, посвященных эпидемиологии ПГПТ [22, 23, 30]. Одно из них, проведенное в Швейцарии с 2000 по 2004 годы, основано на ретроспективной оценке распространенности ПГПТ среди госпитализированных пациентов, на основании данных о госпитализации в частные и государственные клиники Швейцарского Национального Бюро статистики [23]. По полученным данным, было обнаружено 3052 новых случая ПГПТ, из которых почти 50% (1381) пациентам было проведено хирургическое лечение. Показатель госпитализации составил в среднем 8,3 на 100 000 жителей, а его анализ показал серьезные возрастные различия заболевания. У детей и подростков (от 0 до 19 лет) частота госпитализации в связи с выявлением ПГПТ составила всего 0,5 на 100 000 жителей, у пациентов от 20 до 49 лет - 2,1 случай на 100 000 жителей, среди лиц старше 50 лет - 21,6 случаев на 100 000 жителей. Наибольший показатель госпитализации был отмечен среди госпитализированных пациентов старше 80 лет: среди женщин - 50,4 случая на 100 000 жителей, среди мужчин в 2 раза меньше - 23,8 случая на 100 000 жителей. Наиболее значимые различия в показателе госпитализации среди женщин и мужчин были отмечены у пациентов в возрасте старше 50 лет, где соотношение составило 3:1 (31,6 случая на 100 000 жителей для женщин и 9,7 случая на 100 000 жителей у мужчин), при почти равном соотношении в группе моложе 50 лет (1,9 случая к 1,2 случая на 100 000 жителей соответственно). В результате, в среднем заболеваемость в Швейцарии составила 3,2 на 100 000 жителей, а распространенность среди всех пациентов, госпитализированных в связи с различными заболеваниями в клиники Швейцарии в указанные годы составила 61,2 случая на 100 000 женщин и 22,7 случая на 100 000 мужчин. В среднем этот показатель составил 43,8 случая на 100 000 человек.
С течением времени заболевание все чаще выявлялось среди женщин в менопаузе, что было обусловлено улучшением диагностики мягких форм, и распространенность среди женщин значительно превышает таковую в мужской когорте старше 50 лет (108,6 случая к 32,3 случаев на 100 000 человек соответственно)[109]. Так же возрастные и половые особенности ПГПТ были подтверждены в ранее проведенном исследовании в Дании (1980-1999 гг.), показавшем, что по мере улучшения диагностики средний возраст пациентов возрастал [200].
Первичный гиперпаратиреоз при синдроме МЭН 1 типа
Достоверная динамика кальциемии, кальциурии, уровня ПТГ и креатинина крови в процессе лечения алендронатом описывается не всеми авторами, как и статистически значимые изменения маркеров костного метаболизма, что может быть результатом исходно незначительного их повышения у пациентов с мягкой костной формой заболевания. Обычно прием алендроната в течение первых 3-6 месяцев сопровождается небольшим снижением уровня кальциемии с последующим постепенным восстановлением исходного уровня. Снижение кальциемии иногда сопровождается нарастанием уровня ПТГ. По данным более позднего двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Chow и соавторов (2003), изменения МІЖ наблюдались на фоне значимой динамики маркеров костного метаболизма. На фоне приема алендроната достоверно снизился уровень КЩФ с 21.1 ± 12.8 МЕ/л до 7.3 ± 4.9 МЕ/л (Р 0,001), ОК сыворотки с 53.0 ± 28.9 мкг/л до 26.5 ± 14.8 мкг/л (Р 0,001), соотношение NTX/креатинин в моче резко снизилось с 117 ± 86 до 34 ± 18 нмоль/нмоль (р = 0.004). После отмены препарата отмечена тенденция к восстановлению исходных значений маркеров. Также было выявлено, что прием алендроната сопряжен с небольшим (-0,09 ммоль/л), но достоверным снижением кальциемии, которая вновь нарастала после отмены препарата. При этом достоверной ответной динамики уровня ПТГ выявлено не было. По данным Rossini М., как и по результатам Chow, применение алендроната в течение 1-2 лет у пациенток в постменопаузе с ПГПТ позволяет защитить их от прогрессирующей потери или даже увеличить МГЖ не только в поясничном отделе позвоночника, но и в области шейки бедра. В шейке бедра прирост МГЖ на фоне применения алендроната может достигать в среднем по группе +4.17 ± 6.01%, против -0.25 ± 3.35% в группе, получавшей плацебо (р = 0,011) [36]. Годовой прием алендроната, по данным авторов, не сказался на клинической симптоматике заболевания, такой как нервно-мышечные проявления, поражение желудочно-кишечного тракта, и общем самочувствии пациентов. Побочные эффекты, возникшие в процессе приема алендроната или плацебо, были редки и, по всей видимости, не имели прямого отношения к участию в исследовании Chow.
В более позднем двойном слепом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании применения алендроната при ПГПТ проведено в 2004 году одна из групп в течение двух лет получала алендронат 10 мг ежедневно, другая - в течение первого года получала плацебо, в течение второго года алендронат. Максимальный прирост МГЖТ на фоне приема алендроната был обнаружен в поясничном отделе позвоночника (за 1-й год +4,92%±0,63% SE, за 2-й год +6,85%±0,94% SE). Несколько меньший прирост был выявлен в проксимальном отделе бедра (4,01% ±0,77% SE за 12 мес, без дальнейшей динамики к 24 мес), еще меньший в шейке бедра (за 12 мес +2,12%±0,94% SE, за 24 мес +3,67%±1,63% SE) и отсутствие достоверного прироста в дистальной трети лучевой кости. При этом, также как и в исследовании Parker , в первый год ответ на лечение был лучше, чем во второй. По мнению авторов, такой результат был ожидаем, так как максимальное сокращение участков резорбции, стимулированной ПТГ, происходит именно в начале приема бисфосфонатов. В группе, получавшей плацебо, в течение первого года отмечалась недостоверная отрицательная динамика МПКТ в проксимальном отделе бедра и шейке бедра, достоверная отрицательная динамика в лучевой кости и отсутствие изменений МПКТ в поясничном отделе позвоночника. В течение второго года, после начала терапии алендронатом, отмечался прирост МПКТ во всех отделах, сопоставимый с приростом в течение первого года в группе алендроната [99, 157].
Таким образом, нормализация маркеров костной резорбции, значимая положительная динамика МІЖ в отделах богатых трабекулярной костью, а также возможность положительного влияния на уровень кальцемии и кальциурии на фоне применения бисфосфонатов у пациентов с ПГПТ, подтверждают возможность их применения у пациентов с костной формой заболевания. Однако все проведенные работы, либо не оценивали состояния отделов, богатых кортикальной костью, либо не продемонстрировали положительного на них влияния со стороны проводимого лечения (таблица 3). При этом, именно кортикальная кость, являющаяся наибольшей областью приложения повышенного уровня ПТГ, внушает беспокойство при выборе тактики ведения данной группы пациентов, имея наибольший риск переломов.
Полученные результаты могут быть следствием как отсутствия желаемого эффекта от лечения, так и недостаточно продуманного дизайна проведенных исследований. Чтобы» избежать необоснованных ограничений показаний к применению у пациентов с костными проявлениями 111 II, требуется проведения прицельных и, вероятно, пролонгированных наблюдений консервативного ведения [134].
Заместительная гормональная терапия служит эффективным патогенетическим методом лечения постменопаузального остеопороза, что также позволило использовать ее для поддержания МІЖ у женщин в постменопаузе, страдающих ПГПТ. В недавно проведенных исследованиях. было показано, что различия в динамике МПК у групп, получающих ЗГТ и плацебо значимы и могут составлять 3-8% для большинства отделов [130]. Однако как показали длительные исследования, при длительном приеме приверженность пациентов,терапии достаточно низка, а вероятность развития нежелательных явлений, таких, как рак груди и сердечно-сосудистые заболевания, достаточно велика, что ограничивает возможность рекомендаций данного вида консервативного лечения для женщин с остеопеническим синдромом на фоне ПГПТ. Помимо этого, прием ЗГТ при ПГПТ не оказывает существенного влияния на уровни сывороточного Са и ПТГ [35]. С целью поддержания МІЖ при ПГПТ рассматривается возможность применения селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, к которым относится ралоксифен.
Связь состояния фильтрационной функции почек и основных показателей ПГПТ
Для определения независимого влияния факторов риска развития ХПН был проведен множественный регрессионный анализ, где в качестве независимых переменных были оценены основные показатели, характеризующие заболевание, а также ИМТ и возраст пациентов. Пациенты с СКФ менее 30 мл/мин/1,73м2 были исключены из общего анализа, так как не укладывались в регрессионную модель, а частное рассмотрение корреляционных связей СКФ в группе ХБП4-5 показало значимую роль только длительности ПГПТ (г=0,8; р=Ю,01) и возраста его манифестации (г=0,7; р=0,02), что, возможно, обусловлено возникновением на данном этапе ответного влияния СКФ на показатели фосфорно-кальциевого обмена и ПТГ По результатам многофакторного регрессионного анализа, где в качестве независимых переменных были оценены основные показатели, характеризующие заболевание, а также ИМТ и возраст пациентов, независимыми факторами риска развития ХПН при ПГПТ является уровень ионизированного кальция (Р=-0,4;р= 0,0000001) и возраст (Р=-0,37;р=0,0000001).
Таким образом, снижение фильтрационной функции почек на фоне ПГПТ на 14,4% - обусловлено уровнем ионизированного кальция, на 13,2% -определяется возрастом, а имевшаяся корреляция СКФ и ПТГ полностью утрачивается после учета возраста. Эти данные подтверждают необходимость проведения хирургического лечения молодым пациентам с ПГПТ с целью предотвращения возникновения нарушения функции почек сочетанного генеза [24], но отсутствие зависимости фильтрационной функции почек от длительности заболевания свидетельствует о возможности консервативного ведения пациентов без ХПН длительное время при условии поддержания нормального уровня кальциемии и кальциурии.
Частота развития ИМП была оценена у 230 пациентов с ПГПТ, среди которых 122 пациента (53%) имели НЛ различной степени выраженности. Исследовали мочу на бактериурию, при соблюдении правил сбора материала и незамедлительном проведении анализа для предотвращения его контаминации. В результате, у 36% пациентов с ПГПТ выявлена бактериурия (83/230), из которых в 71% (59/83) она сопровождала наличие конкрементов, что составило 48% среди всех пациентов с НЛ (59/122). В остальных случаях (29%), по результатам проведенного обследования и анализа анамнестических данных признаков МКБ выявлено не было, и ИМП являлась следствием других нарушений моче-выделительной системы. В отличие от популяционных данных, свидетельствующих о преобладании развития ИМП среди лиц старшего возраста, среди пациентов с ПГПТ старше 50 лет частота ИМП составила 44% (43/96), что недостоверно меньше, чем в группе молодых пациентов 54% (18/33)(р 0,05), что подтверждает потенцирующую роль заболевания.
Для уточнения возможных отличий проведен сравнительный анализ основных параметров заболевания у пациентов с ИМП и без нее (таблица 24). Как видно из таблицы 24 ИМП сопровождает более тяжелое течение ПГПТ характеризующееся достоверно большим повышением уровня ПТГ, выраженными нарушениями показателей фосфорно-кальциевого обмена крови (р=0,04), а также более частым выявлением НЛ (р=0,02).
Значимых различий в длительности ПГПТ, возрасте манифестации и возрасте пациентов на момент выявления заболевания не выявлено (р 0,05). По результатам однофакторного корреляционного анализа получены достоверные связи умеренной силы между наличием ИМП и уровнем ПТГ (г=0,26; р=0,00006) и кальция (г=0,2; р=0,002). Частота выявления ИМП демонстрирует значимую роль любых нарушений состояния почек в формировании предрасположенности к ее развитию, так как при ХПН (38%) и изолированном НЛ (44%) частота достоверно выше, чем при отсутствии патологии почек (19%) (р 0,01). Значимо чаще возникает ИМП у пациентов с сочетанным поражением почек, что дополнительно утяжеляет статус пациентов (59%)(р 0,01).
Таким образом, патология почек при ПГПТ имеет гетерогенный характер и ,с целью ее адекватной оценки, целесообразно в перспективе введение понятия гиперпаратиреоидной нефропатии с отражением доклинических и клинических стадий поражения почек. Подобная мысль высказывалась бразильскими исследователями в 1998 году, но указаний на другие аналогичные предложения и их продолжения в международной литературе нами не найдено [64]. Учитывая новую классификацию хронической болезни почек (ХБП), предложенную Национальным почечным фондом США, Европейской ассоциацией нефрологов, трансплантологов и врачей гемодиализа— NKF/ KDIGO (2009 г.) наилучшим отражением истинного состояния почек при ПГПТ будет формулировка диагноза с указанием стадии ХБП.
Изучению изменений со стороны ССС у пациентов с ПГПТ в последнее время уделяется большое внимание в связи с тем, что до сих пор не определены основные причины высокой смертности от ССЗ в этой группе пациентов. Имеются отдельные данные о более высокой смертности от ССЗ по сравнению со здоровыми людьми среди пациентов как с манифестной [87, 266, 267, 132], так и с мягкой формами ПГПТ [131, 208], однако работ, посвященных сравнительному анализу тяжести имеющихся нарушений ранее не проводилось, так как прицельное внимание и более четкое их разделение наблюдается только в последние годы. Также не проводилось работ по изучению влияния консервативной тактики ведения пациентов с ПГПТ на динамику изменений ССС и не выяснена взаимосвязь между достижением ремиссии заболевания и снижением риска от ССЗ.
В нашем исследовании состояние ССС на фоне ПГПТ оценено на группе из 114 женщин: 78 пациенток с ПГПТ (44 - с мягкой формой, 34 - с манифестной) и 34 женщин контрольной группы без ПГПТ. Характеристика групп представлена в таблице 25.
Динамика фильтрационной функции почек после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза
При детальном рассмотрении, было отмечено, что улучшение фильтрационной функции в послеоперационном периоде наблюдалось у 58% пациентов (14/24) (СКФ 51±16 Мл/мин/1,73м2 vs 44±14 Мл/мин/1,73м2 исходно; р 0,05) и составила 16% [13;25], но не достигла уровня достоверности (р 0,05).
Среди пациентов с положительной динамикой СКФ, наибольшего внимания заслуживают пять пациентов, у которых достижение ремиссии ПГПТ привело к регрессу ХПН (21% ) (рисунок 40). Все они исходно имели ХБПЗ (СКФ 56±3 [53;58] Мл/мин/1,73м ), а после операции их СКФ составила в среднем 66±3[63;69] Мл/мин/1,73м , что соответствовало переходу из категории ХБПЗ в ХБП2 (28% из пациентов с ХБПЗ (5/18). сохранение ХПН Рис.40. Частота регресса ХПН на фоне ремиссии ПГПТ. Переход из ХБП4 в ХБПЗ наблюдался у одного пациента (что составило 4% от пациентов со сниженной СКФ и 25% от пациентов с исходной ХБП4). 42% всех пациентов с ХПН (10/24) не имели положительной динамики в течение 6 месяцев после проведения хирургического лечения ПГПТ. Среди них состояние пациентов с ХБПЗ и 4 оставалось стабильным, и СКФ колебалось в пределах исходной группы.
При развитии на фоне заболевания ХБП 5 стадии, характеризующейся полной гибелью нефронов, после хирургического лечения не наблюдается восстановления функции почек.
Оба пациента, с исходной ХБП5 на фоне ПГПТ (СКФ 11±1,6 Мл/мин/1,73 м2) в послеоперационном периоде были направлены на диализ в связи с прогрессирующим снижением фильтрационной функции почек в среднем на 20% до уровня СКФ менее 10 Мл/мин/1,73м2 (8,9±1,7 Мл/мин/1,73м2). Это свидетельствует о необратимости имеющихся нарушений у пациентов с терминальной стадией ХПН и о необходимости выявления и проведения хирургического лечения пациентов с ПГПТ на этапе не позднее ХБПЗ.
В общем, в группе пациентов с исходно нормальной фильтрационной функцией почек на фоне заболевания (более 60 Мл/мин/1,73м ) в послеоперационном периоде не отмечено значимого изменения средней СКФ (73±19 vs 75±8 Мл/мин/1,73м2; p 0,05) . Но при детальном рассмотрении выявлено, что у 64% (37/58) отмечалось достоверное снижение СКФ (74±7 Мл/мин/1,73м2), более чем на 2% (Me -12%[-27%;-12%]) (до 60±15 Мл/мин/1,73м )(р=0,000000), но у 31 пациента снижение не привело к развитию ХПН (74±7 Мл/мин/1,73м . Особого внимания заслуживает факт возможности прогрессивного снижения СКФ на фоне ремиссии заболевания, которое наблюдалось у 10% пациентов, с исходно нормальной фильтрационной функцией почек. Через 6 месяцев после наступления ремиссии у них было выявлено снижение СКФ на 37±21%[-54%;-21%] (41±14 ]VLH/MHH/1,73M2VS 67±7 Мл/мин/1,73м2)(рисунок 41).
Данная группа пациентов не имела значимых отличий от других пациентов по возрасту (р 0,05), длительности ПГПТ (р 0,05), ИМТ (р 0,05). У всех наблюдалась ремиссия ПГПТ после операции. Только 50% (3/6) этих пациентов исходно имели ХБП2 (НЛ). Значимое отличие от группы с сохранненной фильтрационной функцией почек после хирургического лечения наблюдалось в исходной тяжести ПГПТ (уровне ПТГ и показателей фосфорно-кальциевого обмена) (р 0,05). Все пациенты имели выраженное исходное повышение ПТГ, а в 50% случаев более 1000 пг/мл (780[325;1430] пг/мл), а исходная кальциемия у 90% превосходила 3 ммоль/л (3,17±0,33 ммоль/л [2,9;3,44]).
По результатам регрессионного анализа наиболее значимыми предикторами отрицательной динамики фильтрационной функции почек после операции являются более выраженные повышение ПТГ (г=0,55; р 0,05; п=84) и тяжелая гипофосфатемия (г=0,46;р 0,05 п=84).
Таким образом, достижение ремиссии ПГПТ после хирургического лечения в общем по группе не приводит к значительному изменению фильтрационной функции почек, но у 58% пациентов с исходной ХПН (14/24) наблюдается ее регресс и восстановление функции почек до стадии ХБП2.
Развитие на фоне заболевания ХБП 5 стадии характеризуется полной гибелью нефронов, и ремиссия ПГПТ после хирургического лечения не приводит к восстановлению функции почек. Следует помнить, что у пациентов с сохранной функцией почек на фоне тяжелого манифестного ПГПТ может наблюдаться прогрессивное ее ухудшение и в. послеоперационном периоде, что может приводить к росту риска смертности. Полученные результаты обуславливают необходимость тщательного контроля фильтрационной функции почек у пациентов с консервативным ведением мягкой формы заболевания и срочного радикального хирургического вмешательства среди пациентов с ПГПТ при выявлении ХБП 3-5 стадий.
