Введение к работе
Актуальность темы. Синтетические полимеры представляют значительный интерес для современной фармакологии и биотехнологии. Их используют при создании лекарственных форм направленного и пролонгированного действия для повышения терапевтической активности и снижения побочных эффектов. Однако применение полимеров невозможно без информации о поведении цепей в биологических системах и их взаимодействии с отдельными компонентами клетки.
Липидный бислой является структурной основой любой клеточной мембраны, состоящей из сотен различных липидов. Большинство из них, в том числе фосфатидилхолин, являются цвиттер-ионами, хотя встречаются липиды, например кардиолипин, которые несут отрицательный заряд. Благодаря их присутствию биологические мембраны заряжены отрицательно, что обусловливает возможность взаимодействия с положительно заряженными полимерами. Механизм взаимодействия поликатионов с модельными и биологическими мембранами подробно изучен. В тоже время известно, что некоторые природные белки, которые содержат кислые аминокислотные остатки, например вирусные гемагглютинины, способны дестабилизировать мембрану эндосом и обеспечивать транспорт вируса в клетку. Известно также, что отдельные синтетические полианионы, такие как поли-(2-этилакриловая) или поли-(2-пропилакриловая) кислоты, в слабокислой среде вызывают растворение липидных мембран, что приводит к образованию смешанных липидно-полимерных ассоциатов. До настоящего времени механизмы связывания поликислот с биологическими и модельными мембранами остаются практически не изученными. Неясно также, каким образом химическая структура поликислоты влияет на проницаемость мембраны.
Целью работы явилось изучение взаимодействия поликислот различной химической природы с модельными липидными мембранами для установления связи между строением поликислот и характером этого взаимодействия, а также выяснение природы сил, способствующих погружению поликислот в липидный бислой.
Научная новизна. В работе впервые продемонстрировано, что поликислоты различной химической природы способны связываться с фосфатидилхолино-выми мембранами в слабокислой среде, причем в основе связывания лежат электростатические взаимодействия. Установлено, что поликислоты, способные к образованию с липидами водородных связей или к участию в гидрофобных либо диполь-дипольных взаимодействиях, встраиваются в мембрану, образуя в ней гидрофильные поры. Выявлена важная роль дипольного потенциала в процессе заглубления поликислот в липидную мембрану.
Практическая значимость работы. Полученные в работе результаты представляют интерес для понимания молекулярного механизма взаимодействия поликислот с липидными мембранами, что является основой для создания новых лекарственных форм, обладающих рН-чувствительностью и повышенной терапевтической активностью.
Личный вклад автора. Автору принадлежит решающая роль на всех этапах исследования - от постановки задачи, планирования и проведения экспериментов до обсуждения и литературного оформления полученных результатов.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на XI и XII Всероссийских конференциях «Структура и динамика молекулярных систем» республика Марий-Эл, 2004 и 2005 год, соответственно; на мастерклассе «Lipids moving center stage» Королевской академии наук и искусств Нидерландов, Амстердам, Нидерланды, 2005 год; на Малом полимерном конгрессе, Москва, 2005 год; на II Конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах», Санкт-Петербург, 2006 год; на 45м микросимпозиуме «Structure and dynamics of self-organized macromolecular systems», Прага, Чехия, 2006 год; на IV Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры XXI веку», Москва, 2007 год; на 6м конгрессе молодых ученых «YoungChem 2008», Краков, Польша, 2008 год.
Публикации. Материалы диссертации изложены в 15 печатных работах, из них 6 статей в российских и зарубежных журналах и 9 тезисов докладов на российских и международных конференциях.
Объём и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, постановки задачи, экспериментальной части, результатов и их обсуждения, заключения, выводов. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 32 рисунка и 4 таблицы. Список цитируемой литературы содержит 132 ссылки.
