Введение к работе
Молекула ДНК является универсальным носителем генетической информации высших организмов. Ионы металлов оказывают существенное влияние на структуру и свойства ДНК при функционировании биологических систем, а также при проведении экспериментов in vitro (в растворе). В работе изучается влияние двухвалентных ионов на процесс образования и стабильность разветвленных структур нуклеиновых кислот, возникающих в важнейших биологических процессах: гомологичной генетической рекомбинации, транскрипции и репликации. Ионы металлов входят и в состав важнейших биологически активных соединений, к которым относятся координационные соединения платины, проявляющие противоопухолевую активность. Механизм действия противоопухолевых препаратов платины обусловлен их связыванием с ядерной ДНК и блокированием процессов репликации и транскрипции. Чрезвычайно высокую противоопухолевую активность проявляет широко используемое в медицинской практике соединение цис-дихлордиамминплатина (цис-ДДП), но его клиническое применение существенно ограничено серьезными побочными эффектами и развитием невосприимчивости опухолей к действию - препарата. Поиск аналогов цис-ДДП среди различных координационных соединений платины является актуальной задачей. Проводимое в работе исследование комплексообразования ДНК с рядом металлоорганических соединений (координационных соединений платины, содержащих пиразиновый, карбоксипиразиновый и цитозиновый лиганды) в растворах может служить простым и достаточно эффективным способом изучения молекулярных основ действия противоопухолевых препаратов этого класса. Результаты могут быть использованы для первоначального отбора перспективных соединений. Сказанное выше свидетельствует об актуальности темы предлагаемой работы и практической значимости выполненных исследований.
Целью диссертационной работы является определение конформационных изменений молекулы ДНК при ее взаимодействии с новыми двуядерными и моноядерными координационными соединениями двухвалентной платины и их сравнение с результатом действия подавляющего репликацию противоопухолевого препарата цис-ДДП и его неактивного транс-изомера; анализ влияния ионов двухвалентных металлов на структуру и стабильность образующихся при репликации, транскрипции и гомологичной генетической рекомбинации четырехсторонних разветвлений ДНК.
Научная новизна работы. Впервые исследуются комплексы ДНК с новыми двуядерными соединениями двухвалентной платины, содержащими пиразин и цитозин, проводится сравнение их действия с аналогичными моноядерными комплексами. Впервые применяются методы флуоресцентной микроскопии и динамического рассеяния света для определения конформационных изменений молекулы ДНК, вызванных ее взаимодействием с координационными соединениями платины. Впервые используется метод атомной силовой микроскопии в применении к подвижным четырехсторонним разветвлениям ДНК при изучении динамики их поведения в реальном времени.
іпі-гт ?П<Н (М~--тт); Щ.Цг
I КЙБЛМОТВД ' |
1 "да#!
Результаты работы докладывались и обсуждались на конференциях и симпозиумах: международных конференциях "DNA Conformation, Modification and Recognition in Biomedicine", 2000 (Брно, Чехия); "Фармация в XXI веке: инновации и традиции", 1999 (С.Петербург); Европейском биофизическом конгрессе, 2000 (Мюнхен, Германия); 2 съезде биофизиков России, 1999 (Москва); VII Международном Черняевском совещании по
ХИМИИ, анализу И ТеХНОЛОГИИ ПЛаТИНОВЫХ штая^ии^ТПЩ (ЧЛгУичи}; TTf f^fTprwuttrirnB
Каргинской конференции «Полимеры-2004», 2004 (
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 198 страницах, содержит 96 рисунков, 6 таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 258 наименований.
